附件：纖維蛋白單體測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第35號(hào)）.doc

纖維蛋白單體測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對纖維蛋白單體測定試劑注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對纖維蛋白單體測定試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

從方法學(xué)考慮，在本文中纖維蛋白單體測定試劑是指以免疫比濁法為基本原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)凝血分析儀，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對人體血漿樣本中纖維蛋白單體含量進(jìn)行體外定量分析的試劑。本指導(dǎo)原則不適用于單獨(dú)申請注冊的纖維蛋白單體校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。對基于其他方法學(xué)或其他樣本類型的試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請人可以參照本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品特性對適用部分進(jìn)行評價(jià)或補(bǔ)充其他的評價(jià)資料進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《體外診斷試劑分類規(guī)則》，纖維蛋白單體測定試劑管理類別為二類，分類代號(hào)為6840。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.申請表

注冊申請人應(yīng)按照填表要求填寫。

2.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品的命名應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱要求。

3.既往溝通記錄

在產(chǎn)品申報(bào)前，如果申請人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對申報(bào)產(chǎn)品以會(huì)議形式進(jìn)行了溝通，或者申報(bào)產(chǎn)品與既往注冊申報(bào)相關(guān)。應(yīng)提交相關(guān)溝通記錄。

4.主文檔授權(quán)信

如適用，注冊申請人應(yīng)當(dāng)對主文檔引用的情況進(jìn)行說明。注冊申請人應(yīng)當(dāng)提交由主文檔所有者或其備案代理機(jī)構(gòu)出具的授權(quán)申請人引用主文檔信息的授權(quán)信。授權(quán)信中應(yīng)當(dāng)包括引用主文檔的申請人信息、產(chǎn)品名稱、已備案的主文檔編號(hào)、授權(quán)引用的主文檔頁碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括技術(shù)原理、主要生產(chǎn)工藝、包裝描述、研發(fā)歷程、預(yù)期用途、預(yù)期使用環(huán)境、臨床適應(yīng)證、不良事件情況等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料和批準(zhǔn)證明文件格式要求（體外診斷試劑）》的相關(guān)要求。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

申請人應(yīng)參考YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》考慮產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制。

以下依據(jù)YY/T 0316的附錄E和附錄H從五個(gè)方面提示性列舉了試劑盒可能存在的危害因素，具體見下表：

表1 試劑盒可能存在的危害因素

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報(bào)資料中的具體位置;對于未包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號(hào)備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》、《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)技術(shù)要求的要求不得低于其相關(guān)要求。目前該產(chǎn)品可依據(jù)的國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有GB/T 26124《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》、YY/T 1255《免疫比濁法檢測試劑（盒）（透射法）》。

作為定量檢測試劑，纖維蛋白單體測定試劑的擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、空白限和或檢出限、線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、批間差等。各性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)清晰明了且具可操作性。

如注冊單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，其性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述。應(yīng)包括外觀、裝量（如適用）、水分含量（如適用）、準(zhǔn)確度、均勻性（瓶內(nèi)均勻性、瓶間均勻性）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、質(zhì)控品賦值、校準(zhǔn)品溯源性等。

4.產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》規(guī)定要求的檢驗(yàn)報(bào)告?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報(bào)告：

（1）申請人出具的自檢報(bào)告。

（2）委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

5.分析性能評估資料

申請人應(yīng)提交對試劑進(jìn)行的所有分析性能評估的研究資料。分析性能評估時(shí)建議將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評價(jià)，評估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法建議參照國內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品分析性能評估的文件進(jìn)行。

對于每項(xiàng)分析性能的評估都應(yīng)包括具體研究方法、研究方法選擇的理由、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析、提供證據(jù)的總結(jié)以及證據(jù)充分性的論證或者此項(xiàng)研究不適用的說明等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)地點(diǎn)、使用儀器、試劑規(guī)格、批號(hào)、臨床樣本來源等。

對于纖維蛋白單體測定試劑，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究：

5.1樣本穩(wěn)定性

申請人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸、儲(chǔ)存等各個(gè)階段的條件，對樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的存儲(chǔ)條件、運(yùn)輸條件。

5.2校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

申請人應(yīng)明確檢測系統(tǒng)適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

企業(yè)的校準(zhǔn)品可溯源至國家/國際標(biāo)準(zhǔn)品或參考品，也可自行建立溯源體系。

質(zhì)控品應(yīng)提交所有適用機(jī)型上進(jìn)行的賦值或驗(yàn)證試驗(yàn)資料。

5.3準(zhǔn)確度

按以下優(yōu)先順序選擇準(zhǔn)確度性能評估方法：

5.3.1相對偏差

用可用于評價(jià)常規(guī)方法的參考物質(zhì)/有證參考物質(zhì)或定值的企業(yè)參考品對試劑進(jìn)行測試，測定3次，分別計(jì)算每次相對偏差，如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別計(jì)算每次測試的相對偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合要求，則準(zhǔn)確度符合要求。

注：如果有已上市的參考物質(zhì)/有證參考物質(zhì)應(yīng)優(yōu)先使用。

5.3.2回收試驗(yàn)

將標(biāo)準(zhǔn)溶液/高濃度參考物質(zhì)或被測物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測。標(biāo)準(zhǔn)溶液/高濃度參考物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般前者體積不超過總體積的10%。

檢測至少三個(gè)水平的回收樣品，代表試劑測量范圍的高、中、低濃度，其中一份回收樣品的濃度在醫(yī)學(xué)決定水平附近。每個(gè)濃度重復(fù)檢測（至少3～5重復(fù)），計(jì)算回收率。

5.3.3比對試驗(yàn)

參考《體外診斷試劑分析性能評估（準(zhǔn)確度—方法學(xué)比對）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》及CLSI的EP9《用患者樣本進(jìn)行方法比對及偏倚估：批準(zhǔn)指南》進(jìn)行準(zhǔn)確度評估。

方法：用不少于40個(gè)覆蓋檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，以生產(chǎn)企業(yè)指定的試劑作為比對方法，每份樣品按待測試劑及比對試劑的操作方法分別檢測。線性回歸計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）、斜率及偏差，結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。

5.3.4精密度

5.3.4.1重復(fù)性

測量精密度的評估應(yīng)至少包括兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑的測量區(qū)間內(nèi)且有一定的臨床意義，通常選用正常參考值附近和異常值樣本，樣本一般為臨床實(shí)際檢測樣本或其混合物，必要時(shí)可進(jìn)行稀釋、添加，也可采用基質(zhì)合理的質(zhì)控物（如含有人血漿的質(zhì)控品）。

測量精密度的評價(jià)方法可根據(jù)試劑特征或企業(yè)的研究習(xí)慣進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體試驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的CLSI-EP文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行。

5.3.4.2批間差

用臨床樣本或基質(zhì)合理的質(zhì)控物分別測試3個(gè)不同批號(hào)的試劑,所得結(jié)果以批間相對極差（R）或變異系數(shù)表示。相對極差或變異系數(shù)應(yīng)符合企業(yè)聲稱的要求。

5.3.5空白限、檢出限、定量限

申請人應(yīng)評估空白限、檢出限、定量限并提交研究資料。

空白限的建立應(yīng)考慮背景信號(hào)的影響，檢出限或定量限的建立應(yīng)考慮低濃度水平分析物樣本的標(biāo)準(zhǔn)差或總誤差。

5.3.6分析特異性

申請人應(yīng)評估干擾物質(zhì)并提交研究資料。

干擾物質(zhì)應(yīng)考慮常見的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報(bào)道的干擾物質(zhì)、原材料生產(chǎn)帶來的干擾等對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響（如膽紅素，血紅蛋白，脂類物質(zhì)，藥物，抗凝劑等）。

資料中所提到的干擾物質(zhì)，其干擾程度均不應(yīng)使用模糊的描述方式，而應(yīng)細(xì)化到干擾量，并提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以支持。

5.3.7線性區(qū)間

申請人應(yīng)評估測量系統(tǒng)的線性區(qū)間并提交研究資料。

建立試劑線性區(qū)間所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似。在濃度梯度的選擇上，應(yīng)使用具有溯源性的具有濃度差的樣本，或經(jīng)上一級方法或臨床已注冊上市的試劑盒驗(yàn)證其測值真實(shí)性的樣本，樣本濃度應(yīng)適當(dāng)覆蓋其線性區(qū)間。

線性區(qū)間的評價(jià)可采用多項(xiàng)回歸分析以及線性檢驗(yàn)確認(rèn)等方式。樣本濃度應(yīng)覆蓋線性區(qū)間的上限、下限和醫(yī)學(xué)決定水平。

6.產(chǎn)品穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)。

（1）實(shí)時(shí)穩(wěn)定性

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。內(nèi)容包括詳細(xì)描述正確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）并明確有效期。

（2）使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用條件下的穩(wěn)定性研究資料，應(yīng)包括所有適用組成部分的開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（適用于組分為凍干粉的情況）、機(jī)載穩(wěn)定性（適用于自動(dòng)化儀器）。

（3）運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等），同時(shí)說明所用產(chǎn)品的包裝方式以及此前暴露的最差運(yùn)輸條件。

7.參考區(qū)間

申請人應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，明確采用樣本的來源與組成，并提交參考區(qū)間建立和驗(yàn)證的研究資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

若引用針對中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)指南，應(yīng)明確說明出處，提交文獻(xiàn)資料并說明引用依據(jù)，應(yīng)采用一定數(shù)量的臨床樣本對該參考區(qū)間進(jìn)行驗(yàn)證。參考區(qū)間研究結(jié)論應(yīng)與說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

8.其他資料

（1）產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

（2）證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價(jià)資料

依據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》和國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄的通告，纖維蛋白單體測定試劑為需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交臨床試驗(yàn)資料。

下面僅對臨床試驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

臨床試驗(yàn)可采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品（對比試劑）進(jìn)行比較研究，評價(jià)兩種方法檢測結(jié)果的一致性。對比試劑在預(yù)期用途、適用人群、檢測方法學(xué)、檢測性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)體外診斷試劑具有較好的可比性。

如申報(bào)產(chǎn)品在該類產(chǎn)品現(xiàn)有的臨床預(yù)期用途下，有新的臨床預(yù)期用途，應(yīng)采用試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，對產(chǎn)品新預(yù)期用途進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)是指現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標(biāo)狀態(tài)的最佳方法，通常來自臨床和實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，包括患者跟蹤隨訪等。

如申報(bào)產(chǎn)品性能優(yōu)于已上市同類產(chǎn)品，可將試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和試驗(yàn)體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合，對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行綜合評價(jià)，從而支持申報(bào)產(chǎn)品所聲稱的臨床性能。

2.受試者選擇及樣本收集

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)用體外診斷試劑的預(yù)期用途、目標(biāo)人群和檢測要求等合理確定臨床試驗(yàn)受試者的選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)等。

根據(jù)產(chǎn)品臨床驗(yàn)證的目的，應(yīng)入組彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的疑似人群。入組人群應(yīng)具有DIC的基礎(chǔ)疾病或臨床表現(xiàn)。引起DIC的主要基礎(chǔ)疾病包括嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、手術(shù)及外傷等。

DIC的主要臨床表現(xiàn)為，自發(fā)性、多部位出血（嚴(yán)重者可危及生命）;休克或微循環(huán)衰竭（休克不能用原發(fā)病解釋，頑固不易糾正，早期即出現(xiàn)腎、肺、腦等器官功能不全）;微血管栓塞（頑固性休克、呼吸衰竭、意識(shí)障礙、顱內(nèi)高壓、多器官功能衰竭）;微血管病性溶血（進(jìn)行性貧血、貧血程度與出血量不成比例，偶見皮膚、鞏膜黃染）等。具體可參考臨床相關(guān)診療指南及專家共識(shí)等。

臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本的采集建議和凝血檢測推薦的方法一致。

3.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量和要求

該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)應(yīng)在不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展。

臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)根據(jù)此產(chǎn)品的特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人群差異等因素選擇具有代表性的機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，包括受試人群的代表性、臨床條件（預(yù)期使用環(huán)境和使用者）的代表性等。

4.臨床評價(jià)指標(biāo)

該類產(chǎn)品臨床評價(jià)指標(biāo)主要包括試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品的陽性/陰性符合率以及回歸分析的回歸系數(shù)、截距、相關(guān)系數(shù)、決定系數(shù)等。

5.臨床試驗(yàn)樣本量估算

適當(dāng)?shù)臉颖玖渴潜ＷC申報(bào)產(chǎn)品臨床性能得到準(zhǔn)確評價(jià)的必要條件。臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。

臨床試驗(yàn)樣本量除需滿足上述統(tǒng)計(jì)學(xué)估算的最低樣本量要求外，還應(yīng)保證入組受試者特征及分布符合預(yù)期適用人群。

6.統(tǒng)計(jì)分析

臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)與臨床試驗(yàn)?zāi)康囊恢?，如臨床試驗(yàn)?zāi)康臑轵?yàn)證申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的一致性。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)以以下方式進(jìn)行：

6.1一般以2×2表的形式總結(jié)兩種檢測結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算陽性/陰性符合率及其置信區(qū)間。

6.2應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)繪制散點(diǎn)圖，并進(jìn)行相關(guān)性分析。

6.3采用Bland-Altman法，計(jì)算一致性限度，評價(jià)兩種檢測結(jié)果的一致性。一致性限度應(yīng)在臨床所能接受的界值范圍內(nèi)。

6.4采用回歸分析對兩種檢測方法的一致性進(jìn)行評價(jià)。應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點(diǎn)等因素選擇適用的回歸分析方法，如Passing-Bablok回歸、Deming回歸和最小二乘回歸等?；貧w分析應(yīng)重點(diǎn)觀察回歸方程的回歸系數(shù)和截距等指標(biāo)，計(jì)算回歸系數(shù)和截距的置信區(qū)間。亦可同時(shí)對相關(guān)評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。

6.5應(yīng)特別針對醫(yī)學(xué)決定水平附近的檢測結(jié)果進(jìn)行分析。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

應(yīng)提交產(chǎn)品的標(biāo)簽樣稿，內(nèi)容應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。

體外診斷試劑的注冊單元應(yīng)有統(tǒng)一的標(biāo)簽，包括產(chǎn)品通用名稱、包裝規(guī)格、申請人名稱、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品批號(hào)、注意事項(xiàng)、儲(chǔ)存條件及有效期等。

產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。

在符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的前提下，結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》的要求，以申報(bào)產(chǎn)品為基礎(chǔ)，以研究結(jié)果為依據(jù)，對纖維蛋白單體測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報(bào)人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

1.1試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：纖維蛋白單體測定試劑盒（免疫比濁法）。名稱中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)定性/定量等內(nèi)容。

1.2英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，原則上不宜只寫縮寫。

2.【包裝規(guī)格】

2.1應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致;

2.2應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。

2.3應(yīng)注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××mL。

3.【預(yù)期用途】

3.1第一段說明試劑盒用于體外定量測定人體血漿樣本中纖維蛋白單體的含量。

3.2第二段應(yīng)強(qiáng)調(diào)臨床適應(yīng)證（可使用不同的描述方式），如：主要用于對彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的輔助診斷。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示，檢驗(yàn)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：

如：纖維蛋白單體測定采用光學(xué)法測定微粒懸濁液濁度的變化。該懸濁液由乳膠顆粒組成，該乳膠顆粒用特異性抗纖維蛋白單體克隆抗體共價(jià)包被，然后將懸濁液和待測纖維蛋白單體水平的待測血漿混合，通過抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致乳膠顆粒聚集，從而引起混合液濁度增加。濁度的增加通過吸光度增加反映出來，從而可以用光學(xué)法進(jìn)行測量。吸光度的增加反應(yīng)血漿中纖維蛋白單體水平。

5.【主要組成成分】

5.1說明試劑盒包含組分的名稱信息，如果對于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應(yīng)詳細(xì)說明。對于多組分試劑盒，明確說明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

5.2如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品也應(yīng)對主要組成成分及生物學(xué)來源進(jìn)行相應(yīng)說明，校準(zhǔn)品需注明其定值及溯源性。溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)。

如：校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至公司內(nèi)部工作校準(zhǔn)品。

質(zhì)控品需注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，附單獨(dú)的靶值單。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫度、避光條件等。如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應(yīng)對復(fù)溶后的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。如試劑需要配制，則應(yīng)對配制后的試劑的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。

6.2保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

6.4對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

6.5注明生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見標(biāo)簽）。

7.【適用機(jī)型】

說明可適用的儀器及型號(hào)，不能泛指某一系列儀器，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

8.【樣本要求】

應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說明：

8.1在樣本收集過程中的特別注意事項(xiàng)。

8.2為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

8.3已知的干擾物。

8.4能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2應(yīng)滿足的試驗(yàn)條件：如pH、溫度、時(shí)間、儀器波長等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)程序（如有）：應(yīng)說明校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

9.4質(zhì)量控制程序：應(yīng)說明質(zhì)控品的使用方法、注意事項(xiàng)、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，包括對每個(gè)系數(shù)及對每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明參考區(qū)間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

說明試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。

說明在何種情況下應(yīng)對樣本進(jìn)行重復(fù)測試，以及在重復(fù)測試時(shí)需要采取的樣本處理方式。強(qiáng)調(diào)當(dāng)檢測結(jié)果超過線性區(qū)間時(shí)是否適用稀釋檢測的處理方式。如不適用，應(yīng)說明。如適用，說明最大稀釋倍數(shù)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

明確常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對特殊干擾物進(jìn)行說明，如膽紅素，血紅蛋白，脂類物質(zhì)，藥物，抗凝劑等，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。

當(dāng)待測樣本存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等，對本方法有干擾，不建議使用。

試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合使用。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

與技術(shù)要求中主要性能指標(biāo)保持一致。

14.【注意事項(xiàng)】

14.1應(yīng)明確“本品僅用于體外診斷”。

14.2如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

說明不同分析系統(tǒng)間的檢測結(jié)果可能存在的差異。

說明對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。

14.3說明檢測過程中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對結(jié)果造成的影響。

14.4說明樣本處理后放置時(shí)間對檢測結(jié)果的影響。

14.5說明質(zhì)控檢測結(jié)果對臨床檢測結(jié)果的重要性。

14.6其他需要說明的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請解釋其代表的意義。可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：YY/T 0466.1。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。

18.【醫(yī)療器械注冊證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。

（六）質(zhì)量管理體系文件

質(zhì)量管理體系文件主要包括綜述、章節(jié)目錄、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息、質(zhì)量管理體系核查信息等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的相關(guān)要求。

三、參考文獻(xiàn)

[1]GB/T 26124,臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）[S].

[2]YY/T 0316,醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[3]YY/T 1255, 免疫比濁法檢測試劑（盒）（透射法）[S].