附件：一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號）.doc

一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請者/生產(chǎn)企業(yè)對一次性輸注器具產(chǎn)品注冊申報資料進行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時有助于審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品進行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

臨床治療與診斷時一次性使用，用于將容器內(nèi)的液體通過插入靜脈的針頭或?qū)Ч茌斎牖颊哐艿钠餍导坝糜趯⒁后w注入人體和抽取人體體液的器具及其組件統(tǒng)稱為一次性使用輸注器具。

一次性使用輸注器具包括：一次性使用輸液器、一次性使用輸血器、一次性使用滴定管式輸液器、一次性使用靜脈輸液針、一次性使用精密過濾輸液器、一次性使用袋式輸液器、一次性使用輸液連接管路、一次性使用輸注泵、一次性使用無菌注射器、一次性使用無菌注射針、一次性使用無菌胰島素注射器、一次性使用固定劑量疫苗注射器、一次性使用高壓造影注射器、一次性使用自毀式注射器等產(chǎn)品，也包括基本結(jié)構(gòu)和預(yù)期用途與上述產(chǎn)品相似的產(chǎn)品及其組件，如一次性使用無菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、無針輸注裝置、三通閥、藥液過濾器等器具。

三、基本要求

（一）產(chǎn)品的技術(shù)資料

產(chǎn)品的技術(shù)資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品的用途、設(shè)計、技術(shù)特征、與已上市產(chǎn)品的比較、原材料控制、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品有效期驗證、產(chǎn)品性能要求及依據(jù)。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容但不局限于此：

1.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、原材料、工作原理、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、尺寸、技術(shù)指標(biāo)、特殊性能、規(guī)格型號劃分的依據(jù)、以及是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2.與已上市產(chǎn)品比較

申請者應(yīng)詳細(xì)說明同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相似點和不同點，比較的項目包括產(chǎn)品設(shè)計、預(yù)期用途、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等，建議以列表方式列出。

3.產(chǎn)品命名

產(chǎn)品名稱的命名應(yīng)以發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)。產(chǎn)品名稱不得中英文混用。

4.原材料控制

提交各組件全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量分布、商品名/材料代號、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。

說明原材料的選擇依據(jù)及其來源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對外購組件也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。

對原材料應(yīng)當(dāng)進行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)要求。原材料的生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：評價與試驗》相關(guān)用途及使用部位的具體要求并提交生物學(xué)評價報告。對于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報告，其中包括符合GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》 、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求的驗證報告。

如果器具生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購粒料，則應(yīng)要求供方提交符合GB15593、YY/T 0242、YY/T 0114等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的驗證報告。對不同批次進料，供方都應(yīng)提供符合GB 15593標(biāo)準(zhǔn)4.1和4.2條，YY/T 0242標(biāo)準(zhǔn)4.1、4.2、4.3條，YY/T 0114標(biāo)準(zhǔn)3.1、3.2、3.3條, YY/T 0031標(biāo)準(zhǔn)4.1、4.2、4.3和4.4條要求的出廠檢驗報告，器具生產(chǎn)企業(yè)則應(yīng)對每批進料按上述條款進行進貨檢驗。

應(yīng)明確材料中的金屬成分，因為金屬成分可能會影響器械在核磁環(huán)境中的安全性。當(dāng)材料中含有可能影響器械在核磁環(huán)境中的安全性的金屬成分時，申報企業(yè)應(yīng)提供器械在核磁環(huán)境中的安全性的驗證資料。

應(yīng)明確每種原材料，包括添加劑、潤滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物（如：色料添加劑、標(biāo)記物、不透射線的物質(zhì)）的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需說明DEHP的含量，提交產(chǎn)品中DEHP釋放量范圍的研究報告以及人體可接受的劑量范圍和依據(jù)。用于檢測DEHP釋放量的測試液、試驗條件、檢測方法等應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過科學(xué)驗證的方法。如采用了可降低DEHP釋放的工藝，應(yīng)當(dāng)進行相關(guān)的驗證。

對于預(yù)期用于輸注藥物的器具，企業(yè)需提交所輸注藥物與器具的相容性研究報告，至少應(yīng)包括所申報的器具對所輸注藥物的吸附情況的實驗研究的數(shù)據(jù)與結(jié)論。同時，提交國內(nèi)外關(guān)于所申報器具對藥物吸附情況的綜述報告。

對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

5.生產(chǎn)工藝

詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機械性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對生產(chǎn)加工過程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性驗證報告。

6.產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。

7.產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18278、GB18279或GB18280確認(rèn)并進行常規(guī)控制，無菌保證水平應(yīng)保證（SAL）達(dá)到1*10^-6。滅菌過程的選擇應(yīng)考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性。

8.產(chǎn)品穩(wěn)定性要求（有效期驗證）

包括產(chǎn)品有效期和產(chǎn)品包裝有效期。產(chǎn)品穩(wěn)定性驗證可采用加速老化或?qū)崟r老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTM F1980。在進行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品在選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產(chǎn)品老化的機制一致。對首次注冊未提交實時老化研究資料的，企業(yè)在重新注冊的資料中應(yīng)提交實時老化研究資料以確定產(chǎn)品的實際穩(wěn)定性。

9.一般性能要求

主要包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

（1）物理性能

注射器類產(chǎn)品主要包括產(chǎn)品外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長度、容量等）、潤滑劑（用量/cm2）、標(biāo)尺、標(biāo)尺的刻度容量線、標(biāo)尺的計量數(shù)字、標(biāo)尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動性能、器身密合性、容量允差、殘留容量、承受壓力，注射針針尖構(gòu)型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護套等。

輸液器類產(chǎn)品主要包括外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長度、容量）、預(yù)充容量、滴數(shù)/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強度、透明度、穿刺無落屑、管路長度、過濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時間的曲線圖（輸注泵）、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、潤滑劑、輸液針構(gòu)型、穿刺力、色標(biāo)、保護套等。

（2）化學(xué)性能

主要包括酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量、醇溶出物、二氯乙醇、可瀝濾物、材料表征等。

（3）生物性能

生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886.1對相關(guān)用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品對人體的最大累積作用時間。輸注器具類產(chǎn)品的生物學(xué)評價項目一般應(yīng)包括：無菌、熱原、細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性等。

10.特殊性能要求

（1）自毀性能

對于設(shè)計為自毀性能的注射類產(chǎn)品，申報企業(yè)應(yīng)對其自毀性能予以驗證。自毀性能的生效時間可以因設(shè)計而不同，主要有以下幾種情況：

①從注射開始時起，自毀特性自動生效并保持有效；

②當(dāng)輸送完預(yù)定的固定劑量的50%時，自毀特性自動生效并保持有效；

③當(dāng)輸送完預(yù)定的固定劑量時，自毀特性自動生效。

在所有情況下，自毀特性一旦生效，注射器和針就不能被重復(fù)使用。

（2）無針輸注系統(tǒng)

無針輸注系統(tǒng)可能會增加患者感染微生物的風(fēng)險，因為產(chǎn)品的設(shè)計有可能導(dǎo)致微生物進入無菌的液體通路。企業(yè)應(yīng)對此開展研究，對這類器械進行微生物侵入試驗，試驗應(yīng)當(dāng)模擬臨床上重復(fù)多次使用的情況。

應(yīng)當(dāng)在模擬臨床使用的狀態(tài)下進行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。這項試驗旨在證明臨床使用過程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各個企業(yè)產(chǎn)品的設(shè)計、預(yù)期用途、留置期限也不相同，申報企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點來制定適合所申報產(chǎn)品的試驗方法，在制定試驗方案的過程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：

①試驗步驟；

②試驗用微生物的數(shù)量和種類（建議采用2種革蘭氏陰性細(xì)菌和2種革蘭氏陽性細(xì)菌，至少應(yīng)是1種革蘭氏陰性細(xì)菌和1種革蘭氏陽性細(xì)菌，所選擇用于試驗的微生物應(yīng)是臨床輸液感染常見的微生物，可參考《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南（2007）》（中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會發(fā)布）進行選擇；

③試驗用微生物的準(zhǔn)備（如：使用2 種革蘭氏陰性微生物和2 種革蘭氏陽性微生物）；

④微生物接種方法；

⑤無針輸注系統(tǒng)使用步驟；

⑥時間和微生物培養(yǎng)程序；

⑦試驗用微生物作為接種物的合理性解釋（如：數(shù)量上最低每套器械為103），試驗環(huán)境，試驗過程中使用的陽性（未執(zhí)行消毒操作程序的器械）和陰性對照（未接種細(xì)菌的器械）；

⑧試驗樣本大?。?/p>

⑨插入和重新插入無針接口的消毒程序的驗證（運用微生物學(xué)技術(shù)）。

（3）防針刺設(shè)計

為了減少注射針/輸液針的針刺傷害，越來越多的具有防針刺性能的輸注器具應(yīng)用于臨床，防針刺器械產(chǎn)品的一般要求是使用者能夠容易地區(qū)分產(chǎn)品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應(yīng)能一直保持有效直到其被銷毀。

（4）其他特殊性能

對于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求。

（二）產(chǎn)品的風(fēng)險管理資料

按照YY 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。無論是首次注冊還是重新注冊，都應(yīng)提交風(fēng)險管理資料。

產(chǎn)品首次注冊時，企業(yè)在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險管理報告。

產(chǎn)品重新注冊時，企業(yè)應(yīng)對產(chǎn)品上市后生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險管理活動進行評審，并形成總結(jié)報告。當(dāng)原材料、原材料供方、關(guān)鍵工藝、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等方面的變化，如果有先前沒有認(rèn)識的危害或危害處境出現(xiàn)，或已估計的風(fēng)險，經(jīng)評價不再是可接受的，應(yīng)重新提供以下1、2、3、4項風(fēng)險管理資料并形成風(fēng)險管理報告。

風(fēng)險管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

企業(yè)應(yīng)參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

企業(yè)應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。對該類產(chǎn)品進行危害判定時，至少應(yīng)有但不限于以下幾方面：

（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害

如材料的生物不相容，材料變更等產(chǎn)生的風(fēng)險。同時還應(yīng)特別關(guān)注如：

①可抽提物的成分與潛在的生物學(xué)危險。包括和可能輸注藥物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物學(xué)評價（按GB/T16886.1規(guī)定進行）等。可抽提物不僅僅是水的抽提物，還應(yīng)包括植物油、聚乙二醇400和其他提取劑的抽提物。例如：聚氯乙烯（PVC）常用的增塑劑DEHP與脂溶性溶液接觸后容易浸出，應(yīng)對使用DEHP進行風(fēng)險評估等。

②用于藥物輸注的器材還應(yīng)排除由于器具對藥物的吸附而導(dǎo)致藥物濃度不足對治療的影響。

（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害

包括生物學(xué)、化學(xué)、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應(yīng)、斷針、漏液、功能失效、標(biāo)識不清等。同時還應(yīng)特別關(guān)注如：

①熱原反應(yīng)。熱原反應(yīng)是一次性醫(yī)用器具（耗材）最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。應(yīng)注意兩點：a）熱原是用滅菌的方法無法消除的；b）除內(nèi)毒素外化學(xué)致熱物質(zhì)亦可引起熱原反應(yīng)。因此，不能以單純檢測內(nèi)毒素的存在與否來判定有無熱原反應(yīng)的潛在風(fēng)險，必須從生產(chǎn)工藝及過程控制來保證防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。同時要采用批批檢驗的方法來及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的熱原物質(zhì)。

②潔凈生產(chǎn)環(huán)境。

③工藝用水。

④添加劑。

（3）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害

如包裝破損、標(biāo)識不清等。

（4）滅菌過程可能產(chǎn)生危害

如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、產(chǎn)品未完全滅菌、滅菌過程產(chǎn)生的有害物質(zhì)（如環(huán)氧乙烷）等。

（5）產(chǎn)品的不正確使用所產(chǎn)生的可能的危害

如無針接頭每次使用前未正確消毒，防針刺產(chǎn)品未正確啟動其防針刺裝置等。

3.產(chǎn)品風(fēng)險評價

估計每一危害處境下的風(fēng)險，并對照風(fēng)險可接受準(zhǔn)則做出風(fēng)險評價。

4.風(fēng)險控制措施及剩余風(fēng)險評價

描述每一不可接受的風(fēng)險所采取的風(fēng)險控制措施的方案及相關(guān)文檔（如：設(shè)計圖紙、工藝文件、管理規(guī)定等）清單。（許多標(biāo)準(zhǔn)闡述了產(chǎn)品的某些固有安全性、防護措施和安全性信息，對于那些采用了相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中給出的方法的風(fēng)險控制措施，可以認(rèn)為相關(guān)的剩余風(fēng)險是可接受的。）

（三）產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)

直接采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)作為注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的，企業(yè)應(yīng)提供所申報產(chǎn)品采納國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)即可保證產(chǎn)品安全、有效的聲明及承擔(dān)上市后質(zhì)量責(zé)任的聲明，同時提交有關(guān)產(chǎn)品型號、規(guī)格的說明。

企業(yè)也可以根據(jù)產(chǎn)品特點制定注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以規(guī)定。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確規(guī)格型號及各規(guī)格型號的區(qū)別、適用范圍、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖、產(chǎn)品各組件的材料，產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標(biāo)志、運輸和儲存要求。引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。

申報產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，應(yīng)能涵蓋所有產(chǎn)品的組件、材料，一一對應(yīng)關(guān)系明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。

（四）產(chǎn)品的注冊檢測

注冊檢測資料應(yīng)包括注冊檢測報告及相關(guān)的說明文件。注冊檢測報告應(yīng)由認(rèn)可的檢測機構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢測機構(gòu)承檢范圍內(nèi)，分包項目優(yōu)先委托具有受檢目錄的檢測機構(gòu)進行檢測。此外還應(yīng)注意如下幾點：

1.典型樣品的選擇

所檢測型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。其中使用不同原材料的產(chǎn)品均須分別檢測；相同原材料但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不同，應(yīng)當(dāng)檢測結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、能夠覆蓋其他型號的產(chǎn)品，如果每個規(guī)格都不能代替其他規(guī)格產(chǎn)品，則需要分別單獨檢測；一次性使用注射器檢測最大、中、最小規(guī)格產(chǎn)品，至少一個規(guī)格產(chǎn)品為全部性能；對于輸注泵產(chǎn)品應(yīng)檢測不同給液參數(shù)。

2.生物學(xué)評價

根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：評價與試驗》,建議根據(jù)器械不同的接觸時間和接觸方式來選擇合適的生物學(xué)試驗方法。符合國食藥監(jiān)械〔2007〕345號和國食藥監(jiān)械〔2008〕409號文件的應(yīng)提交相關(guān)的證明文件。

（五）產(chǎn)品的臨床資料

對需要進行臨床試驗的產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（局令第5號）提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結(jié)、統(tǒng)計分析總報告及倫理委員會批件，同時，應(yīng)提交臨床試驗原始數(shù)據(jù)光盤（以Excel、ACCESS或SAS格式等）。臨床試驗時應(yīng)注意如下幾方面：

1.試驗設(shè)計類型

如隨機對照設(shè)計、非隨機對照設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、目標(biāo)值法的單組設(shè)計等。

2.比較的類型

如優(yōu)效性檢驗、非劣效檢驗、等效性檢驗，并說明選擇的依據(jù)。

3.樣本量確定依據(jù)

樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評價指標(biāo)及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應(yīng)在臨床試驗方案中明確給出具體的計算公式及其出處，說明計算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計值。根據(jù)下列五個方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗設(shè)計類型（常分為單組設(shè)計、配對設(shè)計、成組設(shè)計、單因素多水平設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、重復(fù)測量設(shè)計）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側(cè)檢驗）、等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗]；（3）允許犯假陽性錯誤的概率a（a通常不超過0.05）和犯假陰性錯誤的概率b（b通常不超過0.2，1-b被稱為檢驗效能）；（4）主要評價指標(biāo)的性質(zhì)[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；（5）應(yīng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。對于非劣效和等效性試驗，還應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值。

對各臨床試驗中心的入選受試者進行分組時，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗因素進行分層隨機化。

對于具有防針刺功能的產(chǎn)品和無針輸注系統(tǒng)，計算樣本量時應(yīng)主要從安全性角度考慮。可采用單組目標(biāo)值法的試驗設(shè)計。通過臨床試驗證明研究受試產(chǎn)品的不良事件發(fā)生率低于臨床允許的最高水平。

對于微量給液的輸注器具，計算樣本量時應(yīng)主要從有效性角度考慮?？刹捎秒S機對照的非劣效試驗設(shè)計。通過臨床試驗證明受試產(chǎn)品的有效性，與同類已上市產(chǎn)品實質(zhì)等同。

4.統(tǒng)計分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。所有統(tǒng)計分析均應(yīng)在ITT（意向性治療）分析集進行，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，必須進行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計算。

（1）描述性分析

計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

（2）基線人口統(tǒng)計學(xué)分析

對于按照單組目標(biāo)值法設(shè)計的試驗，基線統(tǒng)計按照上述描述性分析方法進行；對于按照隨機對照設(shè)計的試驗，基線統(tǒng)計除按上述描述性分析外，對計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗。

（3）療效指標(biāo)分析

單組目標(biāo)值法設(shè)計的試驗，其主要終點不良事件的發(fā)生率，需給出發(fā)生率及其95%可信區(qū)間的估計；其余終點指標(biāo)將按照描述性分析方法進行。

隨機對照設(shè)計的試驗，其主要終點有效率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH（Cochran Mantel-Haenszel）卡方檢驗，需給出試驗組與對照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間，其余終點指標(biāo)將參照基線分析進行。

（4）安全性評價

實驗室指標(biāo)：報告實驗室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。

不良事件：報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。

5.試驗樣品的信息

應(yīng)具體說明臨床試驗樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、對照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）、使用方法、輸注的藥物等信息。

6.試驗對象的選擇

詳細(xì)說明試驗對象的范圍、入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，對照組的設(shè)置情況。

7.試驗時間

應(yīng)說明臨床試驗持續(xù)時間、間隔和次數(shù)及其確定的理由。

8.評價指標(biāo)

明確臨床性能評價指標(biāo)，評價的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評價指標(biāo)應(yīng)至少包括安全性（包括不良反應(yīng)和禁忌癥）指標(biāo)和有效性（針對受試產(chǎn)品的特性確定評價標(biāo)準(zhǔn)）指標(biāo)，對不良反應(yīng)和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險。

9.其他

明確適用范圍、禁忌癥、使用方法等。必要時提供新產(chǎn)品臨床前研究資料，如材料質(zhì)量檢驗、動物實驗等內(nèi)容。

（六）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識

按照《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》（局令第10號）的要求提供產(chǎn)品說明書。同時應(yīng)注意：

1.清楚地標(biāo)明器械的產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、禁忌癥和目標(biāo)人群。

2.正確書寫產(chǎn)品規(guī)格型號、性能結(jié)構(gòu)。同時應(yīng)列出產(chǎn)品的主要技術(shù)參數(shù)，如產(chǎn)品尺寸（長度、內(nèi)徑、外徑、容積等）、滴數(shù)/ml、預(yù)充容量、過濾器的過濾介質(zhì)孔徑、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時間的曲線圖（輸注泵產(chǎn)品）、能承受的壓力值。

3.詳細(xì)描述產(chǎn)品的使用方法，并包括：

（1）使用器械的步驟，尤其是對產(chǎn)品的特殊使用性能，如自毀、防針刺等性能的激活方法應(yīng)有詳細(xì)的說明；

（2）對于無針輸注系統(tǒng)，說明書中應(yīng)給出臨床使用中推薦的消毒操作程序，且推薦的消毒操作程序應(yīng)與微生物侵入試驗和臨床試驗所用的消毒操作程序一致；

（3）特殊情況的指導(dǎo)（如家庭使用時）；

（4）推薦的更換靜脈輸注器具或無針接入器械的頻率；

（5）用于輸注脂肪乳、血液和血制品時的持續(xù)使用時間和更換頻率；

（6）每次使用時更換無菌保護帽的指南（僅適用無針輸注器械），若有保持保護帽無菌的方法則除外；

（7）使用過的器械如何丟棄的指導(dǎo)；

（8）對輸注的環(huán)境或輸注藥物是否有特殊限制的說明（如環(huán)境溫度、壓力、液體粘度等）。

可以使用注解、圖表及其他可視的幫助信息來增強對使用方法的理解。

4.明確產(chǎn)品滅菌方法及有效期。產(chǎn)品無菌、無熱原的文字說明或圖示。

5.警示和注意事項

（1）說明書中明確標(biāo)示“產(chǎn)品使用必須符合醫(yī)療部門相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的要求，僅限于經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)生或護理人員使用”或類似的警示性語言。

（2）針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項，如胰島素注射器應(yīng)注明僅能注射相應(yīng)濃度的胰島素，對含有天然橡膠的產(chǎn)品應(yīng)注明對天然橡膠過敏者禁用。

（3）對配套使用的產(chǎn)品應(yīng)寫明相關(guān)配套產(chǎn)品的警示信息,如寫明胰島素筆、采血筆 “僅供個人專用，須一人一筆，不得多人共用”。

（4）明確禁止使用的范圍，如標(biāo)明禁止用于高壓輸注系統(tǒng)。

（5）藥物相容性信息應(yīng)寫明以下信息：

①企業(yè)已研究藥物的相容性信息；

②“企業(yè)未作其他藥物的相容性試驗，用本產(chǎn)品輸注其他藥物時的相容性信息是未知的”；

③“禁止用于輸注與本產(chǎn)品不相容的藥物”。

6.可能發(fā)生的不良反應(yīng)與處理方法。

7.以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的產(chǎn)品，產(chǎn)品說明書中應(yīng)有以下內(nèi)容：

（1）明確標(biāo)識該產(chǎn)品含有DEHP；

（2）警示信息寫明以下內(nèi)容：

①DEHP的相關(guān)毒性；

②“本產(chǎn)品不宜貯存和輸注脂肪乳等脂溶性液體和藥物”；

③“新生兒、青春期前的男性、懷孕期和哺乳期的婦女不宜使用本產(chǎn)品輸注藥物”。

四、其他需要注意的事項

（一）企業(yè)在遞交申報資料前應(yīng)對申報資料的內(nèi)容認(rèn)真復(fù)核，所有申報資料內(nèi)容應(yīng)當(dāng)前后一致，如申請表、標(biāo)準(zhǔn)、說明書中產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、規(guī)格型號、適用范圍應(yīng)當(dāng)一致。申報資料中各項目間使用明顯的標(biāo)志區(qū)分，并裝訂成冊。申報的各項內(nèi)容應(yīng)完整、清楚，不得涂改。申報資料的復(fù)印件應(yīng)當(dāng)完整、清晰，并與原件完全一致。申報資料的數(shù)據(jù)應(yīng)可靠、用語規(guī)范、翻譯準(zhǔn)確。申報資料中的研究報告必須詳細(xì)描述研究目的、研究條件、所用設(shè)備、對照、試驗方法、觀察指標(biāo)、統(tǒng)計方法、數(shù)據(jù)分析、結(jié)論和討論。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將所有研究資料妥善保管并歸檔。對于申報資料中引用的參考文獻、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)，企業(yè)應(yīng)提交這些資料的原文或復(fù)印件。

（二）該類產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行有效法規(guī)（如：《一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實施細(xì)則》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細(xì)則（試行）》等）進行質(zhì)量體系考核，提交體系考核報告。如有外購組件，須提交外購協(xié)議及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證。

（三）質(zhì)量跟蹤報告至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品的銷售情況；企業(yè)對產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施以及內(nèi)部審核中對產(chǎn)品質(zhì)量的審查情況的說明；產(chǎn)品周期檢驗、日常檢驗及質(zhì)量監(jiān)督抽驗情況；在產(chǎn)品使用過程中，用戶對產(chǎn)品質(zhì)量的反饋情況；產(chǎn)品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測制度及不良事件監(jiān)測情況報告；企業(yè)收集的關(guān)于產(chǎn)品的相關(guān)質(zhì)量信息。

五、名詞解釋

1.無針輸注系統(tǒng)：無針輸注系統(tǒng)是指設(shè)計為可以不需針刺而反復(fù)向輸液管路輸送或抽取液體的一類器械，此系統(tǒng)可實現(xiàn)液體的單向或雙向流動，液體的雙向流動允許使用者加藥或回抽液體。

2.防針刺設(shè)計：指器械的一個組件或附件具有防止使用人員受到注射針/輸液針意外刺傷的一種設(shè)計，該功能的激活方式既可以是主動的，也可以是被動的。

六、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第276號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）

4.《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）

5.《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南（2007）》（中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會）

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12.Use of International Standard ISO-10993, Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing；May 1，1995 CDRH FDA