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牙科基托聚合物材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年第70號）

一、前言

牙科基托聚合物材料是制作義齒基托和正畸基托的聚合物基材料，本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對牙科基托聚合物材料的產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對牙科基托聚合物材料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于制作義齒基托和正畸基托的牙科基托聚合物材料，包括用于制作全口義齒基托、可摘局部義齒基托、正畸矯正器和保持器、腭護板、義齒硬襯、牙周夾板、贗復(fù)體、阻鼾器、食物嵌塞防止器的聚合物材料。按材料成分性質(zhì)，本指導(dǎo)原則所涉及的牙科基托聚合物示例如下：

1.聚丙烯酸酯類；
　　2.聚烯烴/炔烴類；
　　3.芳香族聚合物；
　　4.聚碳酸酯類；
　　5.聚砜類；
　　6.聚縮醛類；
　　7.聚酰胺類；
　　8. 1-7所列聚合物的均聚物、共聚物以及帶有取代基或改性的聚合物。

本指導(dǎo)原則不適用于義齒軟襯材料，制作義齒基托和正畸基托的金屬材料，聚合物基充填、修復(fù)、粘固材料產(chǎn)品。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1. 概述

（1）申報產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。
　?。?）分類編碼：應(yīng)采用最新分類編碼，目前分類編碼為6863。
　?。?）產(chǎn)品名稱：應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》命名，可采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的，如:“義齒基托聚合物”“正畸基托聚合物”等。

2. 產(chǎn)品描述

牙科基托聚合物材料是制作義齒基托和正畸基托的聚合物基材料。義齒基托是指在牙列缺損缺失的修復(fù)過程中，排放人工牙，并可將人工牙所承受的力均勻地傳遞到口腔組織上的托架部分。正畸基托是指正畸矯治器和保持器中與口腔粘膜組織接觸的托架部分。牙科基托聚合物材料可用于制作全口義齒、可摘局部義齒、正畸矯正器和保持器等牙科修復(fù)體的基托部分，從而實現(xiàn)連接修復(fù)體各部分成一整體，排放人工牙，修復(fù)缺損的牙槽骨、頜骨、頜面軟組織，承擔(dān)和傳遞頜力，增加修復(fù)體固位和穩(wěn)定的作用。

牙科基托聚合物產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細，具體要求如下：

（1）基本性狀及化學(xué)組成成分

①對于粉劑液劑組成的產(chǎn)品

液劑應(yīng)描述產(chǎn)品各組成成分及含量，包括：基質(zhì)、阻聚劑和交聯(lián)劑等成分及含量，列明各組分的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和分子量、各組分在聚合材料中的作用。應(yīng)提供液劑產(chǎn)品的顏色、閃點等信息。

粉劑應(yīng)描述產(chǎn)品各組成成分及含量，包括：基質(zhì)、引發(fā)劑、增塑劑和顏料等成分及含量，列明各組分的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和分子量、各組分在聚合材料中的作用。應(yīng)提供粉末性質(zhì)（均聚物、共聚物）、粒徑及分布信息、分子量信息，如進行了增加產(chǎn)品機械性能、美觀性能的改性，應(yīng)列明其化學(xué)成分的調(diào)整或加入增強物的成分及含量，并提供相關(guān)支持性研究資料。

②胚料類、面團狀可塑物型產(chǎn)品應(yīng)描述組成成分及含量、形態(tài)特征（如粘稠度、流動性）、密度等信息，列明聚合物聚合前的各組分化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和分子量、各組分在聚合材料中的作用。明確產(chǎn)品的聚合反應(yīng)過程和加工制造過程。

③固體型產(chǎn)品應(yīng)描述組成成分及含量、固體形狀、尺寸、密度等信息，列明聚合物聚合前的各組分化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和分子量、各組分在聚合材料中的作用。明確產(chǎn)品的聚合反應(yīng)過程和加工制造過程。

（2）描述產(chǎn)品的聚合原理與聚合過程

牙科基托聚合物按照聚合方式通?？煞譃椋?/p>

1型：熱固化型（熱凝型）

1類：粉和液

2類：可塑性膏體

2型：化學(xué)固化型（自凝型）

1類：粉和液

2類：澆注型聚合物的粉和液

3型：注塑成型型

1類：加熱型

2類：常溫固化型

4型：光固化型

5型：微波固化型

6型：其他型基托材料

熱固化型、化學(xué)固化型及光固化型基托聚合物應(yīng)描述具體鏈引發(fā)、鏈增長、鏈終止的聚合反應(yīng)過程，明確引發(fā)劑產(chǎn)生自由基的方式，如：熱分解性引發(fā)、氧化還原引發(fā)、光引發(fā)。微波固化型應(yīng)描述微波加熱機理及微波照射致材料溫度升高引發(fā)單體聚合的過程。

（3）明確產(chǎn)品應(yīng)用技術(shù)

應(yīng)描述牙科基托聚合物材料制作各型修復(fù)體的具體技術(shù)方法，如：熱凝型基托模壓法，熱凝型基托壓注法，熱凝基托微波固化法，自凝基托模塑法，自凝基托灌注成型法，熱塑注射成型法，CAD/CAM等。

應(yīng)列明各修復(fù)體制作過程中，對產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響的操作因素，如粉液混合型產(chǎn)品的粉液混合比例，充填時機及方法，熱處理方法的加熱溫度、加熱速率、加熱時間和冷卻速率，開盒與打磨方法等因素；光固化型產(chǎn)品的光源，光照強度，光照時間，光照距離等因素；微波固化型產(chǎn)品的微波（爐）功率，波長，照射溫度，照射時間等因素；固體材料的切削加工過程中力和熱等影響因素。

3. 注冊單元及型號規(guī)格

（1）注冊單元劃分原則

①主要化學(xué)成分不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元，僅色號不同或僅添加纖維成分以實現(xiàn)產(chǎn)品美觀性能改性的可以作為一個注冊單元申報。

②聚合機理不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元，如一種材料具有多種聚合方式可作為一個注冊單元申報。

③關(guān)鍵性能指標不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

④必須聯(lián)合使用不可分割才能發(fā)揮預(yù)期用途的產(chǎn)品可以作為一個注冊單元申報。

（2）規(guī)格型號

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、性能指標、產(chǎn)品特征和應(yīng)用技術(shù)等方面加以描述。

4. 產(chǎn)品包裝說明

綜述資料應(yīng)包括有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況。提供包裝材料的性質(zhì)，評價包裝材料對材料儲存過程的影響。標明產(chǎn)品包裝裝量。

5. 適用范圍和禁忌癥

根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預(yù)期用途、研究資料及臨床評價資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進一步確認申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

適用范圍的表述應(yīng)客觀、清晰，使用有明確定義或有行業(yè)內(nèi)公認的術(shù)語或名詞，至少應(yīng)描述產(chǎn)品適用于制作的修復(fù)體類型。

禁忌癥應(yīng)包括該器械不適用的疾病、情況及特定的人群，如聚甲基丙烯酸酯類過敏者禁用等。

6. 與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料結(jié)構(gòu)組成、聚合方式、性能指標、適用范圍、應(yīng)用技術(shù)等方面的異同。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1. 原材料控制

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品加工過程中所需全部材料（基質(zhì)成分及其原材料、阻聚劑、引發(fā)劑、交聯(lián)劑、光敏劑、增塑劑、著色劑及纖維成分等全部輔料）的化學(xué)名稱、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、來源和純度（如適用）、使用量或組成比例、符合的標準和申請人的驗收標準及相關(guān)的安全性評價報告，建議以列表的形式提供。并說明原材料的選擇依據(jù)及來源。

2. 產(chǎn)品性能研究

牙科基托聚合物應(yīng)具有如下性能：（1）無毒，無刺激性，殘余單體含量少；（2）長期的尺寸穩(wěn)定性，保證基托與口腔軟組織密合；（3）良好的抗彎曲、抗壓、抗沖擊強度及耐磨耗性能，并能承受一定頜力，把咬合力傳遞到口腔組織，長期使用不易變形，不易折斷；（4）吸水值和溶解值小，以免細菌滋生；（5）與口腔組織顏色協(xié)調(diào)，符合審美要求，且色澤穩(wěn)定。

牙科基托聚合物仍需改進的性能包括：（1）固化收縮的控制，基托聚合物材料的固化收縮性能是影響修復(fù)體與口腔組織間適合性（即密合度）的重要因素；（2）吸水性的改進，由于材料微量吸水仍會導(dǎo)致細菌滲入；（3）長期使用過程中尺寸的穩(wěn)定性，受熱及長時間磨損后義齒基托仍會發(fā)生變形；（4）機械強度不高，仍會發(fā)生基托磨損、斷裂；（5）對溫度的傳導(dǎo)性差，影響口腔感覺功能。

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特點提交有關(guān)性能的研究資料包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的要求，所采用標準及試驗方法的理論基礎(chǔ)或?qū)嵤┮罁?jù)。

3. 生物相容性評價

牙科基托聚合物材料產(chǎn)品是與人體表面（口腔粘膜）持久接觸的產(chǎn)品，生物相容性評價應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》相關(guān)要求，生物相容性評價資料可以考慮（但不限于）包括以下方面：

（1）醫(yī)療器械生物學(xué)評價的策略和所含程序。

（2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述。

（3）材料表征

-醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析；

-醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較；

（4）選擇或放棄生物學(xué)試驗的理由和論證。

（5）已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的匯總。

（6）完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。

具體生物學(xué)評價試驗項目應(yīng)參照YY/T 0268《牙科學(xué)用于口腔的醫(yī)療器械生物相容性臨床前評價第1單元:評價與試驗項目選擇》確定，建議考慮：

細胞毒性

致敏性

急性全身毒性

刺激或皮內(nèi)反應(yīng)

遺傳毒性

亞急性全身毒性/亞慢性全身毒性

4. 產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過程。對首次注冊未提交實時老化研究資料的，建議申請人在產(chǎn)品上市后進行實時老化研究以確定產(chǎn)品的實際穩(wěn)定性。牙科基托材料聚合物材料有效期驗證一般包括產(chǎn)品有效期驗證和包裝驗證。

（1）有效期驗證：提供產(chǎn)品有效期及有效期驗證資料。

產(chǎn)品有效期驗證可采用加速老化或?qū)崟r老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法。

在有效期驗證試驗中，應(yīng)至少包括三個批號的產(chǎn)品，每一批號的產(chǎn)品應(yīng)平均分配到各試驗組。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在成品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測試方法的驗證資料。在驗證資料中，將所選參數(shù)具有至少95%可信區(qū)間位于有效期可接受限度內(nèi)的時間作為最終有效期。

若選擇加速老化有效期驗證試驗，應(yīng)說明所用加速條件的合理性。例如，在標準溫度和升高溫度情況下的降解機制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實等效性時，即不同溫度下可由不同機制引起產(chǎn)品失效，應(yīng)提交額外的合理性說明。在進行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與宣稱的貯存、運輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機制相匹配。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T0681.1。

（2）包裝驗證：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。其包裝驗證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說明中給出的信息相符。對于不適用的因素應(yīng)闡述不適用的依據(jù)。

對于包裝的有效期驗證，建議提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。

4. 其他資料：證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說明產(chǎn)品從原材料至成品的全部的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。應(yīng)包括工藝路線、關(guān)鍵工序、特殊工藝、質(zhì)量控制指標及相關(guān)的驗證報告。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進行確認。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況（如起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標準、毒性信息等）及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。

2.生產(chǎn)場地

若申報產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的概況。

（四）產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料

按照YY 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。申請人在產(chǎn)品準備注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進行評審。評審應(yīng)至少確保：產(chǎn)品的風(fēng)險已被全面地分析；風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險管理報告。風(fēng)險管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1. 可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

應(yīng)參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風(fēng)險的來源并不局限于此。應(yīng)對該類產(chǎn)品進行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻、實驗室檢測、產(chǎn)品標簽標識、專家觀點等。對于風(fēng)險識別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻。

2. 產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

應(yīng)詳細列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

應(yīng)指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險應(yīng)至少包括以下方面：

（1）材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源

材料的生物相容性

（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：

污染

添加劑（助劑）的殘留

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

易燃、易揮發(fā)

刺激性、致敏性

功能失效

（4）不正確使用產(chǎn)生的危害：

使用產(chǎn)品時未按照說明書中操作方法操作

忽視說明書中禁忌癥、警示信息內(nèi)容

患者使用或維護時錯誤操作

（5）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損

標識不清

與貯存和運輸過程不適宜

應(yīng)對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應(yīng)依據(jù)YY0316要求依次從設(shè)計、保護、說明書進行考慮。

應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)?？赏ㄟ^產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標的制定、臨床試驗、正確的標簽標識、生產(chǎn)和檢驗控制、產(chǎn)品說明書等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于以上所述。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品描述的一般信息（原材料、組成成分及百分含量、聚合方式等）、產(chǎn)品性能指標及試驗方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容應(yīng)引用現(xiàn)行有效的國家標準、行業(yè)標準或中國藥典，并注明相應(yīng)標準的編號、年號及中國藥典的版本號。制定牙科基托聚合物技術(shù)要求的常用參考標準如下：

YY0270.1—2011《牙科學(xué)基托聚合物第1部分：義齒基托聚合物》

YY0270.2—2011《牙科學(xué)基托聚合物第2部分：正畸基托聚合物》

產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標應(yīng)不低于YY0270.1—2011《牙科學(xué)基托聚合物第1部分：義齒基托聚合物》、YY0270.2—2011 《牙科學(xué)基托聚合物第2部分：正畸基托聚合物》中的相關(guān)要求，檢驗方法應(yīng)采用行業(yè)標準中的方法，若采用其他方法則應(yīng)選擇經(jīng)驗證的方法并說明原因。

本指導(dǎo)原則給出了牙科基托聚合物材料的性能指標要求，建議考慮但不限于以下內(nèi)容：

1.未聚合的材料

均勻性；

固態(tài)組分；

液劑組分；

裝盒塑性/塑性。

2.聚合后的材料

表面特性；

成型性能；

顏色；

色穩(wěn)定性；

半透明性；

無孔隙；

密度（如適用）；

極限撓曲強度；

撓曲彈性模量；

最大應(yīng)力強度因子——耐沖擊性能材料；

總斷裂功——耐沖擊性能材料；

與合成聚合物牙的粘接；

與合成聚合物牙的物理結(jié)合力——與聚合物牙無化學(xué)粘接的材料，申請人應(yīng)推薦相應(yīng)的物理固位方法；

殘余單體含量根據(jù)不同聚合物的類別來確定聚合物單體的成分，并進行檢測；

吸水值；

溶解值；

硬度（如適用）；

抗壓強度（如適用）；

抗彎強度（如適用）；

抗拉強度（如適用）；

增塑劑（如適用）；

機械加工性能（如適用）；

研磨拋光性能（如適用）；

其他。

如有不適用的項目，應(yīng)予以說明。本章僅提供了常規(guī)產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。

對于彈性基托聚合物材料、用于CAD/CAM工藝的基托聚合物材料等應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點制定相應(yīng)的性能指標。對于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及廠家聲稱的其他性能要求，應(yīng)在技術(shù)要求中明確。

（六）產(chǎn)品注冊檢驗報告

應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的注冊檢驗報告和預(yù)評價意見。此外，還應(yīng)提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據(jù)。

產(chǎn)品的注冊檢測應(yīng)在國家食品藥品監(jiān)督管理總局認可的檢驗機構(gòu)進行，產(chǎn)品應(yīng)在檢驗機構(gòu)承檢范圍內(nèi)。所檢驗型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。應(yīng)選擇結(jié)構(gòu)組成最復(fù)雜、所使用的原材料最全面、性能最全面的產(chǎn)品作為典型樣品。若型號間的差異對產(chǎn)品性能和技術(shù)特征產(chǎn)生影響，應(yīng)分別選取典型樣品進行全性能檢驗；也可根據(jù)差異情形選擇典型型號進行全性能檢驗，選擇其他型號進行差異性檢驗，如：色號/顏色不同的牙科基托聚合物產(chǎn)品，如色號/顏色不同僅由著色劑成分不同所致，可考慮對不同色號/顏色產(chǎn)品的顏色、色穩(wěn)定性、半透明性等進行檢測。

（七）臨床評價

申請人應(yīng)按《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》選擇合理的臨床評價方式，提交臨床評價資料。

1. 依據(jù)《發(fā)布免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄通告》，對于符合YY0270.1-2011《牙科學(xué)基托聚合物第1部分：義齒基托聚合物》、YY0270.2-2011 《牙科學(xué)基托聚合物第2部分：正畸基托聚合物》（如有版本更新，采用最新適用的版本）的主要由甲基丙烯酸甲酯（MMA）的均聚物或丙烯酸酯類的共聚物以及甲基丙烯酸甲酯單體制成，適用于制作義齒基托和正畸基托的義齒基托聚合物及正畸基托聚合物產(chǎn)品免于進行臨床試驗?；砻馇闆r不包括使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品。

2. 臨床試驗基本要求

在中國境內(nèi)開展臨床試驗的牙科基托聚合物材料產(chǎn)品應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》及本指導(dǎo)原則的要求。應(yīng)對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認。提交的臨床評價資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告等。

根據(jù)牙科基托聚合物材料使用特點，產(chǎn)品的有效性需通過基托聚合物材料所制作的義齒等牙科修復(fù)體進行驗證。牙科修復(fù)體需經(jīng)由臨床機構(gòu)設(shè)計并經(jīng)技工室加工制作，即基托材料的有效性不僅取決于材料本身屬性，還與牙科修復(fù)體的設(shè)計和加工工藝有關(guān)，因此建議牙科基托聚合物材料產(chǎn)品的臨床試驗中使用的牙科修復(fù)體應(yīng)滿足合理的臨床修復(fù)體設(shè)計和規(guī)范的技工室操作的要求。

臨床試驗時應(yīng)注意如下幾方面，供參考：

（1）受試對象

根據(jù)本產(chǎn)品目標適用人群，在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標準及排除標準。

受試者口腔狀況至少應(yīng)描述：口腔衛(wèi)生狀況，牙齒清潔度及色澤，牙列狀況，咬合情況，牙齦及口腔黏膜情況，有無感染、出血及炎癥等各種病理狀況，組織缺損類型及程度，牙列缺損及缺失情況，預(yù)修復(fù)的部位，修復(fù)體設(shè)計情況，使用輔助材料情況等。

（2）對照組選擇及試驗設(shè)計類型

義齒基托聚合物材料的臨床試驗根據(jù)需要可設(shè)置已上市產(chǎn)品作為對照組，建議盡可能采用隨機對照試驗，并明確比較類型（優(yōu)效檢驗、等效或非劣效檢驗等）。如采用單組目標值法，應(yīng)事先明確目標值及其確定依據(jù)。

（3）評價指標及評價標準

①評價指標

為評價被試產(chǎn)品的性能，應(yīng)明確臨床試驗的主要療效評價指標、次要療效評價指標及安全性評價指標。

有效性評價指標設(shè)定舉例：基托強度、與口腔組織的適合性（即密合性）、著色、與樹脂牙的結(jié)合性、機械加工性、老化性能等；對于新型義齒基托樹脂材料，還應(yīng)根據(jù)其宣稱的適應(yīng)癥和性能等增加相應(yīng)的評價項目。

安全性評價指標應(yīng)包括：不良反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。根據(jù)基托材料產(chǎn)品特性，材料對牙齦、口腔黏膜組織及全身的過敏情況為必須評價指標。

②評價標準

評價指標需采用國際公認的評價標準，如果無公認的標準，需采用臨床常規(guī)療效評價標準。

牙科基托聚合物材料臨床評分標準示例如下（表1）（供參考）:

表1 牙科基托聚合物材料臨床評分標準（舉例）

臨床試驗過程中，還應(yīng)記錄各組患者的就診次數(shù)和操作時間，記錄在臨床研究期間任何可能影響試驗結(jié)果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、鎮(zhèn)痛劑、漱口水等的用藥情況等。

（4）臨床觀察

①修復(fù)前評估

修復(fù)前評估應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗結(jié)果的任何疾病情況及受試者口腔狀況，預(yù)修復(fù)的部位，病損類型及程度、修復(fù)體的類型等。

②臨床操作步驟

應(yīng)詳細記錄臨床的操作步驟，如修復(fù)體的臨床設(shè)計方案，修復(fù)體的技工室加工步驟及方法等。

③修復(fù)后評估

依據(jù)臨床評價標準中有關(guān)的項目對修復(fù)體進行即刻評價，并記錄評價的結(jié)果。

④臨床觀察時間

根據(jù)基托聚合物材料特點確定合適的臨床觀察及隨訪時間。建議臨床試驗觀察時間點為佩戴修復(fù)體后1周、1個月、3個月、6個月。屬于下列情形的建議適當(dāng)延長臨床試驗觀察時間，如：①基托聚合物組成材料缺乏臨床應(yīng)用的安全數(shù)據(jù)。②缺乏申報產(chǎn)品臨床觀察期內(nèi)（6個月）各性能趨于穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。③聚合方式與已上市的基托聚合物材料不同，如新型聚合物系統(tǒng)。

（5）樣本量估計

可根據(jù)以下六方面確定樣本量估計的參數(shù)，即

①擬采取的試驗設(shè)計類型；

②擬采取的比較類型：優(yōu)效檢驗、等效或非劣效檢驗；

③允許犯假陽性錯誤的概率a（通常不超過雙側(cè)0.05）和犯假陰性錯誤的概率b（通常不超過0.2）；

④主要評價指標的類型和有關(guān)的效應(yīng)大小及其變異程度；

⑤如果是等效或非劣效檢驗，應(yīng)提供有臨床意義的界值；

⑥根據(jù)實際情況，確定可能的病例脫落率，以保證有足夠的把握度檢測組間差異；

（6）統(tǒng)計分析

應(yīng)根據(jù)試驗設(shè)計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選擇統(tǒng)計分析方法，明確交代統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集定義及統(tǒng)計分析軟件。

統(tǒng)計分析內(nèi)容應(yīng)至少包括如下四部分：

①臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；

②基線描述：應(yīng)對所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng)計學(xué)指標及其他相關(guān)病史指標等進行統(tǒng)計描述；

③療效/效果評價：應(yīng)對所有入選的受試者（ITT分析集）和最終完成試驗的受試者（PP分析集）分別進行統(tǒng)計分析，以評價結(jié)果的一致性。療效分析時，除點估計外，還應(yīng)給出點估計的95%的置信區(qū)間估計；

④安全性評價時，應(yīng)對所有入選的受試者進行分析（SS分析集），不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件，對所有發(fā)生的不良事件應(yīng)評價其是否與所研究產(chǎn)品有關(guān)。

（7）臨床試驗報告

臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的名稱；規(guī)格型號；修復(fù)體類型；修復(fù)體應(yīng)用部位；各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項。

臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因。

臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

臨床試驗報告中需報告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗用產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施需予以明確。

臨床試驗報告應(yīng)由研究單位根據(jù)統(tǒng)計分析報告，出具明確的臨床試驗結(jié)論。

（八）產(chǎn)品說明書和最小銷售單元標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求。所提交的文本和標簽樣圖應(yīng)內(nèi)容清晰、完整。說明書中所描述的適用范圍、應(yīng)用技術(shù)、禁忌癥等應(yīng)與產(chǎn)品的臨床評價保持一致。產(chǎn)品的描述、結(jié)構(gòu)組成、聚合原理、貨架有效期等應(yīng)與綜述資料和研究資料中所描述及驗證的內(nèi)容一致。此外，還應(yīng)包含以下內(nèi)容的適用項：

1.材料的主要成分及其含量；

2.最大殘余單體含量（質(zhì)量分數(shù)）；

3.若聲稱殘余單體含量低于1%（質(zhì)量分數(shù)），則應(yīng)說明必要的固化過程；

4.材料中含有的可提取的鄰苯二甲酸酯類增塑劑及其最大含量（質(zhì)量分數(shù)）；

5.推薦的未加工材料的貯存條件；

6.粉/液比（每單位體積質(zhì)量或質(zhì)量分數(shù)）；

7.材料裝盒的時間、溫度和步驟；

8.有效的裝盒時間；

9.制備模型的設(shè)備和材料（例如：義齒型盒的類型、石膏、水膠體包埋體系等）；

10.推薦的分離劑；

11.裝盒時義齒型盒的溫度；

12.材料的引發(fā)及完全聚合所需要的詳細步驟；

13.材料加工后的后處理（從義齒型盒取出后的冷卻或貯存）；

14.對于加工成型的修復(fù)體的推薦消毒方式；

15.警示信息，如：有關(guān)皮膚不要長時間接觸未聚合的膠體或液體，以及避免吸入單體的警示；有關(guān)液體易燃性或閃點的警示；有關(guān)毒性、危險性或刺激性的警示。

四、名詞解釋

牙科基托聚合物材料是制作義齒基托和正畸基托的聚合物基材料。

義齒基托是指在牙列缺損缺失修復(fù)過程中，用于排放人工牙，并可將人工牙所承受的力均勻地傳遞到口腔組織上的托架部分。

正畸基托是指正畸矯治器與保持器中與口腔粘膜組織接觸的托架部分。

牙科基托聚合物材料可用于制作全口義齒、可摘局部義齒、正畸矯正和保持器、腭護板、義齒硬襯、牙周夾板、贗復(fù)體、阻鼾器、食物嵌塞防止器等牙科修復(fù)體的基托部分，從而實現(xiàn)連接修復(fù)體各部分成一整體，排放人工牙，修復(fù)缺損的牙槽骨、頜骨、頜面軟組織，承擔(dān)和傳遞頜力,增加修復(fù)體固位和穩(wěn)定的作用。

五、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

6.《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）

7. 免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第13號）

8. 口腔材料學(xué)（人民衛(wèi)生出版社第1版、第2版、第3版、第4版、第5版；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社第1版、第2版；人民軍醫(yī)出版社第2版、第3版）

9. YY0270.1—2011《牙科學(xué)基托聚合物第1部分：義齒基托聚合物》

10. YY0270.2—2011《牙科學(xué)基托聚合物第2部分：正畸基托聚合物》

11. ISO 20795—1：2008 Dentistry – Base Polymers – Part1：Denture base polymers

12. ISO 20795—2：2010 Dentistry – Base Polymers – Part2：Orthodontic base polymers

六、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心