附件：前白蛋白檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第35號）.doc

前白蛋白檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對前白蛋白檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對前白蛋白檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊申報和相關(guān)注冊許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于采用免疫比濁法對人血清或血漿中的前白蛋白進(jìn)行定量檢測的試劑盒，包括手工和半自動、全自動生化分析儀上使用的試劑,其他方法學(xué)如適用亦可參考。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如免疫比濁法等。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，前白蛋白檢測試劑管理類別為二類，分類編碼為6840。

3.注冊單元劃分

前白蛋白檢測試劑盒如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的前白蛋白檢測試劑合并申請注冊，也可以單獨(dú)申請注冊。

4.產(chǎn)品列表

以表格形式列出擬申報產(chǎn)品的包裝規(guī)格、主要組成成分，以及每個包裝規(guī)格的標(biāo)識（如貨號、器械唯一標(biāo)識等）和描述說明。

5.關(guān)聯(lián)文件

6.申報前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄

6.1在產(chǎn)品申報前，如果申請人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對申報產(chǎn)品以會議形式進(jìn)行了溝通，或者申報產(chǎn)品與既往注冊申報相關(guān)。應(yīng)當(dāng)提供下列內(nèi)容（如適用）：

6.1.1列出監(jiān)管機(jī)構(gòu)回復(fù)的申報前溝通。

6.1.2既往注冊申報產(chǎn)品的受理號。

6.1.3既往申報前溝通的相關(guān)資料，如既往申報會議前提交的信息、會議議程、演示幻燈片、最終的會議紀(jì)要、會議中待辦事項(xiàng)的回復(fù)，以及所有與申請相關(guān)的電子郵件。

6.1.4既往申報（如自行撤銷/不予注冊上市申請等）中監(jiān)管機(jī)構(gòu)已明確的相關(guān)問題。

6.1.5在申報前溝通中，申請人明確提出的問題，以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供的建議。

6.1.6說明在本次申報中如何解決上述問題。

6.2如不適用，應(yīng)當(dāng)明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通。

7.符合性聲明

申請人應(yīng)當(dāng)聲明下列內(nèi)容：

7.1申報產(chǎn)品符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和相關(guān)法規(guī)的要求。

7.2申報產(chǎn)品符合《體外診斷試劑分類規(guī)則》、《體外診斷試劑分類子目錄》有關(guān)分類的要求。

7.3申報產(chǎn)品符合現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并提供符合標(biāo)準(zhǔn)的清單。

7.4申報產(chǎn)品符合國家標(biāo)準(zhǔn)品的清單。

7.5保證所提交資料的真實(shí)性（境內(nèi)產(chǎn)品由申請人出具，進(jìn)口產(chǎn)品由申請人和代理人分別出具）。

（二）綜述資料

1.章節(jié)目錄

應(yīng)包括本章的所有標(biāo)題和小標(biāo)題，注明目錄中各內(nèi)容的頁碼。

2.概述

3.產(chǎn)品描述

3.1產(chǎn)品綜述

3.1.1描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，信號處理方法，數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟，外購原材料（如捕獲/標(biāo)記抗體、標(biāo)記物、固相載體等）生產(chǎn)商名稱及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，自制原材料的制備過程及質(zhì)量控制要求，主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點(diǎn)，質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的制備方法及定值溯源情況，使用方法和檢驗(yàn)步驟。

3.1.2描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價,包括分析性能評估、穩(wěn)定性以及臨床評價等。

3.1.3描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

3.1.4有關(guān)生物安全性方面的說明

由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，人源性材料須對有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明，并提供相關(guān)的證明文件。其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說明文件，為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，應(yīng)提供對上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法的說明。

3.2產(chǎn)品包裝描述

3.3研發(fā)歷程

3.4與同類和/或前代產(chǎn)品的比較

應(yīng)著重從溯源性、空白限、檢出限、定量限、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫明擬申報產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

4.預(yù)期用途

4.1預(yù)期用途

4.1.1預(yù)期用途：應(yīng)明確產(chǎn)品用于檢測的目標(biāo)物和功能（如篩查、監(jiān)測、鑒別診斷或輔助診斷），并寫明適用儀器、使用方法（自動/半自動/手工）、檢測類型（定量）以及樣本類型（血清或血漿），樣本采集及保存裝置等。

4.1.2臨床適應(yīng)證：臨床適應(yīng)證（如反映肝損害程度及營養(yǎng)評估等）的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細(xì)介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

4.1.3適用人群：目標(biāo)患者/人群的信息，對于適用人群包含亞群、兒童或新生兒的情況，應(yīng)進(jìn)行明確。

4.1.4預(yù)期使用者：專業(yè)或非專業(yè)。

4.2 預(yù)期使用環(huán)境

4.2.1申報產(chǎn)品預(yù)期使用的地點(diǎn)。

4.2.2可能會影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）。

5.申報產(chǎn)品上市歷史（如適用）

6.其他需說明的內(nèi)容

除申報產(chǎn)品外，檢測系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時應(yīng)提交相應(yīng)的說明書。

對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.章節(jié)目錄

應(yīng)包括本章的所有標(biāo)題和小標(biāo)題，注明目錄中各內(nèi)容的頁碼。

2.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

3.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。

4.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報告

4.1產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》的有關(guān)要求進(jìn)行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫。內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)不低于YY/T 1722《前白蛋白測定試劑盒（免疫比濁法）》的要求。

4.2產(chǎn)品檢驗(yàn)報告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品的，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報告：

4.2.1申請人出具的自檢報告。

4.2.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報告。

5.分析性能評估資料

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認(rèn)、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進(jìn)行產(chǎn)品的分析性能評估。

申請人應(yīng)提交對試劑進(jìn)行的所有性能研究或驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品及配套儀器作為一個整體進(jìn)行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑以及校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的規(guī)格和批號、所選用的臨床樣本來源、樣本類型、處理方法等，評估應(yīng)至少涵蓋三個批次產(chǎn)品。具體研究方法建議參照相關(guān)國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行。

對于本試劑，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究：

5.1線性區(qū)間及測量區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

應(yīng)在不同的適用機(jī)型上驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間，可將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋至少為5個濃度，其中稀釋的最低濃度樣本須接近線性區(qū)間的下限。對每一濃度的樣本至少重復(fù)測定2次，計(jì)算其平均值，以稀釋濃度為自變量，以檢測結(jié)果均值為因變量求出線性回歸方程。計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)不低于0.990。并用上述方法中稀釋濃度代入線性回歸方程，計(jì)算測試均值與相應(yīng)估計(jì)值的相對偏差或絕對偏差。

注：超出線性區(qū)間的樣本如需稀釋后測定，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時提供基質(zhì)效應(yīng)研究資料。

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或未采用非常規(guī)測量程序所需的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

5.2精密度

精密度由隨機(jī)測量誤差決定，通常用標(biāo)準(zhǔn)差、方差或變異系數(shù)表示。精密度包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。影響精密度的條件包括：操作者、測量儀器、測量程序、試劑批次（lot）、校準(zhǔn)（校準(zhǔn)品批次，校準(zhǔn)周期）、運(yùn)行（run）、時間、地點(diǎn)、環(huán)境條件（實(shí)驗(yàn)室溫度、濕度、空氣質(zhì)量、管理等）等。

重復(fù)性指在重復(fù)性條件下的精密度，包括相同測量程序、相同操作者、相同測量系統(tǒng)、相同操作條件和相同地點(diǎn)，并且在短時間段內(nèi)對同一或相似被測對象重復(fù)測量。重復(fù)性條件代表基本不變的測量條件，此條件產(chǎn)生測量結(jié)果的變異最小。

再現(xiàn)性又稱實(shí)驗(yàn)室間精密度，指在包括了不同地點(diǎn)、不同操作者、不同測量系統(tǒng)的測量條件下對同一或相似被測對象重復(fù)測量的精密度，其中不同測量系統(tǒng)可使用不同測量程序。再現(xiàn)性條件代表最大改變的測量條件。

重復(fù)性和再現(xiàn)性是精密度的兩種極端情況，界于兩種極端情況之間的精密度，稱為中間精密度，指在包括相同的測量程序、相同地點(diǎn)的測量條件下對相同或相似的被測對象在一長時間段內(nèi)重復(fù)測量的精密度，可包含其他相關(guān)條件的改變，例如不同校準(zhǔn)，校準(zhǔn)品，操作者及測量系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度考慮了體外診斷試劑在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室使用過程中的運(yùn)行、時間等影響因素，歸類為中間精密度的一種情況。

應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評價，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度、日內(nèi)/日間、設(shè)備內(nèi)和批內(nèi)/批間精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測樣本或其混合物。必要時可進(jìn)行稀釋、添加或采用基質(zhì)合理的質(zhì)控品。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上、下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

5.3空白限、檢出限及定量限

定量檢測試劑的檢出能力包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）與定量限（LoQ），是評估該試劑測量區(qū)間下限的指標(biāo)。LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。

5.3.1 空白限、檢出限與定量限的建立

LoB一般由多個獨(dú)立的空白樣本（無分析物）的檢測結(jié)果，經(jīng)計(jì)算獲得；LoD一般由多個獨(dú)立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合LoB進(jìn)行計(jì)算獲得。申請人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和分布，選擇合適的模型和分析方法（非參數(shù)/參數(shù)數(shù)據(jù)）進(jìn)行計(jì)算。

LoQ應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測具有可接受參考量值的樣本或回收試驗(yàn)進(jìn)行估計(jì)，所以需獲得已知濃度的低水平樣本，例如本文5.4.1中所述參考物質(zhì)。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的估計(jì)可根據(jù)檢測試劑及其應(yīng)用確定其影響條件，一般應(yīng)至少包括重復(fù)性和日間精密度。

在某些情況下，如無法在合適的低水平分析物濃度下確定偏倚，可采用其他合理的替代方法評估LoQ，例如研究試劑精密度達(dá)到固定要求時的最低分析物濃度。建議僅在無法確定偏倚時采用替代方法，并且應(yīng)設(shè)置較為嚴(yán)格的精密度要求。

LoB，LoD，LoQ的評估需選擇多個獨(dú)立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。

5.3.2空白限、檢出限與定量限的驗(yàn)證

LoB，LoD，LoQ的驗(yàn)證，每個項(xiàng)目需選擇至少2個樣本

（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計(jì)算與5.3.1研究獲得的LoB，LoD，LoQ呈現(xiàn)一致性的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則LoB，LoD，LoQ得到驗(yàn)證。

5.4準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度由系統(tǒng)測量誤差決定，通常用偏倚（Bias）表示。根據(jù)檢測試劑的實(shí)際情況，參考物質(zhì)、比較測量程序等的可獲得性，申請人可選擇下述方法進(jìn)行準(zhǔn)確度評價。應(yīng)提供準(zhǔn)確度評價用物質(zhì)或比較測量程序的基本信息和選擇依據(jù)。

5.4.1使用參考物質(zhì)的準(zhǔn)確度評價

參考物質(zhì)的值可作為參考量值，評估試劑檢測結(jié)果的偏倚。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)/公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、申報試劑檢測系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進(jìn)行準(zhǔn)確度評價。

建議采用2～3個水平的參考物質(zhì)，代表試劑測量范圍高、低濃度水平，進(jìn)行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值與參考量值計(jì)算偏倚。如參考物質(zhì)只有1個水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用1個水平的參考物質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確度評價。

5.4.2方法學(xué)比對

用不少于40個在檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的臨床樣本，臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報試劑的測量區(qū)間，采用參考方法（首選）或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對方法，比對方法比申報試劑具有更低不確定度，每份樣品按待測試劑（盒）操作方法及比對方法分別檢測，應(yīng)在多天進(jìn)行檢測。用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及每個濃度點(diǎn)的絕對偏差或相對偏差。在性能建立時，建議對每個樣本重復(fù)檢測，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行回歸分析，并評價醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上、下限濃度的偏倚。

5.4.3回收試驗(yàn)

將標(biāo)準(zhǔn)溶液/標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測。標(biāo)準(zhǔn)溶液/標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般加入體積不超過總體積的10%。

檢測至少3個水平的回收樣品，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的高、中、低濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上、下限附近的濃度。每個濃度應(yīng)進(jìn)行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值計(jì)算回收率。

5.5分析特異性

5.5.1干擾物質(zhì)

應(yīng)充分考慮干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響。申請人可根據(jù)實(shí)際情況選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行評價。

常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯以及類風(fēng)濕因子等，常見的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（抗凝劑或防腐劑）、常用藥物及其代謝物、患者群體使用的藥物及其代謝物、膳食物質(zhì)、樣本收集或處理過程中接觸到的物質(zhì)，樣本污染物；亦應(yīng)考慮文獻(xiàn)中已報道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。建議將研究結(jié)果在說明書中進(jìn)行說明。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，并應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上、下限附近的濃度。如無法獲得含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證。方法為對模擬添加干擾物的樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，說明樣本的制備方法及干擾試驗(yàn)的評價標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度，被測物濃度至少應(yīng)包括其參考值的濃度，結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重等的模糊表述。應(yīng)明確不產(chǎn)生干擾的物質(zhì)濃度上限。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

5.6適用樣本類型研究（包含抗凝劑研究）

如果試劑適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用適用抗凝劑（如EDTA、枸櫞酸鈉、肝素等）抗凝的血漿樣本與血清樣本進(jìn)行對比試驗(yàn)研究。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一人的血清和血漿樣本（應(yīng)包括參考值以及低值濃度樣本）來驗(yàn)證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結(jié)果的一致性。說明樣本的制備方法及干擾試驗(yàn)的評價標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。

5.7HOOK效應(yīng)

應(yīng)進(jìn)行HOOK效應(yīng)研究。

可采用高濃度的前白蛋白樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度逐一檢測，每個梯度濃度重復(fù)檢測3-5次，建議在產(chǎn)品說明書中明確不產(chǎn)生HOOK效應(yīng)的最高分析物濃度。

5.8可報告區(qū)間（如適用）

如對超出測量區(qū)間的濃度樣本可進(jìn)行稀釋后檢測，應(yīng)研究適用的稀釋液和聲稱的稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報告區(qū)間。

5.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

5.9.1如產(chǎn)品中包含校準(zhǔn)品，應(yīng)至少評估性狀、裝量（液體劑型）、水分含量（凍干劑型）、量值溯源、賦值結(jié)果及其不確定度的表示方式、準(zhǔn)確度、均勻性（瓶內(nèi)、瓶間）、復(fù)溶/復(fù)融穩(wěn)定性、效期穩(wěn)定性等項(xiàng)目。

5.9.2如產(chǎn)品中包含質(zhì)控品，應(yīng)至少評估外觀/性狀，裝量（液體）、預(yù)期結(jié)果/可接受區(qū)間（值）、均勻性、開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性、效期穩(wěn)定性等項(xiàng)目。

5.10其它需注意問題

5.10.1對于適用多個儀器的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用儀器】項(xiàng)中所列的所有適用儀器的性能評估資料。

5.10.2如注冊申請包含不同的包裝規(guī)格，需對不同包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需提交每個包裝規(guī)格產(chǎn)品項(xiàng)目評估的試驗(yàn)資料及總結(jié)；如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明。

5.11反應(yīng)體系（如需提供）

5.11.1包括樣本采集及處理、樣本要求、確定反應(yīng)校準(zhǔn)品、樣本和試劑的用量、緩沖液、濃度、時間、溫度、波長等條件的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)，校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。

體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過試驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測，還應(yīng)對可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過試驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標(biāo)準(zhǔn)品）的研究資料。

5.11.2不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別闡述。

5.12 可用性（如適用）

評價預(yù)期使用者的行為、能力和局限性等因素對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，并提交研究資料。

5.13樣本穩(wěn)定性

申請人根據(jù)申報產(chǎn)品的實(shí)際情況確定樣本的保存條件和時間，并提供相應(yīng)的研究資料。對于可進(jìn)行冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價。

6.產(chǎn)品穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報告和數(shù)據(jù)。

6.1實(shí)時穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產(chǎn)品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

6.2使用穩(wěn)定性

提交至少一批申報產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

6.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交至少一批申報產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。

7.參考區(qū)間研究

應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等。參考樣本應(yīng)明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，樣本選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途，考慮不同年齡、性別、地域等因素的影響，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。若引用專家共識、臨床指南等的參考區(qū)間，應(yīng)明確說明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證。

前白蛋白在不同性別中濃度水平相差較大，建議參考區(qū)間按性別（男性、女性）進(jìn)行分組。

8.其他資料

8.1主要原材料的研究資料（如需提供）

包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。

如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、陰陽性和/或量值確認(rèn)等。

8.2生產(chǎn)工藝研究資料（如需提供）

包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結(jié)合物的制備，顯色等結(jié)果放大系統(tǒng)的確定等?？梢杂昧鞒虉D等方式表示。

8.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

8.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價資料

1.章節(jié)目錄

應(yīng)包括本章的所有標(biāo)題和小標(biāo)題，注明目錄中各內(nèi)容的頁碼。

2.該產(chǎn)品列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請人應(yīng)按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價資料。

3.如申請人申請的產(chǎn)品超出《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》描述的范圍，應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床試驗(yàn)資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

1.章節(jié)目錄

應(yīng)包括本章的所有標(biāo)題和小標(biāo)題，注明目錄中各內(nèi)容的頁碼。

2.產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

產(chǎn)品說明書格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對前白蛋白檢測試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述，如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明，對于確實(shí)無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

2.1【產(chǎn)品名稱】

產(chǎn)品名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：前白蛋白測定試劑（盒）（免疫比濁法）。

產(chǎn)品的名稱中均不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)樣本類型、定性/定量等內(nèi)容。

2.2【包裝規(guī)格】

應(yīng)注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如不同包裝規(guī)格對應(yīng)不同的機(jī)型，應(yīng)分別明確適用機(jī)型。

2.3【預(yù)期用途】

第一段詳細(xì)說明試劑盒用于體外定量檢測人血清/血漿樣本中前白蛋白的含量。適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。若樣本來源于特殊受試人群，如孕婦、新生兒等，應(yīng)當(dāng)予以注明。上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評估資料和臨床評價資料支持。

第二段說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

2.4【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

2.5【主要組成成分】

2.5.1對于產(chǎn)品中包含的試劑組分：

2.5.1.1說明名稱、數(shù)量及在反應(yīng)體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性。

2.5.1.2對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

2.5.1.3如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗(yàn)必需的試劑組分，說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱及注冊證號或備案號。

2.5.2對于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品：

2.5.2.1說明主要組成成分及其生物學(xué)來源。

2.5.2.2注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性。溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考方法的發(fā)布單位及編號或制造商選定測量程序名稱。

2.5.2.3注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并在適當(dāng)?shù)奈恢脴?biāo)明，如附單獨(dú)的靶值單。

2.6【儲存條件及有效期】

2.6.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應(yīng)對復(fù)溶后的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。

2.6.2保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。

2.6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

2.6.4對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

2.6.5生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（詳見標(biāo)簽）。

2.7【適用儀器】

注明所適用的儀器類型，應(yīng)細(xì)化到具體廠家、型號。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以便指導(dǎo)用戶操作。如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號，避免“系列”。

2.8【樣本要求】

應(yīng)至少在以下幾方面進(jìn)行說明：

2.8.1適用的樣本類型。

2.8.2在樣本收集過程中的特別注意事項(xiàng)。采集時間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對試驗(yàn)造成的影響。

2.8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

2.8.4已知的干擾物。

2.8.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運(yùn)輸方法。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復(fù)至室溫，凍融次數(shù)的要求。

2.9【檢驗(yàn)方法】

為保證試驗(yàn)的正確進(jìn)行，詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟：

2.9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

2.9.2必須滿足的試驗(yàn)條件：如溫度、每一步試驗(yàn)所需的時間、波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗(yàn)過程中必須注意的事項(xiàng)。

2.9.3校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用，校準(zhǔn)曲線的繪制方法，推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

2.9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法、注意事項(xiàng)、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

2.9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。

2.10【參考區(qū)間】

分別說明常用樣本類型的參考區(qū)間，應(yīng)包含參考區(qū)間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）、表觀健康人群的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)和參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

2.11【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

2.11.1應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。說明在何種情況下應(yīng)對樣本進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，以及在確認(rèn)試驗(yàn)時需要采取的樣本處理方式。

2.11.2超出線性范圍的樣本怎樣報告結(jié)果，如要得到準(zhǔn)確的結(jié)果需怎樣處理，如需稀釋，應(yīng)注明稀釋劑、稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。

2.11.3由于方法學(xué)或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能會得到不同的檢測結(jié)果，因而在監(jiān)測過程中，用不同試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋。

2.12【檢驗(yàn)方法的局限性】

說明該檢驗(yàn)方法的局限性，如試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合使用。

2.13【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。前白蛋白的主要性能指標(biāo)包括線性區(qū)間及測量區(qū)間、精密度、空白限、檢出限及定量限、準(zhǔn)確度、分析特異性等。

2.14【注意事項(xiàng)】

注明必要的注意事項(xiàng)，如本品僅用于體外診斷等。

如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。廢棄物的處理方式。對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源進(jìn)行處理。

說明檢測過程中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對結(jié)果造成的影響。

2.15【標(biāo)識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》。

2.16【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.17【基本信息】

2.17.1 境內(nèi)體外診斷試劑：

注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號。

委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號。

2.17.2進(jìn)口體外診斷試劑：

按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。

2.18【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

2.19【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

3.標(biāo)簽樣稿

標(biāo)簽樣稿應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。

體外診斷試劑的注冊單元應(yīng)有統(tǒng)一的標(biāo)簽，包括產(chǎn)品通用名稱、包裝規(guī)格、申請人名稱、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品批號、注意事項(xiàng)、儲存條件及有效期等。

4.其他資料

如適用，提交對產(chǎn)品信息進(jìn)行補(bǔ)充說明的其他文件。

質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。

三、參考文獻(xiàn)

[1]GB/T 21415,體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性[S].

[2]YY/T 0466.1,醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求[S].

[3]YY/T 0316,醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[4]YY/T 1722,前白蛋白測定試劑盒（免疫比濁法）[S].

[5]YY/T 1549,生化分析儀用校準(zhǔn)物[S].

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