附件：雌二醇檢測試劑注冊審查指導原則（2022年第35號）.doc

雌二醇檢測試劑注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對雌二醇檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對雌二醇檢測試劑的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于以化學發(fā)光免疫分析為原理用于體外定量測定血清/血漿樣本中的雌二醇含量的試劑盒。包括以微孔板、管、磁微粒、微珠和塑料珠等為載體的化學發(fā)光免疫分析測定試劑盒。

本指導原則不適用于：

1.用膠體金或其他方法標記的定性或半定量測定雌二醇的試劑（如試紙條、生物芯片等）;

2.色譜法原理的雌二醇檢測試劑。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱;第二部分：用途，如測定試劑盒;第三部分：方法或者原理，如化學發(fā)光免疫分析法等。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，雌二醇檢測試劑管理類別為二類，分類編碼為6840。

3.注冊單元劃分

雌二醇檢測試劑盒如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元;如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機型，原則上劃分為同一注冊單元。校準品、質(zhì)控品可以與配合使用的雌二醇檢測試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊。

4.產(chǎn)品列表

以表格形式列出擬申報產(chǎn)品的包裝規(guī)格、主要組成成分，以及每個包裝規(guī)格的標識（如貨號、器械唯一標識等）和描述說明。

5.關(guān)聯(lián)文件

6.申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄

6.1在產(chǎn)品申報前，如果申請人與監(jiān)管機構(gòu)針對申報產(chǎn)品以會議形式進行了溝通，或者申報產(chǎn)品與既往注冊申報相關(guān)。應當提供下列內(nèi)容（如適用）：

6.1.1列出監(jiān)管機構(gòu)回復的申報前溝通。

6.1.2既往注冊申報產(chǎn)品的受理號。

6.1.3既往申報前溝通的相關(guān)資料，如既往申報會議前提交的信息、會議議程、演示幻燈片、最終的會議紀要、會議中待辦事項的回復，以及所有與申請相關(guān)的電子郵件。

6.1.4既往申報（如自行撤銷/不予注冊上市申請等）中監(jiān)管機構(gòu)已明確的相關(guān)問題。

6.1.5在申報前溝通中，申請人明確提出的問題，以及監(jiān)管機構(gòu)提供的建議。

6.1.6說明在本次申報中如何解決上述問題。

6.2如不適用，應當明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通。

7.符合性聲明

申請人應當聲明下列內(nèi)容：

7.1申報產(chǎn)品符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和相關(guān)法規(guī)的要求。

7.2申報產(chǎn)品符合《體外診斷試劑分類規(guī)則》、《體外診斷試劑分類子目錄》有關(guān)分類的要求。

7.3申報產(chǎn)品符合現(xiàn)行國家標準、行業(yè)標準，并提供符合標準的清單。

7.4申報產(chǎn)品符合國家標準品的清單。

7.5保證所提交資料的真實性（境內(nèi)產(chǎn)品由申請人出具，進口產(chǎn)品由申請人和代理人分別出具）。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預期用途、申報產(chǎn)品上市歷史以及其他需說明的內(nèi)容，應符合《辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》的相關(guān)要求。相關(guān)描述應需要注意以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品描述

1.1描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，信號處理方法，數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟，產(chǎn)品組成，外購原材料（如捕獲/標記抗體、標記物、固相載體等）生產(chǎn)商名稱及質(zhì)量標準，自制原材料的制備過程及質(zhì)量控制要求，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況，如產(chǎn)品檢測需要進行校準，應描述校準品的制備方法及溯源情況。

1.2描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價,包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價等。

1.3描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

1.4描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學來源（如人、動物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明;其他動物源及微生物來源的材料，應當說明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

2.預期用途

2.1預期用途：應明確產(chǎn)品用于檢測的目標物和功能（如篩查、監(jiān)測、鑒別診斷或輔助診斷），并寫明適用儀器、使用方法（自動/半自動/手工）、檢測類型（定量）以及樣本類型（血清或血漿），樣本采集及保存裝置等。

2.2臨床適應證：臨床適應證（如用于卵巢疾病的輔助診斷）、易感人群、分析物的詳細介紹及與臨床適應證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法。

2.3適用人群：目標患者/人群的信息，對于適用人群包含亞群、兒童或新生兒的情況，應進行明確。

2.4預期使用者：專業(yè)或非專業(yè)。

3.其他需要說明的情況

除申報產(chǎn)品外，檢測系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于:樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準品、獨立軟件等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時應提交相應的說明書。

對于已獲得批準的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應當提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

產(chǎn)品風險管理資料是對產(chǎn)品的風險管理過程及其評審的結(jié)果予以記錄所形成的資料。應當提供下列內(nèi)容，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

1.1風險分析：包括體外診斷試劑預期用途和與安全性有關(guān)特征的識別、危害的識別、估計每個危害處境的風險。

1.2風險評價：對于每個已識別的危害處境，評價和決定是否需要降低風險，若需要，描述如何進行相應風險控制。

1.3風險控制：描述為降低風險所執(zhí)行風險控制的相關(guān)內(nèi)容。

1.4任何一個或多個剩余風險的可接受性評定。

1.5與產(chǎn)品受益相比，綜合評價產(chǎn)品風險可接受。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應當說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應當說明其在申報資料中的具體位置;對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果，依據(jù)國家標準，行業(yè)標準及有關(guān)文獻，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則的通告》的有關(guān)要求進行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫。產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標應不低于國家/行業(yè)標準的要求。

產(chǎn)品各性能指標建議不低于YY/T 1589 《雌二醇測定試劑盒（化學發(fā)光免疫分析法）》的要求。 如有修訂，以最新發(fā)布版本為準。

3.2產(chǎn)品檢驗報告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進行檢驗。有適用的國家標準品的，應當使用國家標準品對產(chǎn)品進行檢驗?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗報告：

3.2.1申請人出具的自檢報告

3.2.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

4.分析性能研究

分析性能評估主要包括樣本穩(wěn)定性，適用的樣本類型，校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值，準確度，精密度，空白限、檢出限及定量限，分析特異性，線性區(qū)間及測量區(qū)間，反應體系等項目的研究資料，應當采用多批產(chǎn)品進行性能評估。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進行評估的資料。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需對各包裝規(guī)格間的差異進行分析或驗證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行性能評估;如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

申請人應當在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進行產(chǎn)品的分析性能評估。

下列各項資料內(nèi)容應當包括研究方案、報告和數(shù)據(jù)，提供證據(jù)的總結(jié)以及證據(jù)充分性的論證或者此項研究不適用的說明。

4.1樣本穩(wěn)定性

申請人應充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性應分別進行評價并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、添加劑（如抗凝劑）和運輸條件（如涉及）等。

4.2適用的樣本類型

如果申報試劑適用于多種樣本類型，應采用合理方法評價每個樣本類型的適用性。對于可比樣本，可采用同源比對的方法進行驗證;對于不可比樣本，應對每個樣本類型分別進行性能評估。此處所述可比樣本，一般指：性能指標相同、參考區(qū)間相同、預期人群一致、臨床意義相同。反之，則應視為不可比樣本。

應以列表形式說明各項分析性能評估中使用的樣本類型及其來源。

4.3校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

申請人應明確申報產(chǎn)品適用的校準品和質(zhì)控品。如申報產(chǎn)品包括校準品，應當提交溯源資料。如申報產(chǎn)品包括質(zhì)控品，應當提交在所有適用機型上進行賦值和驗證的資料。

4.4空白限、檢出限及定量限

4.4.1空白限、檢出限與定量限的建立

LoB一般由多個獨立的空白樣本（無分析物）的檢測結(jié)果，經(jīng)計算獲得;LoD一般由多個獨立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合LoB進行計算獲得。申請人應根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和分布，選擇合適的模型和分析方法（非參數(shù)/參數(shù)數(shù)據(jù)）進行計算。

定量限（LoQ）應滿足預設準確度指標，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測具有可接受參考量值的樣本或回收試驗進行估計，所以需獲得已知濃度的低水平樣本。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的估計可根據(jù)檢測試劑及其應用確定其影響條件，一般應至少包括重復性和日間精密度。

在某些情況下，如無法在合適的低水平分析物濃度下確定偏倚，可采用其他合理的替代方法評估LoQ，例如研究試劑精密度達到固定要求時的最低分析物濃度。建議僅在無法確定偏倚時采用替代方法，并且應設置較為嚴格的精密度要求。

LoB，LoD，LoQ的評估需選擇多個獨立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進行研究。

4.4.2空白限、檢出限與定量限的驗證

LoB，LoD，LoQ的驗證，每個項目需選擇至少2個樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算與4.4.1研究獲得的LoB，LoD，LoQ呈現(xiàn)一致性的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計學要求/預設的臨界值，則LoB，LoD，LoQ得到驗證。

4.5線性區(qū)間及測量區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預期線性區(qū)間寬的9個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進行多次重復檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復性，確定檢測次數(shù)。采用重復檢測均值和預期值進行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標準。

驗證試劑的線性區(qū)間時，可將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋至少為5個濃度，其中稀釋的最低濃度樣本須接近線性區(qū)間的下限。對每一濃度的樣本至少重復測定2次，計算其平均值，以稀釋濃度為自變量，以檢測結(jié)果均值為因變量求出線性回歸方程。計算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）應不低于0.990。并用上述方法中稀釋濃度代入線性回歸方程，計算測試均值與相應估計值的相對偏差或絕對偏差。

超出線性區(qū)間的樣本如需稀釋后測定，應進行相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應注意基質(zhì)效應影響，必要時提供基質(zhì)效應研究資料。

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或未采用非常規(guī)測量程序所需的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間

4.6準確度

準確度由系統(tǒng)測量誤差決定，通常用偏倚表示。根據(jù)檢測試劑的實際情況，參考物質(zhì)、比較測量程序等的可獲得性，申請人可選擇下述方法進行準確度評價。應提供準確度評價用物質(zhì)或比較測量程序的基本信息和選擇依據(jù)。

4.6.1使用參考物質(zhì)的準確度評價

參考物質(zhì)的值可作為參考量值，評估試劑檢測結(jié)果的偏倚。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)/公認的參考品、標準品，參考測量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準品、申報試劑檢測系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進行準確度評價。

建議采用2～3個水平的參考物質(zhì)，代表臨床決定相關(guān)的高、低濃度水平，進行多次重復檢測，采用檢測結(jié)果平均值與參考量值計算偏倚。如參考物質(zhì)只有1個水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用1個水平的參考物質(zhì)進行準確度評價。

4.6.2方法學比對

采用申報試劑與合理的比較測量程序同時檢測臨床樣本，通過兩者的比對研究和偏倚估計，進行申報試劑的準確度評價。采用參考方法（首選）或國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對方法，比對方法比申報試劑具有更低不確定度，臨床樣本的濃度水平應覆蓋申報試劑的測量區(qū)間，應在多天進行檢測。在性能建立時，建議對每個樣本重復檢測，以平均值或中位數(shù)進行回歸分析，并評價醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上、下限濃度的偏倚。

4.6.3回收試驗

將標準溶液/標準物質(zhì)或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進行檢測。標準溶液/標準物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般加入體積不超過總體積的10%。

檢測至少3個水平的回收樣品，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的高、中、低濃度，其中應包括醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上、下限附近的濃度。每個濃度應進行多次重復檢測，采用檢測結(jié)果平均值計算回收率。

4.7精密度

精密度包括重復性、中間精密度和再現(xiàn)性。影響精密度的條件包括：操作者、測量儀器、測量程序、試劑批次、校準（校準品批次，校準周期）、運行、時間、地點、環(huán)境條件（實驗室溫度、濕度、空氣質(zhì)量、管理等）等。

應根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設計合理的精密度試驗方案進行評價，包括重復性、實驗室內(nèi)精密度、實驗室間精密度、日內(nèi)/日間、設備內(nèi)和批內(nèi)/批間精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實際檢測樣本或其混合物，必要時可進行稀釋、添加或采用基質(zhì)合理的質(zhì)控品。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個水平，應有醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上、下限濃度附近的樣本。

4.8分析特異性

分析特異性受干擾和交叉反應的影響。申請人應分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應，并對干擾和交叉的程度進行量化。

4.8.1交叉反應

交叉反應研究需對可能的交叉反應物質(zhì)進行檢測，對檢測結(jié)果設定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認為該物質(zhì)產(chǎn)生交叉反應，應評估該物質(zhì)濃度與交叉程度之間的關(guān)系。如檢測結(jié)果在接受范圍內(nèi)，可認為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生交叉反應，應明確不產(chǎn)生交叉反應的物質(zhì)濃度上限。

建議選擇高濃度的交叉反應物質(zhì)進行驗證，應提供用于交叉反應驗證物質(zhì)的來源、制備、濃度等基本信息。

交叉反應應至少對雌酮、雌三醇、睪酮和孕酮等物質(zhì)進行驗證。如無法獲得單純高濃度的樣本，可采用純品物質(zhì)添加到樣本中的方式進行驗證，并將研究結(jié)果在說明書中進行說明。

4.8.2干擾物質(zhì)

常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括血紅蛋白、脂類、膽紅素等;常見的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（抗凝劑或防腐劑）、常用藥物及其代謝物、患者群體使用的藥物及其代謝物、膳食物質(zhì)、樣本收集或處理過程中接觸到的物質(zhì)，樣本污染物;亦應考慮文獻中已報道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品特點選擇潛在的干擾物質(zhì)進行驗證。

藥物干擾的研究應至少驗證藥物氟維司瓊（Fulvestrant）和米非司酮（Mifepristone），申請人可根據(jù)實際情況對其他藥物進行驗證。研究結(jié)果應在說明書中進行說明。

干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。如無法獲得含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進行驗證。方法為對模擬添加干擾物的樣本分別進行驗證，說明樣本的制備方法及干擾試驗的評價標準，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度，被測物濃度至少應包括其參考值的濃度，結(jié)果應量化表示，禁用輕度、嚴重等的模糊表述。應明確不產(chǎn)生干擾的物質(zhì)濃度上限。

4.9反應體系

反應體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法（如有）、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。

該產(chǎn)品注冊申報時無需提交，由申請人保存，技術(shù)審評需要時提交。

4.10評價預期使用者的行為、能力和局限性等因素對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，并提交研究資料。

5.穩(wěn)定性研究

一般應包含研究方案、報告和數(shù)據(jù)。

5.1實時穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準品，還應提交校準頻率或校準穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運輸穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預期的條件下運輸?shù)难芯抠Y料，應說明產(chǎn)品正確運輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。

6.參考區(qū)間研究

應詳細說明參考區(qū)間的確定方法或依據(jù)。參考樣本應明確納入和排除標準，樣本選擇應根據(jù)產(chǎn)品的預期用途，考慮不同年齡、性別、地域等因素的影響，納入的樣本應具有代表性。雌二醇在不同性別（男、女），女性不同生理周期（非孕期女性卵泡期、排卵期、黃體期、絕經(jīng)期）濃度水平相差較大，申請人可根據(jù)實際情況進行分組研究，例數(shù)應符合統(tǒng)計學要求，女性樣本入組時生理周期的確定依據(jù)應科學合理。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料

產(chǎn)品注冊申報時無需提交;由申請人保存，技術(shù)審評需要時應提交。主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標準的制定和檢驗資料。如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、陰陽性和/或量值確認等。

7.2生產(chǎn)工藝研究資料

產(chǎn)品注冊申報時無需提交;由申請人保存，技術(shù)審評需要時應提交。生產(chǎn)工藝的研究資料包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結(jié)合物的制備，顯色/發(fā)光等結(jié)果放大系統(tǒng)的確定等。

7.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

7.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料（如有）。

（四）臨床評價資料

申請人應將產(chǎn)品預期用途與《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》進行對比，并根據(jù)實際情況開展臨床試驗或臨床評價。臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的規(guī)定。臨床評價資料包括與“目錄”對應項目的對比資料、臨床評價報告等，應符合《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導原則》的規(guī)定。

臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定如有相應的國家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的編寫應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求。境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明文獻的相關(guān)信息。

標簽樣稿內(nèi)容應當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強制性標準的要求。

以下內(nèi)容僅對雌二醇檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，說明書其他內(nèi)容應根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求進行編寫。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應全部用中文進行表述，如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標明，對于確實無適當中文表述的詞語，可使用相應英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

產(chǎn)品名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：雌二醇測定試劑盒（化學發(fā)光免疫分析法）。

注：產(chǎn)品名稱中不體現(xiàn)定性/定量、樣本類型等內(nèi)容。

2.【包裝規(guī)格】

應注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應采用中文進行表述。如不同包裝規(guī)格對應不同的機型，應分別明確適用機型。

3.【預期用途】

第一段詳細說明試劑盒用于體外定量測定人血清/血漿樣本中雌二醇的含量。適用的樣本類型應結(jié)合實際的臨床研究情況進行確認。若樣本來源于特殊受試人群，如孕婦等，應當予以注明。上述內(nèi)容均應有相應的分析性能評估資料和臨床評價資料支持。

第二段說明與預期用途相關(guān)的臨床適應癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

4.【檢驗原理】

詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

5.【主要組成成分】

5.1對于產(chǎn)品中包含的試劑組分：

5.1.1說明名稱、數(shù)量及在反應體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要，應提供其生物學來源、活性及其他特性。

5.1.2對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

5.1.3如盒中包含耗材，應列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.2對于校準品和質(zhì)控品：

5.2.1說明主要組成成分及其生物學來源。

5.2.2注明校準品的定值及其溯源性。溯源性應寫明溯源的最高級別，應包括標準物質(zhì)或參考方法的發(fā)布單位及編號或制造商選定測量程序名稱。

5.2.3注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并在適當?shù)奈恢脴嗣?，如附單獨的靶值單?

6.【儲存條件及有效期】

6.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊單元含校準品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應對復溶后的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細介紹。

6.2保存溫度不應有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應直接以℃為單位。

6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。

6.4對于可以冷凍的試劑應注明凍融次數(shù)限制。

6.5生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（詳見標簽）。

7.【適用儀器】

注明所適用的儀器類型，應細化到具體廠家、型號。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以便指導用戶操作。如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號，避免“系列”。

8.【樣本要求】

應至少在以下幾方面進行說明：

8.1適用的樣本類型。

8.2在樣本收集過程中的特別注意事項。采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當對試驗造成的影響。

8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等。

8.4已知的干擾物。

8.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復至室溫，凍融次數(shù)的要求。

9.【檢驗方法】

為保證試驗的正確進行，詳細說明試驗操作的各個步驟：

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2必須滿足的試驗條件：如pH值、溫度、每一步試驗所需的時間、波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、最終反應產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗過程中必須注意的事項。

9.3校準程序：校準品的準備和使用，校準曲線的繪制方法，推薦的校準周期，以及何種情況須重新校準。

9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法、注意事項、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.5試驗結(jié)果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應舉例說明。

10.【參考區(qū)間】

分別說明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明參考區(qū)間的確定方法。應包含參考區(qū)間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）、表觀健康人群的入選和排除標準和參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計學方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

對可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋。

11.1分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明何種情況下需要進行確認試驗，詳述在確認試驗時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等。

11.2超出線性范圍的樣本怎樣報告結(jié)果，如要得到準確的結(jié)果需怎樣處理，如需稀釋，應注明稀釋劑、稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。

11.3由于方法學或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的檢測結(jié)果，因而在監(jiān)測過程中，用不同試劑檢測所得結(jié)果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋。

12.【檢驗方法的局限性】

說明該檢驗方法的局限性，如試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)，為達到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合使用。

13.【產(chǎn)品性能指標】

說明該產(chǎn)品的主要性能指標。如檢出限、線性、準確度、精密度等。

14.【注意事項】

應至少包括以下內(nèi)容：

14.1有關(guān)人源、動物源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)質(zhì)控品、校準品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

14.2建議實驗室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。

14.3對所有樣本和反應廢棄物都視為傳染源進行處理。

14.4有關(guān)試驗操作、樣本保存及處理等其他注意事項。

14.5本產(chǎn)品僅用于體外診斷。

14.6其他有關(guān)雌二醇檢測的注意事項。

15.【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。可參考相關(guān)標準YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》。

16.【參考文獻】

注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一，符合相關(guān)標準要求。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑：

注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號。

委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息：注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號。

17.2進口體外診斷試劑：

按照以下格式標注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

應當寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

19.【說明書核準日期及修改日期】

應注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

（六）質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責程序、資源管理程序、產(chǎn)品實現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。

三、參考文獻

[1]體外診斷試劑注冊與備案管理辦法[Z].

[2]體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則[Z].

[3]免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導原則[Z].

[4]體外診斷試劑說明書編寫指導原則[Z].

[5]關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告[Z].

[6] YY/T 1589，雌二醇測定試劑盒（化學發(fā)光免疫分析法）[S].

[7]YY/T 0316，醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用[S].

[8] 周雪妍，陳仁國，魏群利，等. 液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測人血清雌酮、雌二醇[J]. 臨床檢驗雜志，2015（5）:328-332.

[9] 王月影，崔麗娟，邱輝.血清雌二醇光激化學發(fā)光分析檢測體系的建立和性能評價[J]. 哈爾濱醫(yī)科大學學報，2010，44（4） :394-395.