附件：醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2022年第35號(hào)）.doc

醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。本指導(dǎo)原則中相關(guān)內(nèi)容均應(yīng)執(zhí)行最新版本的標(biāo)準(zhǔn)。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》中管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)的醫(yī)用超聲耦合劑，分類(lèi)編碼為06-08-01（醫(yī)用成像器械-超聲影像診斷附屬設(shè)備-超聲耦合劑），產(chǎn)品以“無(wú)菌”形式提供。產(chǎn)品通常由丙二醇、丙三醇、三乙醇胺、卡波姆、純化水等組成。

用于在完好皮膚上進(jìn)行的超聲診斷、治療操作的非無(wú)菌型醫(yī)用超聲耦合劑，可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

申請(qǐng)人應(yīng)提供申請(qǐng)表、產(chǎn)品列表、既往溝通記錄、主文檔授權(quán)信以及其它管理信息。

1.申請(qǐng)表

產(chǎn)品命名應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》的要求，通?？刹捎冕t(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑命名。

2.分類(lèi)編碼

參考《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》，申報(bào)產(chǎn)品屬于子目錄06-醫(yī)用成像器械，一級(jí)產(chǎn)品類(lèi)別08-超聲影像診斷附屬設(shè)備，二級(jí)產(chǎn)品類(lèi)別01-超聲耦合劑。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/p>

注冊(cè)單元的劃分應(yīng)參照《總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的通告》，以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍等因素為劃分依據(jù)。

例如：消毒型與非消毒型，建議不作為同一注冊(cè)單元申報(bào)。

（二）綜述資料

1.概述

1.1依據(jù)醫(yī)療器械分類(lèi)目錄，醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)醫(yī)療器械，分類(lèi)編碼為06-08-01（醫(yī)用成像器械-超聲影像診斷附屬設(shè)備-超聲耦合劑）。

1.2產(chǎn)品命名應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱要求，如：醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑。

2.產(chǎn)品描述

2.1產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑通常由丙二醇、丙三醇、三乙醇胺、卡波姆、純化水組成，部分具有消毒功能的產(chǎn)品中含有消毒劑（例如：三氯羥基二苯醚），產(chǎn)品以無(wú)菌形式提供。

2.2產(chǎn)品工作原理

在超聲診斷或治療操作中，充填或涂敷于皮膚/黏膜與探頭（或治療頭）輻射面之間，填充接觸面之間的空隙，減小探頭面與皮膚之間的摩擦，排除空隙中的空氣，使探頭與皮膚間的聲阻抗差減小，從而減小超聲能量在的損失。

3.型號(hào)規(guī)格

說(shuō)明產(chǎn)品的型號(hào)規(guī)格及劃分依據(jù)，明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。

4.包裝說(shuō)明

說(shuō)明產(chǎn)品的包裝層次，寫(xiě)明產(chǎn)品各層次包裝（初包裝、中包裝、大包裝）的信息，包括包裝所用材料及包裝所載明的信息及樣圖；此外還應(yīng)當(dāng)說(shuō)明無(wú)菌屏障系統(tǒng)的信息。

5.適用范圍和禁忌證

5.1適用范圍：在超聲診斷或治療操作中，充填或涂敷于皮膚/黏膜與探頭（或治療頭）輻射面之間，用于透射聲波的中介媒質(zhì)。

5.2禁忌證：包括但不限于對(duì)產(chǎn)品原材料過(guò)敏者禁用。

6.參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品

提供同類(lèi)產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品，說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)與已在中國(guó)境內(nèi)上市的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比分析，應(yīng)詳述產(chǎn)品間異同。

7.不良事件情況（如適用）

應(yīng)當(dāng)提交申報(bào)產(chǎn)品的上市、銷(xiāo)售、不良事件和召回等相關(guān)情況分析資料。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

1.1風(fēng)險(xiǎn)分析方法

1.1.1在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的判定及分析中，要考慮合理的可預(yù)見(jiàn)的情況，它們包括：正常使用條件下和非正常使用條件下；

1.1.2風(fēng)險(xiǎn)判定及分析應(yīng)包括：對(duì)于患者的危害、對(duì)于操作者的危害和對(duì)于環(huán)境的危害；

1.1.3風(fēng)險(xiǎn)形成的初始原因應(yīng)包括：原材料選擇不當(dāng)，設(shè)計(jì)、生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，運(yùn)輸與防護(hù)不當(dāng)?shù)?；人為因素包括不合理的操作；適用錯(cuò)誤；綜合危害；環(huán)境條件；

1.1.4風(fēng)險(xiǎn)判定及分析考慮的問(wèn)題包括：產(chǎn)品原材料生物學(xué)危害；產(chǎn)品質(zhì)量是否會(huì)導(dǎo)致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語(yǔ)言、注意事項(xiàng)以及使用方法的準(zhǔn)確性等。

1.2風(fēng)險(xiǎn)分析清單

醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

1.2.1產(chǎn)品定性定量分析是否準(zhǔn)確（依據(jù)YY/T 0316附錄A）；

1.2.2危害分析是否全面（依據(jù)YY/T 0316附錄D）；

1.2.3風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可接受程度，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄E危險(xiǎn)（源）、可預(yù)見(jiàn)的事件序列和危險(xiǎn)情況示例對(duì)“醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑”已知或可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定，產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)至少應(yīng)包括以下的主要危害（見(jiàn)表1），注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。針對(duì)產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)采取應(yīng)對(duì)措施，確保風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度。

表1 產(chǎn)品主要危害

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求。申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全有效的技術(shù)指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。本指導(dǎo)原則給出醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑需要考慮的產(chǎn)品基本技術(shù)性能指標(biāo)，申請(qǐng)人根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)，且性能指標(biāo)不得低于強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑產(chǎn)品性能指標(biāo)至少應(yīng)包括以下幾點(diǎn)：

2.1外觀及性狀；

2.2裝量；

2.3聲速；

2.4聲特性阻抗；

2.5聲衰減；

2.6黏度；

2.7 pH；

2.8無(wú)菌；

2.9消毒型的產(chǎn)品應(yīng)具有消毒作用，并應(yīng)符合《消毒技術(shù)規(guī)范》和GB/T27949、GB/T27951中相應(yīng)要求。

3.研究資料

3.1原材料控制

明確各種原料的化學(xué)名稱、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、來(lái)源和純度（如適用）、使用量或組成比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)、申請(qǐng)人的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告，建議以列表的形式提供，并說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)及來(lái)源。

3.2產(chǎn)品性能研究

應(yīng)給出技術(shù)要求中各性能指標(biāo)的設(shè)定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑的性能研究可參照YY0299《醫(yī)用超聲耦合劑》。若適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有不采納或偏離的條款，應(yīng)說(shuō)明不適用的理由。

3.3生物相容性評(píng)價(jià)

生物相容性評(píng)價(jià)研究資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)和時(shí)間；實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。若開(kāi)展生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)，應(yīng)按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，至少應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞毒性、刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)的生物學(xué)評(píng)價(jià)研究，若用于腔道，還應(yīng)開(kāi)展粘膜刺激性相關(guān)評(píng)價(jià)。

3.4滅菌工藝研究

應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無(wú)菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告，無(wú)菌保證水平（SAL）應(yīng)保證達(dá)到1×10^-6。滅菌過(guò)程的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；滅菌對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響。

3.5產(chǎn)品有效期和包裝研究

應(yīng)明確產(chǎn)品有效期，提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證資料。對(duì)于開(kāi)封后無(wú)法一次用完還可以繼續(xù)使用的，應(yīng)考慮產(chǎn)品開(kāi)封后的有效期?？蓞⒖糦Y/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)提供加速老化驗(yàn)證資料。

包裝及包裝完整性：應(yīng)明確產(chǎn)品的內(nèi)包裝形式并確保包裝在宣稱的運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，在產(chǎn)品有效期內(nèi)能夠?qū)Ξa(chǎn)品起到防護(hù)作用并保持產(chǎn)品清潔。產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝材料的選擇應(yīng)考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；是否會(huì)引入重金屬、微生物等外來(lái)物質(zhì)；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性；包裝有效期。包裝驗(yàn)證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說(shuō)明中給出的信息相符。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑已列入《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》，注冊(cè)申請(qǐng)人無(wú)需提交臨床評(píng)價(jià)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽的編寫(xiě)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中的要求，同時(shí)還應(yīng)注意以下幾點(diǎn)（不限于此）：

1.使用方法中應(yīng)明確由專(zhuān)業(yè)醫(yī)師使用，同時(shí)說(shuō)明產(chǎn)品使用方法。

2.禁忌證至少包含對(duì)產(chǎn)品組成成分過(guò)敏者禁用。

3.注意事項(xiàng)一般應(yīng)有以下內(nèi)容：避免接觸眼睛；請(qǐng)勿吞食，如被吞咽，立即就醫(yī)治療；開(kāi)封后應(yīng)盡快使用，或明確開(kāi)封后的使用期限。

（六）質(zhì)量管理體系文件

至少應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

1.生產(chǎn)工藝過(guò)程及過(guò)程控制點(diǎn)

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際情況，以流程圖的形式對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)描述，注明關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程，并進(jìn)行簡(jiǎn)單說(shuō)明。關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程因生產(chǎn)企業(yè)不同可能會(huì)存在差異。應(yīng)說(shuō)明生產(chǎn)工藝過(guò)程質(zhì)量控制點(diǎn)，包括關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程的控制規(guī)定和方法。

2.研制、生產(chǎn)場(chǎng)地情況概述

應(yīng)結(jié)合場(chǎng)地平面圖詳細(xì)介紹研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、倉(cāng)庫(kù)場(chǎng)地情況。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)介紹每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。生產(chǎn)場(chǎng)地應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。生產(chǎn)場(chǎng)地的區(qū)域劃分應(yīng)與生產(chǎn)工藝流程相符合。

3.根據(jù)上述質(zhì)量管理體系程序，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)形成相關(guān)質(zhì)量管理體系文件和記錄。應(yīng)當(dāng)提交下列資料，在質(zhì)量管理體系核查時(shí)進(jìn)行檢查。

3.1申請(qǐng)人基本情況表。

3.2申請(qǐng)人組織機(jī)構(gòu)圖。

3.3生產(chǎn)企業(yè)總平面布置圖、生產(chǎn)區(qū)域分布圖。

3.4生產(chǎn)過(guò)程有凈化要求的，應(yīng)當(dāng)提供有資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具的環(huán)境檢測(cè)報(bào)告（附平面布局圖）復(fù)印件。

3.5產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖，應(yīng)當(dāng)標(biāo)明主要控制點(diǎn)與項(xiàng)目及主要原材料、采購(gòu)件的來(lái)源及質(zhì)量控制方法。

3.6主要生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)設(shè)備（包括進(jìn)貨檢驗(yàn)、過(guò)程檢驗(yàn)、出廠最終檢驗(yàn)所需的相關(guān)設(shè)備；在凈化條件下生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)提供環(huán)境監(jiān)測(cè)設(shè)備）目錄。

3.7質(zhì)量管理體系自查報(bào)告。

3.8如適用，應(yīng)當(dāng)提供擬核查產(chǎn)品與既往已通過(guò)核查產(chǎn)品在生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝等方面的對(duì)比說(shuō)明。

三、參考文獻(xiàn)

[1]醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例[Z].

[2]醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法[Z].

[3]醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定[Z].

[4]關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告[Z].

[5]關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告[Z].

[6]醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].

[7]GB/T 14233.2,醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法[S].

[8]GB/T 16886.1,醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)[S].

[9]GB/T 16886.5,醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)[S].

[10]GB/T 16886.10,醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)[S].

[11]GB 18280.1,醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求[S].

[12]GB 18280.2,醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量[S].

[13]GB/T27949,醫(yī)療器械消毒劑通用要求[S].

[14]GB/T27951,皮膚消毒劑通用要求[S].

[15]YY0299,醫(yī)用超聲耦合劑[S].

[16]YY/T 0466.1,醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求[S].

[17]YY/T 0316,醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].