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脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年第70號(hào)）

一、前言

脊柱手術(shù)目的是矯正脊柱畸形、緩解疼痛、穩(wěn)定脊柱和保護(hù)神經(jīng)，脊柱后路內(nèi)固定術(shù)是主要治療的手段之一，其手術(shù)中使用的脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品的安全性和有效性直接影響著疾病的治療效果。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)為注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于大多數(shù)以脊柱融合為目的的板、棒和螺釘?shù)募怪舐方?jīng)椎弓根內(nèi)固定系統(tǒng)，通常由矯形棒或固定板、椎弓根螺釘、橫連器、椎板鉤、緊固器、連接器、墊片等組成，如胸腰椎釘棒固定系統(tǒng)、枕骨固定系統(tǒng)、椎弓根釘固定系統(tǒng)等。

本指導(dǎo)原則不適用于椎間融合器、人工椎體、人工椎間盤、棘突間固定系統(tǒng)、椎板固定系統(tǒng)等用于融合或非融合的醫(yī)療器械，不適用于非融合動(dòng)態(tài)彈性固定系統(tǒng)。

本指導(dǎo)原則所包含的產(chǎn)品為脊柱固定系統(tǒng)中常見的醫(yī)療器械，不包含特殊脊柱固定產(chǎn)品/系統(tǒng)，如變直徑矯形棒、PEEK材料制成的彈性矯形棒、彈性非融合固定系統(tǒng)等產(chǎn)品。

本指導(dǎo)原則涉及的產(chǎn)品所用材料為00Cr18Ni14Mo3不銹鋼、Ti6Al4V鈦合金、Ti6Al7Nb鈦合金、CoCrMo合金、純鈦及與上述材料實(shí)質(zhì)等同的臨床廣泛應(yīng)用的金屬材料。

本指導(dǎo)原則適用于境內(nèi)外產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)，也適用于增加型號(hào)規(guī)格、改變適用范圍的許可事項(xiàng)變更注冊(cè)。申報(bào)時(shí)提交資料具體按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）執(zhí)行。

對(duì)于本指導(dǎo)原則不包含的脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)，可根據(jù)產(chǎn)品的具體設(shè)計(jì)原理、結(jié)構(gòu)特征、生物力學(xué)特性及臨床使用要求，參考本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容。

三、注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/strong>

脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)可按照實(shí)現(xiàn)某種臨床預(yù)期用途的產(chǎn)品組合劃分注冊(cè)單元，亦可以關(guān)鍵組件作為注冊(cè)單元進(jìn)行申報(bào)：

（一）若按照實(shí)現(xiàn)某種臨床預(yù)期用途的產(chǎn)品組合進(jìn)行申報(bào)，脊柱固定系統(tǒng)主要包括如下注冊(cè)單元：

1.頸椎后路釘棒內(nèi)固定系統(tǒng)
　　2.頸椎后路釘板內(nèi)固定系統(tǒng)
　　3.胸腰椎后路釘棒內(nèi)固定系統(tǒng)
　　4.胸腰椎后路釘板內(nèi)固定系統(tǒng)
　　5.枕頸胸椎板棒內(nèi)固定系統(tǒng)
　　6.頸椎后路板夾內(nèi)固定系統(tǒng)

主要組成材料不同的產(chǎn)品原則上應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。作為單一整體組合使用的產(chǎn)品可以同一注冊(cè)單元申報(bào)。對(duì)于必須在同一系統(tǒng)中使用的產(chǎn)品，即使是不同材料制成也可在同一注冊(cè)單元中申報(bào)，如CoCrMo的矯形棒、鈦合金的椎弓根螺釘、純鈦的頂絲組成的系統(tǒng)可以申報(bào)在同一注冊(cè)單元中。

（二）若以主要組件為注冊(cè)單元進(jìn)行申報(bào)，該類產(chǎn)品主要包括如下注冊(cè)單元：

1.脊柱矯形棒；

2.脊柱矯形釘/椎弓根螺釘；

3.脊柱矯形固定板。

以組件申報(bào)的項(xiàng)目需要說(shuō)明與其配合使用的產(chǎn)品、組成系統(tǒng)后的預(yù)期適用范圍、適應(yīng)證。

（三）對(duì)于在不同系統(tǒng)中可通用的組件，建議按照如下方法進(jìn)行申報(bào)：

1.脊柱固定系統(tǒng)中的主要組件，如椎弓根螺釘、矯形棒、矯形板，可按照組件單獨(dú)進(jìn)行申報(bào)，或亦在不同的注冊(cè)單元中與其他組件以系統(tǒng)進(jìn)行申報(bào)（必須與其他組件構(gòu)成不同的固定系統(tǒng)），該組件的編碼、名稱可在不同的注冊(cè)單元保持相同。如該組件已在其他注冊(cè)單元中通過(guò)了上市許可，可在本次申報(bào)資料中明確該注冊(cè)證號(hào)。

2.脊柱固定系統(tǒng)中的非主要組件，如墊片、連接器等，必須在不同的注冊(cè)單元中與其他組件以系統(tǒng)進(jìn)行申報(bào)（必須與其他組件構(gòu)成不同的固定系統(tǒng)），該組件的編碼、名稱可在不同的注冊(cè)單元保持相同，如該組件已在其他注冊(cè)單元中通過(guò)了上市許可，可在本次申報(bào)資料中明確該注冊(cè)證號(hào)。

四、適應(yīng)證

根據(jù)當(dāng)前臨床手術(shù)的應(yīng)用情況及現(xiàn)有的認(rèn)知水平，認(rèn)為脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)主要適用于：

（一）頸椎后路固定系統(tǒng)主要適用于頸椎的退行性疾病（椎間盤疾病、小關(guān)節(jié)退變）、頸椎不穩(wěn)（前移、脫位、半脫位等）、頸椎創(chuàng)傷（骨折、脫位、陳舊性骨折假關(guān)節(jié)形成）、椎管狹窄、畸形（即脊柱側(cè)凸、后凸前凸）、腫瘤、頸椎翻修術(shù)等。

（二）胸腰椎后路固定系統(tǒng)主要適用于胸腰椎的退行性疾病（椎間盤疾病、小關(guān)節(jié)退變）、不穩(wěn)（前移、后移、側(cè)方移位等）、滑脫、創(chuàng)傷（骨折、脫位、陳舊性骨折假關(guān)節(jié)形成等）、椎管狹窄、畸形（脊柱側(cè)凸、后凸、前凸）、腫瘤、感染（結(jié)核、化膿性脊柱炎、布病等）、胸/腰椎翻修術(shù)等；上述脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)的適用范圍和適應(yīng)證主要基于當(dāng)前常規(guī)的臨床使用狀況，也是臨床醫(yī)生的普遍認(rèn)知，適用于常見脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)，但未囊括所有的臨床應(yīng)用。由于受到設(shè)計(jì)理念、結(jié)構(gòu)差異、固定方式、手術(shù)入路等方面的影響，可能在不同生產(chǎn)企業(yè)、不同產(chǎn)品、不同的固定系統(tǒng)會(huì)有差異，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)臨床評(píng)價(jià)具體情況合理制定與產(chǎn)品相適應(yīng)的適用范圍。

（三）各組成系統(tǒng)均需明確具體的適應(yīng)證和適用范圍；應(yīng)明確具體的使用部位（包括節(jié)段）、適應(yīng)證和手術(shù)方式。

（四）適用范圍的表述要求語(yǔ)句通順、精煉，符合中文語(yǔ)言表達(dá)規(guī)范，詞語(yǔ)使用需準(zhǔn)確、專業(yè)，忌用口頭用語(yǔ)或夸大有效性和安全性的詞匯。

五、研究資料

（一）產(chǎn)品基本信息介紹

1.明確產(chǎn)品及組件的名稱。對(duì)于非常規(guī)命名或包含特定功能的名稱，應(yīng)提供名稱確定的依據(jù)及理由，產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》及相關(guān)法規(guī)文件的有關(guān)要求。

2.提供國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品動(dòng)態(tài)分析，包括國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報(bào)產(chǎn)品在工作原理、原材料、結(jié)構(gòu)特征、預(yù)期用途等方面的對(duì)比情況，列出兩者之間所有的異同點(diǎn),以便于全面了解同類產(chǎn)品的國(guó)內(nèi)外發(fā)展?fàn)顩r。

3.提供申報(bào)產(chǎn)品的系統(tǒng)/組件清單，其中應(yīng)包含序號(hào)、型號(hào)規(guī)格/編碼、組件描述、主要尺寸、材料信息、特殊表面工藝、交付狀態(tài)等產(chǎn)品的基本信息，例如表1。

表1 脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)組件列表

（1）型號(hào)/規(guī)格編碼需要說(shuō)明其劃分的原則、明確其中的數(shù)字、字母各表示的涵義；

（2）明確組成系統(tǒng)的所有組件描述/名稱，其應(yīng)與注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品的名稱應(yīng)有所區(qū)別，且其表述需在所有申報(bào)資料中保持完全一致；

（3）組件所用的材料牌號(hào)（或成分）、代號(hào)、等級(jí)及其符合的標(biāo)準(zhǔn)要求一一對(duì)應(yīng)；

（4）明確各組件的表面狀態(tài)及表面改性工藝，如是否經(jīng)過(guò)了陽(yáng)極氧化處理、涂覆涂層或其他表面改性處理工藝等；

（5）組件的交付狀態(tài)，滅菌或非滅菌包裝。

4.提供每種類型組件的結(jié)構(gòu)圖，標(biāo)注主要尺寸及公差，如棒的直徑、長(zhǎng)度及其公差，椎弓根釘?shù)膬?nèi)徑、外徑、長(zhǎng)度尺寸及其公差等等。

5.明確各組件組成系統(tǒng)/子系統(tǒng)的立體結(jié)構(gòu)圖，并標(biāo)注每個(gè)部件的示例；建議提供脊柱固定系統(tǒng)固定在脊柱模型上的放大照片和/或?qū)嶓w圖。

6.明確不同子系統(tǒng)、不同型號(hào)、規(guī)格之間的區(qū)別，提供產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分原則。產(chǎn)品的子系統(tǒng)、型號(hào)、規(guī)格應(yīng)根據(jù)人體的生理解剖結(jié)構(gòu)和實(shí)際臨床需求進(jìn)行科學(xué)的歸并和合理的分檔。

7.明確每種系統(tǒng)組成過(guò)程中需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)或方法。

（二）產(chǎn)品的主要生產(chǎn)工藝及控制

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。

2.明確關(guān)鍵工藝和特殊工序,提供相關(guān)的驗(yàn)證或確認(rèn)資料。如陽(yáng)極氧化工藝、研磨工藝、噴砂、涂層制備工藝、清洗工藝、滅菌及包裝工藝、不銹鋼鈍化工藝等。

3.明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工過(guò)程中各種加工助劑（如切削液、冷卻液、拋光劑等）的使用情況及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

4.明確產(chǎn)品的清洗過(guò)程，提供經(jīng)清洗過(guò)程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。

5.對(duì)于滅菌包裝的產(chǎn)品，需明確包裝材料、包裝結(jié)構(gòu)、包裝工藝、滅菌方式、滅菌劑量。

（三）原材料控制及性能要求

生產(chǎn)脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)所用的原材料要按照《無(wú)源植入物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行管理和質(zhì)量控制，明確質(zhì)量和技術(shù)要求，材料的相關(guān)性能要求所依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范必須符合醫(yī)療器械行業(yè)規(guī)定的外科植入物用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)常用的原材料標(biāo)準(zhǔn)有：

GB/T 13810外科植入物用鈦及鈦合金加工材

GB 4234 外科植入物用不銹鋼

ISO 5832-1 外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼

ISO 5832-2 外科植入物金屬材料第2部分：純鈦

ISO 5832-3 外科植入物金屬材料第3部分：鈦-6鋁-4釩合金加工材

ISO 5832-11 外科植入物-金屬材料-第11部分：鈦6鋁7鈮合金加工材

ISO 5832-12 外科植入物-金屬材料-第12部分：鍛造鈷-鉻-鉬合金

（四）產(chǎn)品性能的設(shè)計(jì)驗(yàn)證

1.基本性能要求

（1）明確所有組件的表面質(zhì)量，包括外觀、表面缺陷、表面粗糙度；

（2）不銹鋼產(chǎn)品材料的耐腐蝕性能；

（3）規(guī)定所有組件的硬度；

（4）規(guī)定矯形棒的抗拉強(qiáng)度；

（5）對(duì)于表面經(jīng)過(guò)陽(yáng)極氧化處理的產(chǎn)品，要進(jìn)行氧化層成分表征及細(xì)胞毒性檢測(cè)；

（6）構(gòu)成系統(tǒng)的組件之間的配合性能；

（7）EO滅菌殘留量的確定依據(jù)、輻照滅菌劑量確定的依據(jù)；

（8）各組件的材料應(yīng)明確具體的表征/測(cè)試方法，并提供相關(guān)的測(cè)試報(bào)告。

2.機(jī)械性能

（1）試驗(yàn)的基本原則

對(duì)于產(chǎn)品注冊(cè)的脊柱后路固定系統(tǒng)，建議申請(qǐng)人按照YY/T 0857、YY/T 0961和/或YY/T 0119.1-5試驗(yàn)方法對(duì)系統(tǒng)或組件進(jìn)行機(jī)械性能的測(cè)試。應(yīng)詳述選擇試驗(yàn)項(xiàng)目的理由。

機(jī)械性能試驗(yàn)時(shí)，建議在最惡劣條件下（例如：容易引起松動(dòng)、不穩(wěn)定或失效的系統(tǒng)環(huán)境）對(duì)組裝后的最終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)組件應(yīng)是在設(shè)計(jì)、機(jī)械連接、材料以及制造過(guò)程中最惡劣條件下的結(jié)構(gòu)。同時(shí)應(yīng)該在試驗(yàn)報(bào)告中明確脊柱固定系統(tǒng)組裝后作為最惡劣條件的確定依據(jù)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理合理性的依據(jù)。應(yīng)當(dāng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果是否可滿足臨床使用進(jìn)行說(shuō)明。對(duì)于許可事項(xiàng)變更注冊(cè)中增加了組件的產(chǎn)品，如果申請(qǐng)人認(rèn)為無(wú)需進(jìn)行系統(tǒng)或組件機(jī)械性能測(cè)試的，需要說(shuō)明充足理由。如，新增的組件就是原系統(tǒng)中的一部分、新增組件與其他的部件有著相同的機(jī)械連接機(jī)制、新增的部件沒有減弱系統(tǒng)任何部分的生物力學(xué)、新增的部件不會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)容易松動(dòng)或失效等。否則，新增組件的性能應(yīng)參照YY/T 0857、YY/T 0961和/或YY/T 0119.1-5進(jìn)行測(cè)試。申請(qǐng)人應(yīng)詳述選擇試驗(yàn)項(xiàng)目的理由。

（2）推薦的機(jī)械性能試驗(yàn)項(xiàng)目：

①頸椎后路固定系統(tǒng)

靜態(tài)軸向壓縮彎曲試驗(yàn)；

動(dòng)態(tài)軸向壓縮彎曲試驗(yàn)；

靜態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)；

動(dòng)態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)。

②胸腰椎后路內(nèi)固定系統(tǒng)

靜態(tài)軸向壓縮彎曲試驗(yàn)；

動(dòng)態(tài)軸向壓縮彎曲試驗(yàn)；

靜態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)。

（3）試驗(yàn)內(nèi)容：

①為了能夠保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)合理性，使其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，動(dòng)態(tài)試驗(yàn)樣本量不能低于6組（個(gè)）、靜態(tài)試驗(yàn)樣本量不能低于5組（個(gè)）。

②試驗(yàn)樣本應(yīng)選擇在最惡劣條件下的樣品，試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)說(shuō)明試樣選擇、加載模式和試驗(yàn)參數(shù)與環(huán)境條件的理由。

③試驗(yàn)建議選用對(duì)比法，對(duì)比試樣可選用已在中國(guó)上市使用的同類器械，產(chǎn)品的材料、性能、結(jié)構(gòu)、組成及適用范圍應(yīng)具有可比性。

④脊柱后路固定系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)疲勞結(jié)構(gòu)試驗(yàn)通常按照YY/T 0857椎體模型上脊柱植入系統(tǒng)的靜態(tài)與疲勞試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法來(lái)進(jìn)行。組件的動(dòng)態(tài)疲勞結(jié)構(gòu)試驗(yàn)通常按照YY/T 0961、YY/T 0119.1-5進(jìn)行。

對(duì)于動(dòng)態(tài)試驗(yàn)，可以采用YY/T 0857推薦的方法，得到載荷與循環(huán)次數(shù)（F/N）半對(duì)數(shù)關(guān)系曲線，從而確定產(chǎn)品五百萬(wàn)次循環(huán)的疲勞強(qiáng)度，建議用兩個(gè)或多個(gè)樣品對(duì)得到的疲勞極限進(jìn)行驗(yàn)證。動(dòng)態(tài)試驗(yàn)也可采用與上市產(chǎn)品進(jìn)行比較的方法。

（4）試驗(yàn)報(bào)告

機(jī)械性能試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)該提供完整的試驗(yàn)報(bào)告，其中應(yīng)至少包括：

①試驗(yàn)樣品的型號(hào)、規(guī)格、結(jié)構(gòu)或子結(jié)構(gòu)的說(shuō)明；

②組件結(jié)構(gòu)或子結(jié)構(gòu)符合最惡劣條件的理由和依據(jù)；

③詳細(xì)的試驗(yàn)方法、步驟及試驗(yàn)裝載示意圖；

④選擇加載模式的理由（例如：軸向、彎曲、扭轉(zhuǎn)）；

⑤試驗(yàn)參數(shù)與環(huán)境條件的說(shuō)明，以及選擇該參數(shù)與環(huán)境條件的理由；

⑥試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理方法、試驗(yàn)結(jié)果；

⑦如果申報(bào)系統(tǒng)與進(jìn)行試驗(yàn)的系統(tǒng)不同（例如：在雛形樣本上進(jìn)行試驗(yàn)），需要對(duì)試驗(yàn)結(jié)果與申報(bào)系統(tǒng)之間的相關(guān)性進(jìn)行說(shuō)明。

（5）試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)

申請(qǐng)人應(yīng)明確試驗(yàn)結(jié)果滿足臨床使用需要的確定依據(jù)。

對(duì)于機(jī)械性能試驗(yàn)，要從生物力學(xué)角度評(píng)價(jià)其載荷大小、強(qiáng)度、疲勞強(qiáng)度能否滿足臨床使用的要求，亦可采用與同類已上市產(chǎn)品性能進(jìn)行對(duì)照比較，但其結(jié)果和試驗(yàn)方法要具有可對(duì)照性。

若無(wú)同類已上市產(chǎn)品性能進(jìn)行對(duì)照比較，申請(qǐng)人應(yīng)該根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果對(duì)組件在體內(nèi)預(yù)期情況及臨床性能方面的影響進(jìn)行討論，評(píng)價(jià)可接受性。

（6）最差情況選擇的建議

最惡劣條件下的脊柱固定結(jié)構(gòu)，通常取決于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和試驗(yàn)的項(xiàng)目。不同的試驗(yàn)類型中最薄弱、最容易失效的組件也各不相同。進(jìn)行試驗(yàn)的固定系統(tǒng)可選用有限元模擬方法分析最惡劣條件下的結(jié)構(gòu)，可分析同一結(jié)構(gòu)內(nèi)的不同互連機(jī)構(gòu)、或同一互連機(jī)構(gòu)在不同結(jié)構(gòu)中的受力模型。對(duì)于典型的脊柱后路釘棒鉤固定系統(tǒng)，建議選擇對(duì)最小直徑的彎棒和與之配合的最小直徑螺釘作為最惡劣條件，進(jìn)行靜態(tài)和疲勞試驗(yàn)。對(duì)于含有橫向連接器的脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)，建議在進(jìn)行靜態(tài)和動(dòng)態(tài)壓縮彎曲試驗(yàn)時(shí)使用包含橫向連接器的脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)，在靜態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)使用移除掉橫向連接器的脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)。此外，進(jìn)行靜態(tài)和動(dòng)態(tài)試驗(yàn)時(shí)是否使用橫向連接器，建議申請(qǐng)人提供充分的理由和依據(jù)。

3.磨損性能

常見脊柱固定系統(tǒng)而言，通常沒有必要通過(guò)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估這些器械的磨損性能。但是如果出現(xiàn)下列情況，建議其提供相關(guān)的磨損試驗(yàn)報(bào)告：

（1）新型的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，其增加了連接裝置之間的磨擦系數(shù)，或增加了連接裝置不同組件之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)；

（2）組件或系統(tǒng)采用了非常規(guī)的金屬材料、高分子材料、或經(jīng)過(guò)改性處理的常見金屬材料或高分子材料；

（3）臨床使用過(guò)程中，磨損碎屑引起的局部或全身炎癥反應(yīng)增加，或?qū)е缕渌牟l(fā)癥或不良事件出現(xiàn)的；

（4）變更注冊(cè)中，改變了部分組件的結(jié)構(gòu)、材料、連接方式引起了上述（1）和（2）發(fā)生的情況。

磨損試驗(yàn)建議采用對(duì)照試驗(yàn)，選擇與申報(bào)產(chǎn)品具有相同材料、相同結(jié)構(gòu)、相同技術(shù)特性、相同適應(yīng)證的已經(jīng)合法上市銷售的器械進(jìn)行平行對(duì)照試驗(yàn)，比較磨損試驗(yàn)結(jié)果。建議在試驗(yàn)之前和試驗(yàn)之后對(duì)脊柱系統(tǒng)進(jìn)行稱重，以對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中的質(zhì)量損失進(jìn)行評(píng)估。同時(shí)對(duì)磨損碎屑進(jìn)行評(píng)估和分析，應(yīng)說(shuō)明磨損微粒的特性（例如：微粒大小與形狀分布、微粒數(shù)目和微粒的化學(xué)性質(zhì)），并分析組件磨損表面的磨痕、磨光、變形或腐蝕情況。

4.生物學(xué)性能

對(duì)于使用了符合臨床使用證明可接受GB/YY標(biāo)準(zhǔn)的外科植入物用金屬材料，且在生產(chǎn)加工過(guò)程中沒有引入或?qū)е滦碌纳飳W(xué)風(fēng)險(xiǎn)，可不再通過(guò)生物學(xué)試驗(yàn)對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，只需要明確生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的控制，評(píng)價(jià)其對(duì)最終產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的影響即可。生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)被臨床所接受的外科植入物用材料具體詳見YY 0341附錄B。

對(duì)于表面經(jīng)過(guò)陽(yáng)極氧化的鈦合金、純鈦制成的產(chǎn)品，需要明確陽(yáng)極氧化的類型（著色陽(yáng)極氧化或微弧氧化），具體的陽(yáng)極氧化工藝（具體包括電解液、電流、電壓、氧化前后的具體工藝流程和組件的表面狀態(tài)、清洗方法、殘留檢測(cè)方法等），并對(duì)材料的基體和陽(yáng)極氧化層的成分進(jìn)行化學(xué)表征。此外，在體外試驗(yàn)中要對(duì)上述產(chǎn)品進(jìn)行細(xì)胞毒性試驗(yàn)，結(jié)果應(yīng)滿足相應(yīng)的要求。

5.滅菌性能

滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗(yàn)證資料。鑒于本指導(dǎo)原則涉及的產(chǎn)品為金屬材料產(chǎn)品，僅要求對(duì)包裝系統(tǒng)的性能穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗(yàn)證資料。滅菌驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中應(yīng)明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)；老化試驗(yàn)后需要對(duì)包裝完整性和包裝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)?；若申?qǐng)人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證資料，則應(yīng)提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其他影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照國(guó)標(biāo)GB 18280或ISO 11137《醫(yī)療保健產(chǎn)品-滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求- 輻射滅菌》。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告，具體可參照國(guó)標(biāo)GB 18279-2000或ISO 11135《醫(yī)療器械-環(huán)氧乙烷滅菌-確認(rèn)和常規(guī)控制》。

非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應(yīng)明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，建議根據(jù)WS310.2醫(yī)院消毒供應(yīng)中心-第2部分-清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范。

6.產(chǎn)品有效期（貨架壽命）確定依據(jù)

產(chǎn)品有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)應(yīng)提供產(chǎn)品有效期（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性和無(wú)菌狀態(tài)持續(xù)性的保證期限）的驗(yàn)證報(bào)告及內(nèi)包裝材料信息；若產(chǎn)品無(wú)有效期要求，也應(yīng)當(dāng)闡述無(wú)有效期要求的理由。

7.使用壽命的設(shè)計(jì)驗(yàn)證

對(duì)于脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)，建議在其實(shí)現(xiàn)預(yù)期的臨床使用目的后，從人體內(nèi)移除。當(dāng)然，根據(jù)不同的患者的身體條件、生活要求、年齡范圍、臨床癥狀等實(shí)際情況，醫(yī)生可決定脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)是否需要取出。如果產(chǎn)品在臨床使用中存在永久植入人體，不再移除的情況，產(chǎn)品的使用壽命中應(yīng)考慮上述情況，分析其所在的風(fēng)險(xiǎn)，并在說(shuō)明書注意事項(xiàng)中明確其相關(guān)的注意事項(xiàng)及存在的風(fēng)險(xiǎn)。

8.MRI相容性測(cè)試

如申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行了MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)根據(jù)研究報(bào)告，列出MRI試驗(yàn)設(shè)備、磁場(chǎng)強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力及偽影評(píng)估結(jié)果。如申請(qǐng)人未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在磁共振（MRI）環(huán)境下對(duì)該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測(cè)試評(píng)估。并在說(shuō)明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。

六、產(chǎn)品技術(shù)要求

脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品的技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)的規(guī)范文件、產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行編寫，要包括產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明、性能指標(biāo)、檢驗(yàn)方法、術(shù)語(yǔ)、附件等相關(guān)內(nèi)容，具體格式詳見《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》附件。

（一）產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應(yīng)使用中文，并與申請(qǐng)注冊(cè)中文產(chǎn)品名稱相一致，名稱應(yīng)能涵蓋所申請(qǐng)的所有組件，名稱要符合相關(guān)的法規(guī)和文件要求。對(duì)于固定系統(tǒng)申報(bào)產(chǎn)品的通用名稱可在其中體現(xiàn)使用部位、手術(shù)入路、主要組件等通用信息，如胸腰椎后路椎弓根釘固定系統(tǒng)、胸腰椎后路板棒內(nèi)固定系統(tǒng)等。對(duì)于以組件申報(bào)的產(chǎn)品直接使用該組件的通用名稱即可，如矯形棒、椎弓根螺釘、矯形板等。

（二）規(guī)格及其劃分說(shuō)明

不同的系統(tǒng)、不同的組件、不同型號(hào)、不同規(guī)格之間都應(yīng)體現(xiàn)出其彼此的差別。如其中包含字母、數(shù)字、字符，均應(yīng)說(shuō)明各自代表的含義。

（三）產(chǎn)品的基本信息

（1）明示產(chǎn)品的組成、各組成部分的材料牌號(hào)及符合的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

（2）提供各組件及系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)圖并標(biāo)識(shí)特征參數(shù)。

（3）提供矯形板長(zhǎng)度、寬度、厚度的具體標(biāo)稱值及公差、接骨板的孔數(shù)；椎弓根螺釘、矯形棒的長(zhǎng)度、直徑的具體標(biāo)稱值及公差；其他組件的主要尺寸及公差。

（4）明確產(chǎn)品的交付狀態(tài)，如為滅菌產(chǎn)品應(yīng)明確滅菌方式及有效期。

（5）基本性能要求可參考YY 0341。

（四）性能要求

脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品的性能指標(biāo)是指最終產(chǎn)品的物理、化學(xué)、力學(xué)等臨床前性能，可不包括原材料及其他產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中的評(píng)價(jià)性項(xiàng)目。脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)的性能要求制定應(yīng)參考相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合具體產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特性、預(yù)期用途和質(zhì)量控制水平且不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

相關(guān)的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)有：

YY 0340 外科植入物基本原則

YY/T 0640 無(wú)源外科植入物通用要求

YY 0341 骨結(jié)合無(wú)源外科金屬植入物通用技術(shù)條件

YY/T 0857-2011椎體切除模型中脊柱植入物試驗(yàn)方法

YY/T 0119.1 脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)第1部分通用要求

YY/T 0119.2 脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)第2部分金屬脊柱螺釘

YY/T 0119.3 脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)第3部分金屬脊柱板

YY/T 0119.4 脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)第4部分金屬脊柱棒

YY/T 0119.5 脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)第5部分金屬脊柱螺釘靜態(tài)和疲勞彎曲強(qiáng)度的測(cè)定試驗(yàn)方法

對(duì)于推薦性標(biāo)準(zhǔn)或強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的推薦性條款，建議申請(qǐng)人在產(chǎn)品技術(shù)要求中參考使用，如選擇其他性能要求及試驗(yàn)方法，需說(shuō)明其等同性和合理性，并提供相關(guān)的支持性資料。如認(rèn)為申報(bào)產(chǎn)品不適用于相關(guān)推薦性標(biāo)準(zhǔn)或強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的推薦性條款，需說(shuō)明理由并提供相關(guān)的支持性資料。對(duì)于變更注冊(cè)的產(chǎn)品，如果產(chǎn)品未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化或變化的部分未削弱脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)組件或整體的性能，且產(chǎn)品在上市期間未發(fā)生與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的不良事件，可不采用推薦性標(biāo)準(zhǔn)或強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的推薦性條款，其余情況建議參照注冊(cè)產(chǎn)品執(zhí)行。

脊柱內(nèi)固定產(chǎn)品的基本技術(shù)要求有：

1.產(chǎn)品的化學(xué)成分和顯微組織，具體內(nèi)容可參照外科植入物用材料標(biāo)準(zhǔn)，詳見技術(shù)報(bào)告部分；

2.基本理化性能，如:表面質(zhì)量（外觀、表面粗糙度、表面缺陷）、不銹鋼產(chǎn)品耐腐蝕性能，具體內(nèi)容可參見YY0341標(biāo)準(zhǔn)；

3.產(chǎn)品重要部位尺寸和公差；

4.產(chǎn)品的力學(xué)性能，如：硬度、矯形棒的抗拉強(qiáng)度；

5.組件之間的配合性能；

6.滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌性能，如是EO滅菌應(yīng)規(guī)定殘留量。

產(chǎn)品性能要求要具體明確，具有詳細(xì)的內(nèi)容。性能指標(biāo)要與技術(shù)報(bào)告中保持一致，可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定依據(jù)要充分、合理，既要考慮臨床的使用要求，也要考慮同類已上市產(chǎn)品的對(duì)比情況。

（五）試驗(yàn)方法

試驗(yàn)方法的制定應(yīng)與相應(yīng)的性能指標(biāo)相適應(yīng)，應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法。對(duì)于申請(qǐng)人自行制定的試驗(yàn)方法內(nèi)容應(yīng)詳實(shí)、步驟清晰，同時(shí)需保證具有可重現(xiàn)性和可操作性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

七、注冊(cè)檢驗(yàn)

在產(chǎn)品的注冊(cè)檢驗(yàn)之前，選擇的樣品要具有典型性，可以代表其他產(chǎn)品的安全性和有效性。產(chǎn)品的典型性選擇要考慮產(chǎn)品使用的材質(zhì)、生產(chǎn)加工工藝、技術(shù)性能要求、結(jié)構(gòu)特征、配合使用產(chǎn)品、組件之間的連接方式、交付狀態(tài)等產(chǎn)品的固有特性，也要考慮產(chǎn)品的預(yù)期用途、生物受力環(huán)境及檢測(cè)的具體試驗(yàn)項(xiàng)目。通常需要綜合考慮相關(guān)因素，確定產(chǎn)品的典型性，如利用有限元模擬分析。

按照產(chǎn)品技術(shù)要求規(guī)定的數(shù)值和試驗(yàn)方法，提供注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告；提供檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)預(yù)評(píng)價(jià)表。

八、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施、綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的、已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)和出廠后的流通與臨床應(yīng)用的信息。

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別脊椎后路內(nèi)固定系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料。至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單[說(shuō)明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）]、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及相關(guān)資料的要求可參考附錄《脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求》。

建議申請(qǐng)人在風(fēng)險(xiǎn)分析過(guò)程中要考慮與手術(shù)工具配合使用風(fēng)險(xiǎn)、材料加工過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)、臨床使用時(shí)植入物松動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)、斷釘、斷棒風(fēng)險(xiǎn)、滅菌風(fēng)險(xiǎn)等常見風(fēng)險(xiǎn)，確保受益的最大化，風(fēng)險(xiǎn)的最小化。

九、臨床評(píng)價(jià)資料

脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)可參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》具體進(jìn)行。對(duì)于通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的，可參照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的第五項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)。

對(duì)于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，在取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行。提交的臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)協(xié)議、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。開展臨床試驗(yàn)研究時(shí)，在臨床試驗(yàn)方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

（一）臨床試驗(yàn)單元

根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的材質(zhì)、手術(shù)入路、結(jié)構(gòu)特征、使用部位、組件匹配的不同，具體參考臨床注冊(cè)單元的劃分。

（二）入選、排除、退出標(biāo)準(zhǔn)

受試者應(yīng)從需要進(jìn)行脊柱后路內(nèi)固定手術(shù)患者中選出。申請(qǐng)人及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征及適用范圍制定受試者的入選/排除/退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)被排除。通過(guò)入選標(biāo)準(zhǔn)確定臨床驗(yàn)證的目標(biāo)人群，需同時(shí)兼顧目標(biāo)人群的同質(zhì)性及代表性。

1.入選標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素

（1）年齡范圍；

（2）性別；

（3）骨骼情況；

（4）疾病原因；

（5）具體適應(yīng)證。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素

（1）患者精神上無(wú)能力或者不能理解參與研究的要求；

（2）預(yù)計(jì)無(wú)依從性；

（3）已知患者對(duì)一種或多種植入的材料有過(guò)敏史；

（4）骨骼成熟度；

（5）局部部位或全身存在活動(dòng)性感染病灶；

（6）妊娠或哺乳期婦女；

（7）受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學(xué)性完整性；

（8）拒絕簽署知情同意書。

3.退出標(biāo)準(zhǔn)

（1）受試者撤回知情同意書；

（2）研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)者；

（3）在臨床驗(yàn)證期間妊娠的婦女；

（4）受試者死亡；

（5）受試者失訪；

（6）申辦者要求終止試驗(yàn)。

（三）退出受試者的處理

1.記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查、影像學(xué)資料和不良事件等；

2.將終止試驗(yàn)的時(shí)間和原因詳細(xì)記錄在病例報(bào)告表上；

3.對(duì)因不良事件而終止試驗(yàn)的受試者必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定；

4.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關(guān)事宜。

（四）臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：（1）術(shù)后24周（至少）觀察正側(cè)位、前屈后伸位X線片和矢狀面重建CT，評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品變形、移位、松動(dòng)、斷裂情況；（2）通過(guò)動(dòng)力位相評(píng)價(jià)固定節(jié)段的穩(wěn)定性（椎間角差值不超過(guò)3度、水平滑移差值為0）。

“有效”定義為同時(shí)滿足上述（1）和（2）兩部分內(nèi)容；

2.次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）根據(jù)上述影像學(xué)資料判定固定節(jié)段融合或骨折愈合情況（有連續(xù)骨質(zhì)通過(guò)）。

（2）術(shù)后6個(gè)月JOA評(píng)分改善率（即：JOA評(píng)分達(dá)到優(yōu)、良的比例）。具體評(píng)分參見頸椎和腰椎的JOA評(píng)分方法。

（3）SF-36。

（4）ODI。

（5）SRS 脊柱畸形。

（五）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

考慮產(chǎn)品為脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)，是長(zhǎng)期植入物，屬于較高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，為了保證試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)客觀性和可比性，建議采用具有良好對(duì)照的前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

如果采用非隨機(jī)平行對(duì)照研究，在療效評(píng)價(jià)時(shí)，有可能由于基線不均衡而導(dǎo)致無(wú)法客觀的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果，申請(qǐng)人應(yīng)提供充分的理由解釋結(jié)果的客觀性和真實(shí)性。

如有證據(jù)表明同類脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)在實(shí)際臨床使用中表現(xiàn)良好，且本次申報(bào)產(chǎn)品在研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中未發(fā)生實(shí)質(zhì)變化，僅在外形設(shè)計(jì)、產(chǎn)品表面處理等方面進(jìn)行少許改進(jìn)或進(jìn)行仿制，可在該類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)臨床試驗(yàn)中應(yīng)用單組目標(biāo)值法，即該試驗(yàn)設(shè)計(jì)不設(shè)立對(duì)照組。當(dāng)然，也可根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)及實(shí)際臨床情況，選擇隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)。

（六）臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間與隨訪時(shí)間點(diǎn)

臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，至少隨訪至24周以上。應(yīng)在術(shù)后7天內(nèi)、6周、12周、24周進(jìn)行臨床隨訪評(píng)估，收集相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)，如術(shù)后即刻的X射線平片，每次隨訪包括患者主訴、體格檢查、X線平片、JOA功能評(píng)分、ODI評(píng)分、SF-36評(píng)分、SRS評(píng)分以及指導(dǎo)患者功能康復(fù)等內(nèi)容。功能評(píng)分可在至少術(shù)前、12周及24周以上時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行；正側(cè)位X片影像學(xué)資料可在術(shù)前、1周內(nèi)、12周及24周以上時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行；動(dòng)力位相X線片及CT可在術(shù)前及24周以上時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行。

（七）對(duì)照產(chǎn)品的選擇（如適用）

對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)選擇目前臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的來(lái)源于同一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對(duì)照產(chǎn)品的材料、設(shè)計(jì)、適應(yīng)證與試驗(yàn)產(chǎn)品具有可比性。應(yīng)提供對(duì)照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

（八）樣本量的估算

應(yīng)提供樣本量足以評(píng)價(jià)所申報(bào)產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，包括以下內(nèi)容：對(duì)照組與試驗(yàn)組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)相同試驗(yàn)條件（同樣的適應(yīng)人群、治療時(shí)間、隨訪時(shí)間等）下的預(yù)期療效、預(yù)期的組間差異、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率、所用到的樣本量計(jì)算公式、所有的計(jì)算過(guò)程及使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件、引用的參考文獻(xiàn)等。

若進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照非劣效試驗(yàn)，則需明確對(duì)照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的非劣效界值；申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)各自產(chǎn)品的性能指標(biāo)選擇對(duì)照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算樣本量。例如：假設(shè)某隨機(jī)對(duì)照非劣效臨床試驗(yàn)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：其對(duì)照品的有效率為95%、臨床認(rèn)可的非劣效界值為10%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率20%時(shí)，每組需要89例。

決定樣本量的關(guān)鍵因素有：研究類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、對(duì)照組與試驗(yàn)組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期療效、非劣效界值或目標(biāo)值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率等。

若進(jìn)行單組目標(biāo)值試驗(yàn)，則需明確試驗(yàn)產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的目標(biāo)值。申請(qǐng)人應(yīng)提供樣本量足以評(píng)價(jià)該類產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類產(chǎn)品臨床認(rèn)可的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值、受試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期療效、I型誤差α、Ⅱ型誤差β；所用到的樣本量計(jì)算公式；失訪率的合理估計(jì)；使用的統(tǒng)計(jì)軟件；引用的參考文獻(xiàn)等。例如：行業(yè)認(rèn)可的該類產(chǎn)品的目標(biāo)值為85%，當(dāng)雙側(cè)顯著性水平α取0.05，β取0.2，按照經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)公式，若申報(bào)產(chǎn)品術(shù)后六個(gè)月的預(yù)期療效假設(shè)為95%，納入臨床試驗(yàn)的受試者病例數(shù)至少為75例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為90例。

（九）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征

1.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

2.臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的節(jié)段和程度、臨床分類、疾病亞組等；

3.既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營(yíng)養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵）、貧血、激素缺乏（生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。

（十）統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)明示具體的統(tǒng)計(jì)分析方法以及統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法等應(yīng)在方案中事先予以說(shuō)明，并進(jìn)行不同分析策略的靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。

對(duì)驗(yàn)證期間發(fā)生的所有不良事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗(yàn)證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。

申辦者應(yīng)提供基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，以便臨床試驗(yàn)牽頭單位根據(jù)此報(bào)告撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。

十、產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽標(biāo)識(shí)

1.產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

2.產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)應(yīng)依據(jù)臨床評(píng)價(jià)或臨床試驗(yàn)/驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)行確定。

3.產(chǎn)品有效期、從人體取出的期限、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與研究資料所述一致。

4.說(shuō)明書的警示中注明MRI內(nèi)容，明確相關(guān)的試驗(yàn)結(jié)果，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。

十一、指導(dǎo)原則起草單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。

附錄1

脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求

一、總體要求

應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告以及相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。該風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)說(shuō)明：（1）風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；（2）綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；（3）已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

除此之外，風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告還應(yīng)扼要說(shuō)明：（1）在產(chǎn)品研制的初期階段，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的策劃及所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；（2）說(shuō)明已識(shí)別了產(chǎn)品有關(guān)的可能危害，并對(duì)其危害產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了估計(jì)和評(píng)價(jià)；（3）在降低風(fēng)險(xiǎn)措施方面，考慮了相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并有針對(duì)性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施；（4）通過(guò)產(chǎn)品的成分、性能等測(cè)試、生產(chǎn)工藝的確認(rèn)及驗(yàn)證、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動(dòng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證；（5）應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的安全性做出承諾。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)由最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準(zhǔn)。

二、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及風(fēng)險(xiǎn)管理資料內(nèi)容

（一）職責(zé)權(quán)限

應(yīng)明確參與風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的成員，包括風(fēng)險(xiǎn)分析人員、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)人員、風(fēng)險(xiǎn)控制措施制定人員及驗(yàn)證人員、風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程評(píng)審人員以及風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應(yīng)列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。其成員應(yīng)具有與風(fēng)險(xiǎn)管理任務(wù)相適應(yīng)的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。

（二）產(chǎn)品描述

（1）通過(guò)結(jié)構(gòu)圖、圖表和文字描述等形式表征產(chǎn)品的型號(hào)規(guī)格、組件以及關(guān)鍵部位；

（2）各組件的材料牌號(hào)；

（3）各型號(hào)產(chǎn)品的具體適用部位（如頸椎、胸椎、腰椎等）；

（4）生產(chǎn)工藝流程；

（5）適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

（三）產(chǎn)品的安全特征判定

應(yīng)按照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C提示的問(wèn)題，針對(duì)實(shí)際情況對(duì)產(chǎn)品的安全特征作簡(jiǎn)明描述。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全特征的情況，也應(yīng)做出說(shuō)明。最終形成一份《產(chǎn)品安全特征清單》。

（四）產(chǎn)品的可能危害判定

應(yīng)在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地判定產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見危害。并對(duì)危害的成因及后果進(jìn)行分析，即說(shuō)明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單。

（五）對(duì)危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

應(yīng)明確風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，并對(duì)損害發(fā)生的概率和損害的嚴(yán)重程度予以明確定義；產(chǎn)品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中如涉及了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的可接受準(zhǔn)則，該準(zhǔn)則應(yīng)作為所確定的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則之一，除非有證據(jù)證實(shí)其特定風(fēng)險(xiǎn)的可接受準(zhǔn)則不必符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則對(duì)危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果可以記入《風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表》中。

（六）降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施

應(yīng)對(duì)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)后不可接受的或考慮可進(jìn)一步采取措施降低的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。在制定降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施方案時(shí)，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。應(yīng)確保降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應(yīng)對(duì)措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證。

（七）申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)采取降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施后的剩余風(fēng)險(xiǎn)以及是否會(huì)引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

以上降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施、控制措施的驗(yàn)證、剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等信息可以記入《風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表》中。

（八）結(jié)論

應(yīng)對(duì)綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可接受給出結(jié)論性意見，并對(duì)已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息進(jìn)行闡述并做出承諾。

附錄2

胸腰椎JOA評(píng)分表

附錄3

頸椎JOA評(píng)分表

說(shuō)明：

術(shù)后改善率=[（術(shù)后平分-術(shù)前評(píng)分）/（17-術(shù)前評(píng)分）]*100%

改善率還可對(duì)應(yīng)于通常采用的療效判定標(biāo)準(zhǔn)：改善率為100%時(shí)為治愈，改善率大于60%為顯效，25%——60%為有效，小于25%為無(wú)效。