附件：環(huán)孢霉素和他克莫司檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2022年第35號(hào)）.doc

環(huán)孢霉素和他克莫司檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行環(huán)孢霉素和他克莫司檢測(cè)試劑的注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)該類試劑注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。如注冊(cè)申請(qǐng)人認(rèn)為有必要增加本指導(dǎo)原則不包含的研究?jī)?nèi)容，可自行補(bǔ)充。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

環(huán)孢霉素和他克莫司檢測(cè)試劑是指用于體外定量檢測(cè)人體全血中環(huán)孢霉素和他克莫司含量的試劑。

本指導(dǎo)原則適用于以化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫法、熒光免疫層析法、（超）高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法、免疫比濁法等方法對(duì)人全血中環(huán)孢霉素和他克莫司進(jìn)行定量檢測(cè)的體外診斷試劑。其他方法學(xué)的環(huán)孢霉素和他克莫司檢測(cè)試劑注冊(cè)可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測(cè)物名稱為環(huán)孢霉素和他克莫司;第二部分：用途，如測(cè)定試劑或檢測(cè)試劑;第三部分：方法或者原理，如免疫比濁法、化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫法、熒光免疫層析法等。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，環(huán)孢霉素和他克莫司檢測(cè)試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/p>

應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》中體外診斷試劑注冊(cè)單元?jiǎng)澐窒嚓P(guān)要求。

4.產(chǎn)品列表

以表格形式列出擬申報(bào)產(chǎn)品的包裝規(guī)格、主要組成成分，以及每個(gè)包裝規(guī)格的標(biāo)識(shí)（如貨號(hào)、器械唯一標(biāo)識(shí)等）和描述說(shuō)明。

5.關(guān)聯(lián)文件

應(yīng)由境內(nèi)（外）申請(qǐng)人提供相關(guān)證明材料和文件、主文檔授權(quán)信（如適用）。授權(quán)信中應(yīng)當(dāng)包括引用主文檔的申請(qǐng)人信息、產(chǎn)品名稱、已備案的主文檔編號(hào)、授權(quán)引用的主文檔頁(yè)碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。

6.既往溝通記錄

在產(chǎn)品申報(bào)前，如果申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品以會(huì)議形式進(jìn)行了溝通，或者申報(bào)產(chǎn)品與既往注冊(cè)申報(bào)相關(guān)。應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)內(nèi)容（如適用）。

如不適用，應(yīng)當(dāng)明確聲明申報(bào)產(chǎn)品沒(méi)有既往申報(bào)和/或申報(bào)前溝通。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品技術(shù)原理、主要生產(chǎn)工藝等、包裝、研發(fā)歷程、預(yù)期用途、預(yù)期使用環(huán)境、臨床適應(yīng)證、不良事件情況等內(nèi)容。

1.概述

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》和原《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》，應(yīng)當(dāng)描述環(huán)孢霉素和他克莫司檢測(cè)試劑通用名稱及其確定依據(jù);描述產(chǎn)品管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840，明確所屬分類子目錄名稱;描述申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途;描述有關(guān)申報(bào)產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)，如：申報(bào)產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

應(yīng)提供產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來(lái)源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況，如產(chǎn)品檢測(cè)需要進(jìn)行校準(zhǔn)，應(yīng)提供校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。應(yīng)提供產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)，包括分析性能評(píng)估、參考區(qū)間（如適用）、穩(wěn)定性以及臨床評(píng)價(jià)等。提供不同包裝規(guī)格之間的差異。提供產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來(lái)源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來(lái)源（如血液）。其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

應(yīng)提供有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，包括包裝形狀和材料。

應(yīng)闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。提供與同類和/或前代產(chǎn)品的比較情況。

3.預(yù)期用途

用于體外定量檢測(cè)人體全血中環(huán)孢霉素和他克莫司的含量。應(yīng)明確適用儀器及使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)），樣本采集及保存裝置和/或添加劑（如抗凝劑）使用情況。

環(huán)孢霉素和他克莫司作為常用的免疫抑制劑，主要用于抗器官移植排斥反應(yīng)，還可應(yīng)用于治療某些自身免疫性疾病，臨床應(yīng)用較廣。由于環(huán)孢霉素和他克莫司生物利用度個(gè)體差異大，血藥濃度與療效及毒性密切相關(guān)，且血藥濃度易被多方面因素影響，定時(shí)對(duì)患者體內(nèi)環(huán)孢霉素和他克莫司的血藥濃度監(jiān)測(cè)，制定個(gè)體化給藥方案，對(duì)提高器官移植的存活率，促進(jìn)環(huán)孢霉素和他克莫司在臨床的合理應(yīng)用具有重要的臨床意義。

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品預(yù)期使用者（專業(yè)或非專業(yè)）和預(yù)期使用環(huán)境（地點(diǎn)及環(huán)境條件等）。

4.提供申報(bào)產(chǎn)品上市歷史情況（如適用）。

5.其他。

除申報(bào)產(chǎn)品外，檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、獨(dú)立軟件等基本信息，及其在檢測(cè)中發(fā)揮的作用，必要時(shí)應(yīng)提交相應(yīng)的說(shuō)明書(shū)。

對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)證編號(hào)和國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊(cè)證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316 《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

應(yīng)當(dāng)提供風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)定、與產(chǎn)品受益相比，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受等內(nèi)容，并說(shuō)明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過(guò)程的可追溯性。

尚不清楚環(huán)孢霉素和他克莫司產(chǎn)品對(duì)患者健康造成的直接風(fēng)險(xiǎn)。但是，無(wú)法正確進(jìn)行測(cè)試或結(jié)果解釋存在錯(cuò)誤可能對(duì)患者造成不當(dāng)管理風(fēng)險(xiǎn)。錯(cuò)誤的低報(bào)環(huán)孢霉素或他克莫司測(cè)定結(jié)果可能會(huì)作出將劑量升高到超出治療獲益劑量的決定，這可能會(huì)增加藥物毒性風(fēng)險(xiǎn)。而錯(cuò)誤的高報(bào)環(huán)孢霉素或他克莫司測(cè)定結(jié)果可能作出將劑量降低到免疫抑制所需劑量之下的決定，這可能增加植入器官排斥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于環(huán)孢霉素或他克莫司，目前尚無(wú)固定的治療范圍?；颊叩淖罴阎委煼秶Q于諸多因素，如移植物類型、患者敏感性、合并用藥和移植后的時(shí)間以及所采用具體商業(yè)化分析的代謝物交叉反應(yīng)性。因此，根據(jù)測(cè)定結(jié)果來(lái)調(diào)整治療方案而不考慮其它臨床因素可能構(gòu)成一定的風(fēng)險(xiǎn)。

進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，應(yīng)識(shí)別出產(chǎn)品的其它特定風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析方法進(jìn)行描述。如果可以選擇使用其它方法來(lái)解決所識(shí)別出的特定風(fēng)險(xiǎn)，或已識(shí)別出不同于本指南中風(fēng)險(xiǎn)的其它風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)提供詳細(xì)信息來(lái)支持所采用的、解決該風(fēng)險(xiǎn)的方法。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》和編制要求的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行編寫。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

3.1適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，若申報(bào)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方式等與強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不一致，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提出不適用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的說(shuō)明，并提供經(jīng)驗(yàn)證的證明性資料。

3.2.產(chǎn)品技術(shù)要求

3.2.1主要性能指標(biāo)

該產(chǎn)品作為定量檢測(cè)試劑主要包括以下性能指標(biāo)：試劑的外觀、裝量、空白限、檢出限及定量限、準(zhǔn)確度/正確度、線性區(qū)間、精密度、高劑量鉤狀效應(yīng)、特異性、穩(wěn)定性等，校準(zhǔn)品的性狀、裝量（液體適用）、水分含量（干粉適用）、賦值結(jié)果及其不確定度的表示方式、正確度、均勻性、穩(wěn)定性等，質(zhì)控品的外觀、裝量、預(yù)期結(jié)果、均勻性、穩(wěn)定性等。具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性，確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說(shuō)明。

3.2.2檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法;自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.3產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的，應(yīng)當(dāng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報(bào)告：

3.3.1申請(qǐng)人出具的自檢報(bào)告。

3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

如產(chǎn)品提交自檢報(bào)告，還需按照《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。

4.分析性能研究

分析性能評(píng)估主要包括樣本穩(wěn)定性，適用的樣本類型，校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值，準(zhǔn)確度/正確度，精密度，空白限、檢出限及定量限，分析特異性，高劑量鉤狀效應(yīng)，測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間，反應(yīng)體系等項(xiàng)目的研究資料，應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行性能評(píng)估。

如果試劑適用不同的機(jī)型，需要在不同機(jī)型上（酶標(biāo)儀除外）分別進(jìn)行性能評(píng)估。應(yīng)采用一個(gè)或多個(gè)機(jī)型，進(jìn)行充分的試劑分析性能建立研究，對(duì)于其他機(jī)型，應(yīng)分析各適用機(jī)型的工作原理、檢測(cè)方法、反應(yīng)條件控制、信號(hào)處理等，如基本相同，可基于風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)已建立的分析性能指標(biāo)進(jìn)行合理驗(yàn)證。所有適用機(jī)型驗(yàn)證的分析性能應(yīng)基本一致，如不同機(jī)型對(duì)某一檢測(cè)項(xiàng)目的某一分析性能存在差異，應(yīng)針對(duì)該差異采用不同機(jī)型進(jìn)行充分的分析性能建立研究。如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。

主要原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)選擇和確認(rèn)后，在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的質(zhì)量穩(wěn)定的體外診斷試劑產(chǎn)品，方可進(jìn)行性能評(píng)估，用于注冊(cè)申報(bào)。

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交對(duì)試劑進(jìn)行的全部性能評(píng)估資料，包括前處理、具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等。應(yīng)當(dāng)遵循相應(yīng)的質(zhì)量控制和校準(zhǔn)程序，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。

4.1.一般研究建議

由于患者樣本能真實(shí)反映游離藥物和結(jié)合藥物、代謝產(chǎn)物以及其他合并服用的藥物對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，性能評(píng)估時(shí)應(yīng)盡可能納入預(yù)期使用人群（即攝入環(huán)孢霉素或他克莫司的患者）的樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)。確需使用加標(biāo)樣本進(jìn)行研究時(shí)，應(yīng)提供關(guān)于藥品純度、代謝產(chǎn)物或潛在干擾物質(zhì)、樣品類型的信息等。添加分析物時(shí)，加入體積應(yīng)盡可能少（原則上少于總體積的10%）;添加干擾/交叉物質(zhì)時(shí)，應(yīng)盡量使用接近體內(nèi)循環(huán)形式的樣品（加入體積不超過(guò)5%）或純品。還應(yīng)確保在每項(xiàng)分析中都包含所有的分析步驟（如細(xì)胞裂解、提取和離心等）。

一般應(yīng)有研究方案和研究報(bào)告，清晰描述研究目的，試驗(yàn)地點(diǎn)和方法，試驗(yàn)采用的具體試劑名稱、規(guī)格和批次，儀器名稱和型號(hào)，樣本類型、來(lái)源、處理方法、基質(zhì)類型及背景信息等，體現(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程及結(jié)果。

分析性能評(píng)估的結(jié)果應(yīng)在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行描述，合理聲稱產(chǎn)品性能。

4.2對(duì)于本試劑，建議著重對(duì)以下性能進(jìn)行研究：

4.2.1樣本穩(wěn)定性

應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對(duì)樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、允許的凍融周期、添加劑（如抗凝劑）和運(yùn)輸條件（如涉及）等。樣本穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【樣本要求】中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

4.2.2適用的樣本類型

目前該類產(chǎn)品公認(rèn)的樣本類型是全血樣本。

4.2.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。提供試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料（應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證的資料）。同時(shí)，至少應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品的正確度、質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值（預(yù)期結(jié)果）以及校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性進(jìn)行性能評(píng)估。如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。

4.2.4正確度

正確度（trueness）指無(wú)窮多次重復(fù)測(cè)量所得量值的平均值與一個(gè)參考量值間的一致程度。正確度由系統(tǒng)測(cè)量誤差決定，通常用偏倚表示。

可采用方法學(xué)比對(duì)（與對(duì)比試劑、參考測(cè)量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)比較）、參考物質(zhì)檢測(cè)或回收試驗(yàn)等方式。

4.2.4.1使用參考物質(zhì)的正確度評(píng)價(jià)。

推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)/公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測(cè)量程序/參考方法賦值的臨床樣本。參考物質(zhì)的值可作為參考量值，評(píng)估試劑檢測(cè)結(jié)果的偏倚。

采用至少兩個(gè)水平的參考物質(zhì)，代表試劑測(cè)量范圍的高、低濃度，進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)（至少3～5重復(fù)）。

4.2.4.2使用患者樣本的正確度評(píng)價(jià)

使用患者樣本的正確度評(píng)價(jià)需要選取合理的比較方法，首選參考方法，如果參考方法難以獲得，可選擇比申報(bào)試劑具有更低不確定度的其他方法。申報(bào)試劑和比較方法同時(shí)檢測(cè)患者樣本，通過(guò)比較兩種方法之間的系統(tǒng)誤差，進(jìn)行申報(bào)試劑的正確度評(píng)價(jià)。應(yīng)在多天進(jìn)行檢測(cè)，患者樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑的測(cè)量范圍并盡量均勻分布。

4.2.4.3回收試驗(yàn)

將已知量的環(huán)孢霉素或他克莫司添加到不含藥物或含有已知藥物濃度的臨床樣本中（包括向服用環(huán)孢霉素或他克莫司患者樣本中加標(biāo)），配制成回收樣品，進(jìn)行檢測(cè)。加標(biāo)樣本的終濃度應(yīng)覆蓋大部分的線性范圍。

標(biāo)準(zhǔn)溶液/高濃度參考物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般前者體積不超過(guò)總體積的10%。

檢測(cè)至少三個(gè)水平的回收樣品，代表試劑測(cè)量范圍的高、中、低濃度，每個(gè)濃度重復(fù)檢測(cè)（至少3～5重復(fù)）。

4.2.5精密度

精密度由隨機(jī)測(cè)量誤差決定，通常用標(biāo)準(zhǔn)差、方差或變異系數(shù)表示。精密度包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。重復(fù)性即相同操作者、相同試劑、相同操作條件、相同設(shè)備、相同地點(diǎn)，并在短時(shí)間段內(nèi)完成檢測(cè)。再現(xiàn)性又稱實(shí)驗(yàn)室間精密度，表示上述影響因素變化最大的情況，即不同地點(diǎn)、不同操作者、不同設(shè)備。重復(fù)性和再現(xiàn)性是精密度的兩種極端情形，在這兩種極端情形之間的精密度，稱為中間精密度（相同地點(diǎn)、不同時(shí)間、其他影響因素亦可發(fā)生變化），日間精密度，設(shè)備內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度均屬于中間精密度。

建議對(duì)檢測(cè)范圍內(nèi)至少3個(gè)濃度水平的精密度進(jìn)行評(píng)估。3個(gè)濃度分別為（a）治療效果不佳范圍或可報(bào)告范圍下限，（b）在治療范圍內(nèi)的濃度，以及（c）接近可報(bào)告范圍或毒性范圍的濃度。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測(cè)，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。具體研究方法建議參考相關(guān)文件等。

研究時(shí)應(yīng)注意樣本類型（例如，患者樣品、加標(biāo)樣本等）、時(shí)間（天數(shù)、運(yùn)行次數(shù)）、儀器、運(yùn)行/分析批（run）、地點(diǎn)、環(huán)境條件（實(shí)驗(yàn)室溫度、濕度、空氣質(zhì)量、管理等條件）、校準(zhǔn)（校準(zhǔn)品批次，校準(zhǔn)周期）、試劑批次、操作者等對(duì)研究結(jié)果的影響。

4.2.6分析特異性

應(yīng)評(píng)估分析待測(cè)樣本中和試劑使用過(guò)程中潛在的交叉反應(yīng)和干擾物質(zhì)，并對(duì)干擾和交叉的程度進(jìn)行量化。

4.2.6.1 交叉反應(yīng)研究

環(huán)孢霉素包含的代謝物有AM1，AM4n，AM9，AM19，AM1c，AM1c9。他克莫司包含的代謝物有MI，MII，MIII，MIV，MV，MVI，MVII，MVIII。應(yīng)當(dāng)盡可能對(duì)以上代謝物進(jìn)行研究。這些研究涉及將代謝物加標(biāo)到不含藥物的全血中，對(duì)加標(biāo)樣品的重復(fù)性進(jìn)行評(píng)估并對(duì)所用代謝物的濃度進(jìn)行描述。

4.2.6.2干擾物質(zhì)研究

干擾物質(zhì)研究應(yīng)當(dāng)考慮常見(jiàn)的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報(bào)道的干擾物質(zhì)等對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響。

該類產(chǎn)品常見(jiàn)的干擾物包括但不限于以下物質(zhì)：

（1）常見(jiàn)的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、甘油三酯、膽固醇、尿酸、類風(fēng)濕因子、血細(xì)胞容積率、白蛋白、丙種球蛋白、人抗鼠抗體等。

（2）常見(jiàn)的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（抗凝劑或防腐劑）、常見(jiàn)的合并用藥包括但不限于：環(huán)孢霉素、他克莫司、霉酚酸及其代謝物（MPAG）、雷帕霉素、一般非處方藥等。

在對(duì)這些干擾物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，首先對(duì)可疑干擾物質(zhì)采用相對(duì)較高的濃度進(jìn)行干擾篩查，可采用配對(duì)的方法，比較含有干擾物質(zhì)的樣本與不含干擾物質(zhì)的樣本（對(duì)照）檢測(cè)結(jié)果的差異。如果差異超出接受范圍或存在臨床顯著性影響，可確認(rèn)該物質(zhì)為干擾物質(zhì)，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估該干擾物質(zhì)濃度與干擾程度之間的關(guān)系;如果差異在接受范圍內(nèi)或?qū)εR床無(wú)顯著性影響，可認(rèn)為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生干擾，應(yīng)明確不產(chǎn)生干擾的物質(zhì)濃度上限。在對(duì)可疑干擾物質(zhì)進(jìn)行干擾篩查時(shí)，建議采用至少兩個(gè)被測(cè)物水平的樣本，應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平。在評(píng)估干擾物質(zhì)濃度與干擾程度之間關(guān)系時(shí)，可適當(dāng)增加樣本數(shù)量，納入更多被測(cè)物水平的樣本。

申請(qǐng)人除按照上述方法采用添加干擾物的樣本進(jìn)行研究外，亦可采用病人標(biāo)本通過(guò)對(duì)比申報(bào)試劑與其他測(cè)量程序的檢測(cè)結(jié)果，進(jìn)行干擾影響的評(píng)價(jià)。

說(shuō)明書(shū)中聲稱的非干擾物質(zhì)，需明確其干擾接受標(biāo)準(zhǔn)，例如可描述為：當(dāng)環(huán)孢霉素濃度為x ng/mL時(shí)，干擾物質(zhì)所引起待測(cè)物測(cè)定結(jié)果偏差小于y %。如果通過(guò)文獻(xiàn)或其它來(lái)源得知任何潛在的干擾物會(huì)干擾檢測(cè)系統(tǒng)的結(jié)果，則不需要對(duì)這些已知干擾物進(jìn)行干擾研究，但應(yīng)在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中予以明確。

4.2.7高劑量鉤狀效應(yīng)（如適用）

一些免疫測(cè)定方法可能表現(xiàn)出“高劑量鉤狀效應(yīng)”，即在高濃度時(shí)，待測(cè)物濃度與響應(yīng)度呈現(xiàn)出與校準(zhǔn)曲線相反的數(shù)量關(guān)系。在適用情況下（例如，雙位點(diǎn)或夾心免疫測(cè)定法），應(yīng)將線性區(qū)間研究擴(kuò)展到可報(bào)告區(qū)間之外，達(dá)到可能在臨床條件下遭遇的最高濃度，以評(píng)估該試劑是否存在高劑量鉤狀效應(yīng)并提交研究資料。

4.2.8線性區(qū)間與可報(bào)告區(qū)間

首先應(yīng)通過(guò)對(duì)濃度已知的樣本進(jìn)行評(píng)估以確定檢測(cè)的線性區(qū)間。選擇的樣本濃度應(yīng)均勻分布在試驗(yàn)的線性區(qū)間內(nèi)，適當(dāng)?shù)闹貜?fù)次數(shù)和濃度水平取決于檢測(cè)的可報(bào)告區(qū)間。建議選擇7到11個(gè)不同濃度的樣本（建議用高值和零濃度/低值濃度的樣本按比例精確配制），比預(yù)期的線性區(qū)間寬20～30%，每個(gè)濃度樣本檢測(cè)2～4次。評(píng)價(jià)檢測(cè)結(jié)果是否呈線性可采用多項(xiàng)式回歸的統(tǒng)計(jì)方法，或根據(jù)產(chǎn)品特性選擇其他方法。逐漸減少濃度點(diǎn)，直到有可接受的線性區(qū)間。

對(duì)于跨越更寬濃度范圍的環(huán)孢霉素，應(yīng)對(duì)額外濃度水平進(jìn)行評(píng)估（例如，以50ng/mL為增量）。

如對(duì)超出線性區(qū)間的濃度樣本可進(jìn)行稀釋后檢測(cè)，應(yīng)研究適用的稀釋液和聲稱的稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間。

4.2.9空白限（LoB）、檢出限（LoD）與定量限（LoQ）

實(shí)際研究中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品方法學(xué)不同選擇不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)，至少應(yīng)做定量限的建立和驗(yàn)證。

4.2.9.1空白限、檢出限與定量限的建立

LoB一般由多個(gè)獨(dú)立空白樣本（無(wú)分析物）的檢測(cè)結(jié)果，經(jīng)計(jì)算獲得;LoD一般由多個(gè)獨(dú)立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合LoB進(jìn)行計(jì)算獲得，應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測(cè)結(jié)果差異和分布，選擇合適的模型和分析方法（非參數(shù)/參數(shù)數(shù)據(jù)）進(jìn)行計(jì)算。LoQ應(yīng)考慮總誤差（偏倚和精密度）的要求。偏倚可通過(guò)檢測(cè)具有可接受參照值的樣本或回收試驗(yàn)進(jìn)行估計(jì)。

在某些情況下，如無(wú)法在合適的低水平分析物濃度下確定偏倚，可采用其他合理的替代方法評(píng)估LoQ，例如研究試劑精密度達(dá)到特定要求時(shí)的最低分析物濃度。建議僅在無(wú)法確定偏倚時(shí)采用替代方法，并且應(yīng)設(shè)置較為嚴(yán)格的精密度要求。

LoB，LoD，LoQ的研究需選擇多個(gè)樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。

4.2.9.2空白限、檢出限與定量限的驗(yàn)證

每個(gè)項(xiàng)目需選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算與4.2.9.1研究獲得的LoB，LoD，LoQ呈現(xiàn)一致性的檢測(cè)結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則LoB，LoD，LoQ得到驗(yàn)證。

4.2.10反應(yīng)體系

本產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)無(wú)需提交;由申請(qǐng)人保存，技術(shù)審評(píng)需要時(shí)應(yīng)提交。

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。

5.穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)。

5.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開(kāi)封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說(shuō)明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。

試劑穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

6.參考區(qū)間和治療范圍

對(duì)于正常未使用相應(yīng)藥物的人群樣本中無(wú)可檢出的特定藥物及其代謝產(chǎn)物，因此此類試劑不涉及參考范圍的內(nèi)容。

治療范圍濃度取決于所采用的方法學(xué)和個(gè)體患者的臨床狀態(tài)，無(wú)法確定環(huán)孢霉素和他克莫司具體的治療范圍。但應(yīng)當(dāng)結(jié)合權(quán)威文獻(xiàn)或研究?jī)?nèi)容說(shuō)明缺少確定的治療范圍的警告性解釋，并就患者差異和測(cè)試差異進(jìn)行討論。例如：

環(huán)孢霉素/他克莫司無(wú)確定的治療范圍。臨床狀態(tài)復(fù)雜程度、個(gè)體對(duì)于環(huán)孢霉素/他克莫司的免疫抑制和效應(yīng)敏感性的差異、合并使用其它免疫抑制劑、移植物類型、移植后時(shí)間和許多其它因素導(dǎo)致對(duì)藥物最佳血液水平的要求不同。因此，不得將個(gè)體的數(shù)值作為變更治療方案的唯一指標(biāo)，并且，在改變治療方案前，應(yīng)對(duì)每名患者進(jìn)行充分的臨床評(píng)估并根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)確立自己的范圍。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料（如適用）

主要原材料的研究資料包括主要原材料的來(lái)源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書(shū)，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來(lái)源、組成、陰陽(yáng)性和/或量值確認(rèn)等。

生產(chǎn)工藝的研究資料包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結(jié)合物的制備，顯色/發(fā)光等結(jié)果放大系統(tǒng)的確定等。

7.2三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

7.3證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

環(huán)孢霉素和他克莫司測(cè)定試劑已經(jīng)列入《關(guān)于發(fā)布免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄的通告》免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄中。根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請(qǐng)人可按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

申請(qǐng)人也可通過(guò)臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)的倫理、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等臨床試驗(yàn)資料均應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的規(guī)定。

下面僅對(duì)臨床評(píng)價(jià)中的重點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行闡述。

1.樣本要求

應(yīng)選擇濃度覆蓋線性/測(cè)量區(qū)間的預(yù)期適用人群樣本和干擾樣本進(jìn)行研究，并注意測(cè)量區(qū)間內(nèi)的各個(gè)濃度水平均應(yīng)包含一定數(shù)量的樣本。

樣本采集方式及穩(wěn)定性應(yīng)符合待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑說(shuō)明書(shū)有關(guān)要求。原則上，應(yīng)采用臨床真實(shí)樣本進(jìn)行研究。當(dāng)真實(shí)樣本濃度無(wú)法覆蓋檢測(cè)范圍時(shí)，應(yīng)充分闡述無(wú)法獲得的依據(jù)，可適當(dāng)采用稀釋或者經(jīng)處理去除分析物獲得低濃度樣本、添加分析物獲得高濃度樣本等人工制備樣本。人工制備樣本應(yīng)充分考慮樣本的背景信息，基質(zhì)效應(yīng)等影響因素。

充分考慮不同治療方案（移植物等）、人群選擇、地域選擇、年齡范圍、移植后的時(shí)間和抽血時(shí)間（谷濃度及其他與給藥相關(guān)的時(shí)間點(diǎn)等）等與給藥相關(guān)的因素等內(nèi)容，樣本應(yīng)能夠充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。

2.方法學(xué)比對(duì)

2.1與已上市同類試劑的比對(duì)：

應(yīng)選擇境內(nèi)已經(jīng)取得上市許可、目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，同時(shí)應(yīng)充分了解對(duì)比試劑的技術(shù)信息，包括臨床預(yù)期用途、基本原理、性能指標(biāo)等。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、線性區(qū)間及精密度等性能接近的同類試劑作為參比試劑。如免疫試驗(yàn)法，可利用與新器械具有相似免疫分析技術(shù)的等同器械進(jìn)行比較研究。

2.2與參考方法的比對(duì)：

鑒于與已上市同類試劑的比對(duì)所能提供的性能信息較為有限，且抗體對(duì)待檢藥物/化合物的反應(yīng)性不同，以及考慮到交叉反應(yīng)等因素，可利用高效液相色譜法（HPLC）、隨訪信息在內(nèi)的臨床信息等作為參考測(cè)量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)根據(jù)待測(cè)化合物特性選擇適宜的參考方法。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

在完成數(shù)據(jù)收集后，應(yīng)先繪制散點(diǎn)圖和差異圖，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和審查，觀察數(shù)據(jù)是否覆蓋了線性/測(cè)量區(qū)間以及是否存在離群值，并初步了解待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑測(cè)量值之間的潛在變異特征，確定如何更好地表征這些差異。

然后根據(jù)散點(diǎn)圖和差異圖判斷數(shù)據(jù)是否滿足相應(yīng)的假設(shè)前提，并據(jù)此確定最佳的回歸分析方法。常見(jiàn)的回歸分析方法包括Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回歸等，并對(duì)其進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)以評(píng)價(jià)二者偏倚。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、檢驗(yàn)方法、樣本要求、檢測(cè)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。藥物檢測(cè)試劑通常用于藥物的濃度檢測(cè)，從而指導(dǎo)臨床用藥，鑒于其預(yù)期用途的特殊性，說(shuō)明書(shū)中對(duì)預(yù)期用途的準(zhǔn)確描述、對(duì)樣本要求與采集、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋、檢驗(yàn)方法的局限性、注意事項(xiàng)等內(nèi)容的解釋尤為重要，有助于使用者正確使用試劑，正確解讀結(jié)果。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》、《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對(duì)環(huán)孢霉素和他克莫司測(cè)定試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

試劑名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：環(huán)孢霉素和他克莫司測(cè)定試劑（化學(xué)發(fā)光法）、環(huán)孢霉素、他克莫司測(cè)定試劑盒（高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法）等。

2.【預(yù)期用途】

說(shuō)明試劑（盒）用于體外定量測(cè)定人體全血中環(huán)孢霉素、他克莫司的含量。

應(yīng)闡述與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

3.【檢驗(yàn)原理】

根據(jù)產(chǎn)品采用的方法學(xué)說(shuō)明檢驗(yàn)的原理，檢測(cè)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述，必要時(shí)可結(jié)合圖示方法描述。

4.【主要組成成分】

應(yīng)明確以下內(nèi)容：

4.1試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換;如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成分及生物學(xué)來(lái)源外，校準(zhǔn)品還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。

4.2對(duì)于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（如塑料滴管）、定值單（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。

4.3對(duì)于試劑盒中不包含，但對(duì)檢驗(yàn)必需的試劑組分，應(yīng)列出此類試劑的名稱、配制方法及其他相關(guān)信息。

5.【儲(chǔ)存條件及有效期】

應(yīng)明確未開(kāi)封的試劑實(shí)際儲(chǔ)存條件及有效期，如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。明確開(kāi)封后的待機(jī)穩(wěn)定期或開(kāi)瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。

增加“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期見(jiàn)標(biāo)簽”的字樣。

注：保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位;對(duì)于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

6.【樣本要求】

應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說(shuō)明：

6.1適用的樣本類型。

6.2在樣本收集、處理過(guò)程中的特別注意事項(xiàng)。

6.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

6.4已知的干擾物。

6.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。

6.6環(huán)孢霉素濃度具有晝夜節(jié)律變化，即夜間的谷水平顯著低于早晨的谷水平，應(yīng)盡量保證每次抽血時(shí)間的一致性。

7.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟及每一步驟時(shí)間和溫度要求。包括：

7.1試驗(yàn)具體操作步驟及結(jié)果計(jì)算方式。

7.2試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

7.3試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

7.4校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

7.5質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

8.【參考范圍】

對(duì)于未使用相應(yīng)藥物的正常人群樣本中無(wú)可檢出的特定藥物及其代謝產(chǎn)物，因此此類試劑不涉及參考范圍的內(nèi)容。

企業(yè)可根據(jù)對(duì)于藥物治療范圍的研究進(jìn)行描述。由于治療范圍取決于所采用的方法學(xué)和個(gè)體患者的臨床狀態(tài)，具體的治療范圍通常不適用于目前的環(huán)孢霉素和他克莫司檢測(cè)。

應(yīng)對(duì)用戶說(shuō)明缺乏確定的治療范圍的警告性解釋，并應(yīng)就患者差異和測(cè)試差異進(jìn)行討論。

9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素;說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

若超過(guò)線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測(cè)定，則應(yīng)說(shuō)明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息并提供經(jīng)確認(rèn)的稀釋程序。

10.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說(shuō)明檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù);說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，說(shuō)明該檢驗(yàn)方法的局限性。

（六）質(zhì)量管理體系文件

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)提交與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系相關(guān)資料。詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。明確環(huán)孢霉素和他克莫司檢測(cè)試劑的產(chǎn)品反應(yīng)及檢測(cè)原理和過(guò)程，標(biāo)明主要控制點(diǎn)與項(xiàng)目及主要原材料、采購(gòu)件的來(lái)源及質(zhì)量控制方法。

如適用，應(yīng)當(dāng)提供擬核查產(chǎn)品與既往已通過(guò)核查產(chǎn)品在生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝等方面的對(duì)比說(shuō)明。

三、參考文獻(xiàn)

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[3]醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定[Z].

[4]體外診斷試劑分類規(guī)則[Z].

[5]關(guān)于發(fā)布免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄的通告[Z].

[6]免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].

[7]關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告[Z].

[8]接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].

[9]體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫指導(dǎo)原則[Z].