附件：乳房植入體產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號(hào)）.doc

乳房植入體產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號(hào)）

一、前言

乳房植入體作為植入性整形醫(yī)療器械，其安全性和有效性直接影響著受術(shù)者的生活質(zhì)量。本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行乳房植入體的注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)乳房植入體的一般要求，申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于乳房植入體產(chǎn)品首次注冊(cè)和重新注冊(cè)時(shí)注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的參考。

本指導(dǎo)原則所適用的乳房植入體是指在乳房再造、乳房修復(fù)和隆乳中所用到的乳房植入體（不包括不帶有硅橡膠殼體的充填材料），主要包括以下三種乳房植入體：

（一）生理鹽水填充乳房植入體：生理鹽水填充乳房植入體的外面是一層主要由聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷、聚二苯硅氧烷）制成的硅橡膠殼體，可以用無(wú)菌等滲生理鹽水填充到理想尺寸。某些用生理鹽水填充人工乳房有閉鎖的閥門(mén)。

（二）硅凝膠填充乳房植入體：硅凝膠填充乳房植入體的外面是一層主要由聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷、聚二苯硅氧烷）制成的硅橡膠殼體，里面填充一定量的硅凝膠。

（三）其他填充乳房植入體：這類乳房植入體都有一層硅橡膠殼體，但里面填充物不是生理鹽水或硅凝膠，而是其他物質(zhì)。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）產(chǎn)品的技術(shù)資料（適用于首次注冊(cè)及變更重新注冊(cè)中的相關(guān)部分）

1. 基本信息的提供：

（1）乳房植入體的總體外型及尺寸描述及相應(yīng)圖示：外殼表面、形狀、容積（或可調(diào)節(jié)）、單腔填充/雙腔填充、寬度、高度、凸度、殼體厚度（對(duì)于雙腔的分別標(biāo)識(shí)內(nèi)外腔）。按照下表格式分別列出所有規(guī)格，表中的容積、寬度、高度、凸度和殼體厚度范圍為常見(jiàn)的范圍，如果超出該范圍或有特殊的設(shè)計(jì)，需提交相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)/收益分析資料。

（2）乳房植入體每一組成部分的描述及相應(yīng)圖示（例如殼體、凝膠、表面結(jié)構(gòu)、閥門(mén)、聯(lián)接系統(tǒng)、填充管、注射件等）。

2. 各組成部分的材料

（1）應(yīng)明確乳房植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息，如：通用化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、硫化前分子量、分子量分布（如適用）、硫化程度、商品名/材料代號(hào)（牌號(hào)）等。應(yīng)提交硅橡膠、硅凝膠符合長(zhǎng)期植入要求的支持性資料，填充的生理鹽水應(yīng)符合中國(guó)藥典對(duì)注射用生理鹽水要求，對(duì)于其他植入人體的各種材料應(yīng)提供可用于人體的支持性資料。

（2）應(yīng)明確各種原料的來(lái)源、成分及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)所選用的每種、每批次進(jìn)料原材料都應(yīng)當(dāng)能夠?qū)嵤?yàn)證，并提供每一種原料的驗(yàn)證報(bào)告。若原材料外購(gòu)，應(yīng)具有固定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，提供原料供貨方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書(shū)及購(gòu)銷合同與發(fā)票。若硅橡膠、硅凝膠等材料為自行合成，應(yīng)闡述材料生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)并論證其可靠性，同時(shí)提交相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告。

（3）明確原材料所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。對(duì)于采用雙組分加成硫化的硅橡膠乳房植入體產(chǎn)品，應(yīng)提供原材料符合YY0484《外科植入物雙組分加成型硫化硅橡膠》的驗(yàn)證資料。

3.生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)

（1）應(yīng)提供乳房植入體生產(chǎn)過(guò)程中使用到的除原材料以外的每一種化學(xué)物質(zhì)（包括交聯(lián)劑、抗氧化劑、脫模劑、稀釋劑、色素等添加劑或填料）的通用化學(xué)名稱、材料商品名和材料安全數(shù)據(jù)（主要包括理化性能、生物相容性、人體接觸許可限量等），并明確在生產(chǎn)過(guò)程和/或最終產(chǎn)品中的具體作用。

（2）闡述乳房植入體成品的生產(chǎn)過(guò)程，包括生產(chǎn)工藝，對(duì)殘留單體或小分子殘留物的控制情況等。

（3） 提供乳房植入體生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)并論證其可靠性，并提供相應(yīng)的驗(yàn)證報(bào)告。

（4） 描述滅菌工藝，提供乳房植入體對(duì)該滅菌工藝耐受性的支持性資料。

4.乳房植入體性能研究的技術(shù)資料

（1）滲出試驗(yàn)：滲出試驗(yàn)只針對(duì)硅凝膠填充乳房植入體或其他非生理鹽水填充物乳房植入體，是指硅凝膠的低分子量組分或其他低分子量物質(zhì)從完整無(wú)損的殼體中擴(kuò)散出來(lái)。除參照YY0647《無(wú)源外科植入物 乳房植入物的專用要求》在標(biāo)準(zhǔn)中制定該項(xiàng)目要求外，還應(yīng)提供如下資料：對(duì)乳房植入體在模擬體內(nèi)環(huán)境中進(jìn)行滲出試驗(yàn)（例如：先把乳房植入體放在富脂的培養(yǎng)基或者生理溶液中培養(yǎng)，在生理環(huán)境下進(jìn)行試驗(yàn)），并對(duì)滲出成分進(jìn)行定性定量分析（包括硅元素，如果測(cè)試結(jié)果證實(shí)殼體或凝膠中還有較大量的其他元素，也應(yīng)該進(jìn)行這些元素的滲出試驗(yàn)），并確定隨時(shí)間變化的擴(kuò)散率。

（2）硫化程度：提供三個(gè)不同批次硅橡膠殼體（填充硅凝膠）的硫化程度，以考查不同批次的硫化程度的均勻一致性。測(cè)定硫化程度的方法有：測(cè)量低應(yīng)變下的楊氏模量（與硫化程度成正比），或在良溶劑中測(cè)量聚合成分的平衡溶脹率，或測(cè)定總浸提物中未反應(yīng)的硫化劑。

（3）浸提試驗(yàn)：在37±2℃下對(duì)硅橡膠殼體進(jìn)行一種極性溶劑（例如水浸提）和一種非極性溶劑（例如正己烷）的浸提試驗(yàn)，對(duì)浸提物質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析（可使用傅立葉紅外光譜、紫外分光光度儀等），殘留單體（環(huán)狀或線性低聚硅氧烷）分析等。

（4）揮發(fā)物：對(duì)硅橡膠殼體揮發(fā)物進(jìn)行分析（建議使用頂空的氣相色譜儀或氣質(zhì)聯(lián)用儀）。

（5）重金屬：明確制備硅橡膠所用的金屬催化劑的價(jià)態(tài)，并測(cè)定其殘留量。

（6）硅凝膠填充物：對(duì)硅凝膠的粘度和硫化程度進(jìn)行測(cè)定（如果可能）；采用與硅橡膠殼體類似的方法對(duì)硅凝膠進(jìn)行浸提試驗(yàn)，對(duì)浸出物進(jìn)行定量分析；對(duì)硅凝膠揮發(fā)物進(jìn)行分析（建議使用頂空的氣相色譜儀或氣質(zhì)聯(lián)用儀）；明確制備硅凝膠所用的金屬催化劑的價(jià)態(tài)，并測(cè)定其殘留量。

（7）其他填充物

① 若使用非硅凝膠或生理鹽水的填充物，應(yīng)提供殼體性能和完整性的長(zhǎng)期資料，以說(shuō)明填充材料與殼體材料之間的相容性。

② 填充物為聚合物：應(yīng)提供聚合物名稱、配方、純化方法、完整的物理和化學(xué)性能（包括結(jié)構(gòu)分析、分子量、交聯(lián)度、黏度等）以及浸提試驗(yàn)，對(duì)痕量金屬、重金屬和浸出物進(jìn)行定量分析。

③ 填充物為非聚合物：應(yīng)給出填充物名稱、成分、純化方法、完整的物理和化學(xué)特性。

④ 穩(wěn)定性試驗(yàn)：盡管聚硅氧烷（如硅凝膠）被認(rèn)為是高度穩(wěn)定的，但其他聚合物或非聚合物的穩(wěn)定性可能未知。因此含有其他聚合物或非聚合物的乳房植入體應(yīng)提供實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。在試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)顯示時(shí)間或溫度對(duì)填充材料的物理性能和化學(xué)成分的影響，這些影響包括（不限于）殼體和凝膠的力學(xué)性能穩(wěn)定性、化學(xué)性能穩(wěn)定性（浸提試驗(yàn)、紅外、凝膠的分子量分布等）。若不能提供充分的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，且已完成了該醫(yī)療器械的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果可初步證明其穩(wěn)定性，則在該植入體首次注冊(cè)時(shí)可提供實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)的方案和中期的驗(yàn)證報(bào)告，以及加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)承諾在醫(yī)療器械上市后繼續(xù)開(kāi)展并完成實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，并在重新注冊(cè)時(shí)補(bǔ)充提交該試驗(yàn)報(bào)告。

5.建議提供乳房植入體的毒代動(dòng)力學(xué)資料（GB/T 16886.16-2004）

6.乳房植入體有效期驗(yàn)證報(bào)告（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性試驗(yàn)和無(wú)菌持續(xù)狀態(tài)的保證期限）

（二）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料（適用于首次注冊(cè)及變更重新注冊(cè)中的相關(guān)部分）

根據(jù)YY/T0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)乳房植入體產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護(hù)及老化引起的危害等方面，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

（三）產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)

1.主要相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)舉例（未標(biāo)明年代號(hào)表示應(yīng)參照最新標(biāo)準(zhǔn)）：

YY 0647《無(wú)源外科植入物 乳房植入物的專用要求》

YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》

YY/T 0640《外科植入物通用要求》

GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

GB/T 16175《醫(yī)用有機(jī)硅材料生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法》

《中華人民共和國(guó)藥典》

2.產(chǎn)品相關(guān)信息

（1）乳房植入體的總體外型、尺寸描述及相應(yīng)圖示：外殼表面、形狀、容積（或可調(diào)節(jié)）、單腔填充/雙腔填充、寬度、高度、凸度、殼體厚度。（對(duì)于雙腔的分別標(biāo)識(shí)內(nèi)外腔）。按照下表格式分別列出所有規(guī)格：

（2）乳房植入體每一組成部分的描述及相應(yīng)圖示（例如殼體、凝膠、表面結(jié)構(gòu)、閥門(mén)、聯(lián)接系統(tǒng)、填充管、注射件等）。

（3）明確乳房植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息，如：通用化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、硫化前分子量、分子量分布（如適用）、硫化程度、商品名/材料代號(hào)（牌號(hào)）等。明確原材料硅橡膠（硅凝膠）所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。

3.原材料要求

（1）應(yīng)符合YY/T0640-2007《外科植入物通用要求》。

（2）用于制備產(chǎn)品的硅橡膠材料應(yīng)符合YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》的規(guī)定。

（3）采用雙組分加成硫化的硅橡膠，應(yīng)符合YY0484《外科植入物雙組分加成型硫化硅橡膠》。

（4）如果采用生理鹽水為填充物，生理鹽水應(yīng)符合中國(guó)藥典對(duì)注射用生理鹽水的要求。

（5）若采用其他材料為充填物，這些材料應(yīng)盡量使用已經(jīng)在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)植入人體的材料，否則應(yīng)提供充分的資料以支持其植入人體的安全性。

4.技術(shù)要求

（1）外觀及尺寸：容積、基底尺寸、凸度及允差。

（2）表面特性：對(duì)于為了形成特定質(zhì)地而對(duì)表面進(jìn)行了特殊加工或處理的乳房植入體，應(yīng)給出表面形態(tài)描述的測(cè)試方法、定量數(shù)據(jù)和允差。

（3）力學(xué)性能

① 殼體：扯斷伸長(zhǎng)率，拉伸永久形變，抗撕裂性能，連接、接縫或封口的強(qiáng)度，耐磨性能。

② 硅凝膠或其他凝膠類填充物：內(nèi)聚力。

③ 植入體整體：抗沖擊性能，靜態(tài)破裂性能（應(yīng)該確定出合理的靜態(tài)破裂壓力限值），疲勞性能。

④ 閥泄漏。

⑤ 注射部位泄漏。

⑥ 附件聯(lián)接強(qiáng)度。

（4）化學(xué)性能

如果植入體有兩種以上可分離的不同類型的材料，應(yīng)分別對(duì)每種材料進(jìn)行測(cè)定。

① 硅橡膠殼體：干燥失重、微量元素（鉛Pb、鎘Cd、砷As、鉻Cr、鐵Fe、鉑Pt、錫Sn、鋅Zn、銻Sb、鎳Ni、銅Cu）、溶出物要求[蒸發(fā)殘?jiān)⑺釅A度、過(guò)氧化物（適用于熱硫化硅橡膠）、還原物質(zhì)易氧化物（適用于加成硫化硅橡膠）、紫外吸收、重金屬總量]、浸提物質(zhì)和揮發(fā)物質(zhì)（特別是低分子量物質(zhì)）的定性定量分析。

② 硅凝膠填充物：詳細(xì)的化學(xué)表征（如紅外吸收光譜等）、微量元素（鉛Pb、鎘Cd、砷As、鉻Cr、鐵Fe、鉑Pt、錫Sn、鋅Zn、銻Sb、鎳Ni、銅Cu）、浸提物質(zhì)和揮發(fā)物質(zhì)（特別是低分子量物質(zhì)）的定性定量分析。

③ 生理鹽水填充物：應(yīng)符合中國(guó)藥典對(duì)注射用生理鹽水的要求。

④ 其他填充物：應(yīng)建立詳細(xì)的化學(xué)表征；低分子量物質(zhì)的定性定量分析；參照GB/T14233_1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》或相應(yīng)材料標(biāo)準(zhǔn)制定化學(xué)性能。

（5）滲出（擴(kuò)散）試驗(yàn)：對(duì)于非生理鹽水填充乳房植入體，應(yīng)對(duì)填充物的滲出（擴(kuò)散）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（6）老化性能：一定溫度和時(shí)間老化后產(chǎn)品（包括殼體和填充物）的物理機(jī)械性能和化學(xué)性能。

（7）生物學(xué)評(píng)價(jià)：應(yīng)按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》和YY 0647《無(wú)源外科植入物 乳房植入物的專用要求》進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)或試驗(yàn)（如果植入體有兩種以上可分離的不同類型的材料，應(yīng)分別對(duì)每種材料進(jìn)行評(píng)價(jià)或試驗(yàn)）。

（8）無(wú)菌。

（四）產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)

1.不同化學(xué)組成的硅橡膠/硅凝膠材料應(yīng)分別進(jìn)行檢測(cè)。若材料具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，但設(shè)計(jì)為不同的分子量或硫化程度（凝度），則檢測(cè)時(shí)應(yīng)考慮不同的分子量或硫化程度對(duì)所檢測(cè)性能的影響，選擇最不易達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的樣品，若無(wú)法判斷達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的難易程度，則應(yīng)對(duì)不同分子量或硫化程度材料分別進(jìn)行檢測(cè)。

2.對(duì)于尺寸（如容積、寬度、高度、凸度、殼體厚度等）差異可能影響到的相關(guān)性能，應(yīng)檢測(cè)最小尺寸、最大尺寸和中間常用尺寸的樣品。

3.不同表面結(jié)構(gòu)/整體結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，如毛面/光面、單腔/雙腔等，應(yīng)分別檢測(cè)表面結(jié)構(gòu)/整體結(jié)構(gòu)的差異所影響到的相關(guān)性能。若表面結(jié)構(gòu)/整體結(jié)構(gòu)的差異過(guò)于微小不足以影響產(chǎn)品的性能，則選擇表面結(jié)構(gòu)/整體結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的樣品進(jìn)行檢測(cè)。

（五）產(chǎn)品的臨床資料（適用于按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》規(guī)定需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的情況）

對(duì)于按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》規(guī)定需要在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的乳房植入體注冊(cè)項(xiàng)目，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定，并參考《無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》及本指導(dǎo)原則制定臨床試驗(yàn)方案并實(shí)施試驗(yàn)。

1.臨床試驗(yàn)方案

（1）預(yù)期用途

乳房植入體一般具有四種預(yù)期用途：隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換。四種預(yù)期用途應(yīng)分別采集臨床數(shù)據(jù)。

由于存在單個(gè)受試者由于兩種不同的原因接受兩種不同預(yù)期用途乳房植入體的情況，因此應(yīng)對(duì)每個(gè)受試者和每個(gè)乳房植入體都應(yīng)記錄并分析數(shù)據(jù)。

應(yīng)在臨床試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)按最初的預(yù)期用途對(duì)受試者和乳房植入體進(jìn)行如下分類：

如果乳房再造的受試者做了健側(cè)的隆乳，則應(yīng)將此受試者歸為乳房再造。而乳房植入體則應(yīng)歸為一個(gè)隆乳，一個(gè)乳房再造。

如果隆乳后植入體更換的受試者做了健側(cè)的隆乳，則應(yīng)將此受試者歸為隆乳后植入體更換受試者。而乳房植入體則應(yīng)歸為一個(gè)隆乳后植入體更換，一個(gè)隆乳。

即使乳房植入體在臨床試驗(yàn)過(guò)程中被取出和更換（即在最初植入后），也應(yīng)將此受試者和乳房植入體歸入最初的適應(yīng)癥（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換）。

（2）臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間

臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間將依賴于乳房植入體的設(shè)計(jì)以及所有可得到的安全和有效性數(shù)據(jù)，包括但不限于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

乳房植入體產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間一般應(yīng)在5年以上。其中已有同類產(chǎn)品在境內(nèi)上市的硅凝膠或生理鹽水充填乳房植入體產(chǎn)品，申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)在注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)至少提交1年以上的臨床試驗(yàn)資料，以支持其首次注冊(cè)批準(zhǔn)。并且申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)可在申報(bào)過(guò)程中更新所提交的產(chǎn)品臨床隨訪數(shù)據(jù)資料，同時(shí)繼續(xù)按照臨床試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)，在產(chǎn)品重新注冊(cè)時(shí)提交臨床試驗(yàn)資料。對(duì)于其他充填物或特殊設(shè)計(jì)的乳房植入體產(chǎn)品，則需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定上市前臨床試驗(yàn)的時(shí)間。

（3）評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)

定期對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)價(jià)，隨訪時(shí)間為6-10周、1年及每年隨訪。應(yīng)進(jìn)行每年的評(píng)價(jià)以減少在隨訪過(guò)程中丟失的受試者數(shù)。

對(duì)于磁共振篩查無(wú)癥狀的破裂、結(jié)締組織疾病評(píng)價(jià)和受試者報(bào)告的結(jié)果評(píng)價(jià)（PRO），應(yīng)進(jìn)行兩年一次的隨訪評(píng)價(jià)。

對(duì)于做過(guò)乳房植入體摘除并換用受試的乳房植入體，或摘除后不更換的受試者，應(yīng)按照臨床方案的規(guī)定繼續(xù)采集這些受試者的安全性數(shù)據(jù)。

（4）對(duì)照組

① 如果采用隨機(jī)平行對(duì)照，則對(duì)照組應(yīng)選擇已獲準(zhǔn)在境內(nèi)上市的類似的乳房植入體。試驗(yàn)組和對(duì)照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。

②如果不采用隨機(jī)平行對(duì)照，則應(yīng)提供不采用隨機(jī)平行對(duì)照的原因，此時(shí)應(yīng)采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，即以大量文獻(xiàn)報(bào)道的公認(rèn)的安全性和有效性數(shù)據(jù)作為對(duì)照組。

（5）樣本量的估計(jì)

申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該使受試者數(shù)足夠滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，以支持試驗(yàn)組在臨床主要評(píng)價(jià)指標(biāo)上與合適對(duì)照組（包括大量文獻(xiàn)報(bào)道的公認(rèn)的安全性和有效性數(shù)據(jù)）的對(duì)比結(jié)果（等效、非劣效或優(yōu)效）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。樣本量的計(jì)算可以基于試驗(yàn)組與對(duì)照組的具有臨床意義的顯著性差異來(lái)確定，也可基于達(dá)到目標(biāo)值的精度來(lái)確定，同時(shí)應(yīng)考慮整個(gè)隨訪時(shí)間的失訪率。

申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供樣本量足以評(píng)價(jià)乳房植入體安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)論證，包括以下內(nèi)容：

·臨床效果的界值（即要評(píng)價(jià)的反應(yīng)變量的臨床顯著性差異）；

·α和β值（如適用）；

·對(duì)率進(jìn)行估計(jì)的所需精度（如：定義為可信區(qū)間的一半）；

·反應(yīng)變量的預(yù)期方差（如果已知）；

·所用到的假設(shè)或統(tǒng)計(jì)公式，列出所用的參考文獻(xiàn)；

·失訪率的合理估計(jì)；

·所有用到的計(jì)算過(guò)程或統(tǒng)計(jì)軟件（應(yīng)采用公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)軟件如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

對(duì)于采用目標(biāo)值法進(jìn)行設(shè)計(jì)的用于隆乳預(yù)期用途的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，鑒于乳房植入體臨床主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為破裂率和包膜攣縮率（Baker分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)），而隆乳手術(shù)植入5年的平均破裂率為2%，其95%單側(cè)可信區(qū)間界限值（目標(biāo)值）為10%，植入5年的平均包膜攣縮率（Baker分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)）為14%（鑒于15年和5年的包膜攣縮率相近，借鑒15年包膜攣縮率數(shù)據(jù)），其95%單側(cè)可信區(qū)間界限值（目標(biāo)值）為24%，因此臨床試驗(yàn)需要的最低樣本量應(yīng)為188名受試者。該樣本量是最終完成5年隨訪的受試者例數(shù)。假設(shè)從術(shù)后1年到術(shù)后5年之間的失訪率是20%，則申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保證在術(shù)后1年的隨訪受試者數(shù)至少為235名。鑒于從術(shù)后1年到術(shù)后5年之間保持隨訪率高于80%非常困難，因此申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)在首次注冊(cè)申報(bào)時(shí)提交的臨床試驗(yàn)資料中，術(shù)后1年隨訪的樣本量應(yīng)不低于235名隨訪的受試者。為保證該隨訪數(shù)據(jù)的獲得，建議在受試者入組時(shí)適當(dāng)增加初始樣本量。上述樣本量是基于隆乳手術(shù)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)計(jì)算得出，故入選的預(yù)期用途應(yīng)僅限于隆乳，且所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)得出的臨床結(jié)論也僅支持隆乳預(yù)期用途。

對(duì)于采用隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，四種預(yù)期用途（隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換）可合并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)的結(jié)果可支持四種預(yù)期用途。

為了對(duì)乳房植入體的安全性和有效性評(píng)價(jià)提供有意義的數(shù)據(jù)，無(wú)論是采用隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)還是單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)，均應(yīng)保證每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的受試者人群相對(duì)于初始受試人群的隨訪率不低于80%。

（6）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征

臨床方案中應(yīng)規(guī)定收集以下關(guān)于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征的信息。

① 受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)（以受試者為基礎(chǔ)）：受試者年齡、身高、體重、月經(jīng)情況；

② 受試者基線特征（以受試者為基礎(chǔ)）：預(yù)期用途（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換）；

③ 植入體基線特征（以植入體為基礎(chǔ)）：植入體的物理性能（表面張力、斷裂伸長(zhǎng)率、拉伸強(qiáng)度、拉伸永久形變、抗撕裂性能、連接、接縫或封口的強(qiáng)度、靜態(tài)抗破裂強(qiáng)度、抗沖擊強(qiáng)度）、植入體的化學(xué)性能（材料的耐老化性能）、植入體的生物性能（細(xì)胞毒性、致敏、急性全身毒性、溶血、遺傳毒性、植入后反應(yīng)、生殖毒性、免疫毒性、致癌、慢性毒性）、植入體表面類型（如光面、普通毛面、開(kāi)孔毛面、植絨毛面）、植入體形狀（如圓型或解剖型）、植入體結(jié)構(gòu)（如單腔、雙腔）、植入體尺寸、閥的類型（如適用）；

④ 手術(shù)基線特征：切口位置（如乳暈切口、乳房下皺襞切口和腋窩切口）、切開(kāi)大小、植入體植入位置（胸大肌下，乳腺下，或經(jīng)皮膚擴(kuò)張后的皮下）、乳房再造的時(shí)機(jī)（即刻植入或延遲植入）、術(shù)中灌洗袋及灌洗液的使用和類型（如適用）。

（7）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

對(duì)于乳房植入體來(lái)說(shuō)，破裂和包膜攣縮（Baker分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)）為臨床主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

（8）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)—并發(fā)癥

下面描述的信息對(duì)于確定乳房植入體的安全性很重要。無(wú)論并發(fā)癥是否與乳房植入體管這些有關(guān)，都應(yīng)收集：

·所有并發(fā)癥的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和判定，如破裂、包膜攣縮（包括Baker分級(jí)）、感染、鈣化、錯(cuò)位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、淋巴結(jié)病、傷口愈合遲緩、乳房/胸/腋的團(tuán)塊形成、血腫、血清腫、疼痛、皺紋、不對(duì)稱、瘢痕形成、乳房植入體可摸到/可見(jiàn)、醫(yī)源性損傷等；

·乳頭或乳房感覺(jué)改變的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重程度；

·對(duì)哺乳的干擾和/或哺乳困難的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重性，以及嘗試哺乳不成功的頻率；

·懷孕困難的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和性質(zhì)；

·受試者死亡的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和原因（死亡原因須從尸檢中獲得）；

·植入后新診斷的乳腺癌的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和類型，包括所有由于乳房植入導(dǎo)致的乳房成像困難/干擾；

·新結(jié)締組織?。–TD）的診斷、體征和癥狀的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和程度。

（9）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)—破裂

乳房植入體破裂是填充硅凝膠的乳房植入體的主要安全因素。當(dāng)填充硅凝膠的乳房植入體破裂時(shí)，受試者和醫(yī)生通常都不知情。破裂可能是囊內(nèi)的（這時(shí)凝膠仍然保持在植入體周圍的瘢痕組織囊內(nèi)），可能是囊外的（這時(shí)凝膠擴(kuò)散出瘢痕組織囊，但仍位于乳房組織內(nèi)），也可能涉及凝膠的游走（這時(shí)凝膠擴(kuò)散到乳房之外）。

建議在臨床方案中采用磁共振成像（MRI）作為目前探測(cè)填充硅凝膠的乳房植入體安靜破裂的首選方法。事實(shí)上，探查填充硅凝膠乳房植入體破裂的物理檢查法的靈敏度只有30%，相比之下MRI的靈敏度為89%。要使用專用的乳房線圈來(lái)進(jìn)行乳房的MRI，磁體需1.5特斯拉，并且最好能在有進(jìn)行這類檢查經(jīng)驗(yàn)和閱片經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院進(jìn)行乳房MRI。臨床方案中應(yīng)規(guī)定MRI片子由進(jìn)行該檢查的醫(yī)院的放射醫(yī)生和一名在乳房植入體MRI方面很有經(jīng)驗(yàn)的放射醫(yī)生（即合格的MRI評(píng)價(jià)員）共同閱片。規(guī)定向放射醫(yī)生隱瞞臨床試驗(yàn)人員對(duì)是否破裂的判斷（如適用），每個(gè)放射醫(yī)生都應(yīng)對(duì)每份MRI檢查進(jìn)行獨(dú)立的評(píng)價(jià)，并按照確定的、疑似的/不確定的，或無(wú)/完好來(lái)給破裂的存在與否定級(jí)。

臨床方案應(yīng)規(guī)定對(duì)于取出的乳房植入體，應(yīng)在取出時(shí)做出最終的破裂判定。如果經(jīng)MRI報(bào)告為確定或不確定破裂的乳房植入體未進(jìn)行取出，那么破裂的判定應(yīng)基于合格MRI評(píng)價(jià)員或當(dāng)?shù)胤派溽t(yī)生最壞的閱片結(jié)果。

規(guī)定所有受試者應(yīng)在第1、第3、第5年時(shí)接受MRI評(píng)價(jià)，確保充分觀察患者以確認(rèn)無(wú)癥狀破裂是否與已批準(zhǔn)上市的硅凝膠填充乳房植入體的標(biāo)簽中所列的推薦方法和發(fā)生頻度一致。此外，這可讓企業(yè)確定每個(gè)組的破裂率，在患者記錄中標(biāo)記。

如果由于申請(qǐng)注冊(cè)乳房植入體的力學(xué)或化學(xué)性質(zhì)使得破裂無(wú)法通過(guò)MRI來(lái)觀察，建議采用一種靈敏度和特異性與MRI可比的替代有效方法。

為了對(duì)破裂進(jìn)行評(píng)價(jià)，臨床方案中應(yīng)規(guī)定收集如下數(shù)據(jù)：

·用影像診斷或其他具有相當(dāng)?shù)撵`敏度和特異性的手段對(duì)受試人群進(jìn)行前瞻性、連續(xù)的篩查，以獲得在臨床試驗(yàn)整個(gè)過(guò)程中的破裂發(fā)生率（某些臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能是上市前的，某些可能是批準(zhǔn)后的）。

·所觀察到的囊內(nèi)凝膠、囊外凝膠和凝膠游走的發(fā)生頻度，以及所有有癥狀或無(wú)癥狀破裂乳房植入體的受試者的凝膠游走去向。

·所有有癥狀或無(wú)癥狀破裂乳房植入體的受試者的局部和全身健康狀況的詳細(xì)描述，包括這些健康狀況的嚴(yán)重程度和這些受試者的臨床過(guò)程。全身健康狀況可包含結(jié)締組織?。–TD）的篩查。

此外，應(yīng)規(guī)定收集如下破裂事件中每個(gè)的發(fā)生率、患病率和Kaplan-Meier率：

·確定或不確定破裂的MRI診斷，不管是否通過(guò)摘除加以確認(rèn)。如果在合格的MRI評(píng)價(jià)員與當(dāng)?shù)胤派溽t(yī)生的MRI閱片之間有不一致，那么應(yīng)按照最壞的閱片結(jié)果計(jì)入無(wú)癥狀破裂發(fā)生率。

·摘除時(shí)記錄的破裂，不管MRI作何診斷。

·基于前三項(xiàng)來(lái)源的破裂數(shù)據(jù)的總破裂發(fā)生率。

對(duì)每件疑似破裂或確定為破裂的乳房植入體，應(yīng)規(guī)定收集與破裂有關(guān)的所有診斷操作的日期和結(jié)果的總結(jié)。收集這些診斷操作的實(shí)際報(bào)告（如MRI報(bào)告，乳腺影像報(bào)告），并收集有更換或無(wú)更換的乳房植入體的手術(shù)取出報(bào)告，以及每件疑似或確定為破裂的乳房植入體的最終狀態(tài)。

對(duì)于填充其他非生理鹽水物質(zhì)的乳房植入體，也應(yīng)規(guī)定按照上述步驟收集相關(guān)信息。

（10）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)—結(jié)締組織?。–TD）

臨床方案中應(yīng)規(guī)定在術(shù)前的時(shí)間點(diǎn)以及在術(shù)后第1、第3、第5年的時(shí)間點(diǎn)對(duì)所有受試者進(jìn)行CTD評(píng)價(jià)。如果表明有CTD，應(yīng)由風(fēng)濕病醫(yī)生或別的合適的專家對(duì)受試者進(jìn)行隨訪評(píng)價(jià)，收集血清學(xué)信息（如抗核抗體（ANA）、類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白濃度、C反應(yīng)蛋白（CRP）、抗心磷脂抗體（IgG和IgM）、單克隆蛋白的評(píng)價(jià)、補(bǔ)體濃度）。

由于當(dāng)患者出現(xiàn)與基線時(shí)不同的體征和癥狀時(shí)，應(yīng)考慮讓受試者接受相關(guān)專家的診斷和治療，因此臨床方案中應(yīng)規(guī)定需要轉(zhuǎn)診的標(biāo)準(zhǔn)（比如響應(yīng)的出現(xiàn)的數(shù)量和類型），并記錄根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)接受專家治療的受試者比例。

臨床方案中還應(yīng)規(guī)定如下內(nèi)容：

① CTD診斷

CTD診斷包括：

·風(fēng)濕病 – 如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、盤(pán)狀狼瘡、硬皮病、血管炎、多發(fā)性肌炎和皮膚肌炎。

·風(fēng)濕性綜合征 – 如雷諾（氏）現(xiàn)象、斯耶格倫（氏）綜合征、一型全身性硬皮病、硬斑病、腕管綜合征、類多發(fā)性硬化癥、類多發(fā)性骨髓瘤綜合征、慢性疲勞綜合征和纖維肌痛。

應(yīng)收集每個(gè)組每個(gè)受試者的如下信息：

·每個(gè)CTD診斷單獨(dú)的以及具有一個(gè)或更多CTD診斷的Kaplan-Meier分析（如1減去無(wú)全身性紅斑狼瘡的時(shí)間生存率）。

·對(duì)每個(gè)CTD診斷以及對(duì)具有一個(gè)或更多CTD診斷，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上單獨(dú)統(tǒng)計(jì)的累計(jì)CTD發(fā)生率。應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)。

② CTD體征/癥狀分類

體征/癥狀分類是指解剖或身體功能區(qū)域（如皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)、消化道、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、全身）。例如：

·皮膚包括脫發(fā)、面部皮疹、瘙癢和瘀斑；

·肌肉包括肌痛、肌無(wú)力和CRP升高；

·關(guān)節(jié)包括關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和晨僵；

·神經(jīng)系統(tǒng)包括認(rèn)知機(jī)能障礙、記憶問(wèn)題、周圍神經(jīng)病和類似多發(fā)性硬化的癥狀；

·全身包括疲勞、全身痛、發(fā)熱和抑郁。

應(yīng)收集每個(gè)組每個(gè)受試者的如下數(shù)據(jù)：

·每個(gè)癥狀類別的Kaplan-Meier分析。

·描述無(wú)一種或多種陽(yáng)性癥狀的受試者的Kaplan-Meier分析。

·每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上至少一個(gè)CTD體征/癥狀類別的累計(jì)發(fā)生率。應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)。

③單個(gè)的CTD體征和癥狀

單個(gè)CTD體征和癥狀的例子包括脫發(fā)、面部皮疹、光過(guò)敏、干眼、口干燥、關(guān)節(jié)痛、肌痛、神經(jīng)痛、吞咽困難、超過(guò)30分鐘的晨僵、眼睛發(fā)炎/視網(wǎng)膜炎視神經(jīng)炎、肌無(wú)力、超過(guò)六星期的關(guān)節(jié)腫脹、胸膜炎、呼吸困難、皮疹、淋巴結(jié)病、認(rèn)知機(jī)能障礙、疲勞、感覺(jué)異常、頭暈、異常挫傷或出血、紫癜、不明原因的發(fā)熱、蕁麻疹、毛細(xì)管擴(kuò)張和瘀點(diǎn)。

應(yīng)收集每個(gè)組每個(gè)受試者的如下數(shù)據(jù)：

·每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每單個(gè)CTD體征和癥狀的累計(jì)發(fā)生率。應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)。

·乳房植入體破裂的情況、報(bào)告的并發(fā)癥以及報(bào)告在乳房植入體植入前無(wú)CTD體征和癥狀的受試者的滿意度。

·報(bào)告的新CTD體征和癥狀類型和發(fā)生率與發(fā)表文獻(xiàn)或其他可比來(lái)源（如其他類型乳房植入體的受試者的數(shù)據(jù)、尋求其他類型整形手術(shù)的受試者數(shù)據(jù)）信息的比較。

（11）再手術(shù)、附加手術(shù)操作

① 再手術(shù)的主要原因

再手術(shù)定義為在一個(gè)給定時(shí)間點(diǎn)上對(duì)受試者進(jìn)行的單次手術(shù)，不管涉及一個(gè)還是兩個(gè)植入體。如果受試者在更晚的時(shí)間點(diǎn)做了另一個(gè)手術(shù)，那么應(yīng)計(jì)為不同的再手術(shù)。醫(yī)生可以報(bào)告單次再手術(shù)的一個(gè)或多個(gè)原因。

臨床報(bào)告中應(yīng)規(guī)定如果單次再手術(shù)報(bào)告的原因超過(guò)一個(gè)，建議考慮如下情況以確定主要原因：

·破裂/縮??；

·感染；

·包膜攣縮；

·壞死/擠出；

·血腫/血清腫；

·傷口愈合遲緩；

·乳房疼痛；

·植入體錯(cuò)位；

·皺紋；

·可觸摸到/可見(jiàn)；

·不對(duì)稱；

·下垂；

·形成瘢痕；

·乳頭并發(fā)癥；

·乳房植入體損傷/醫(yī)源性；

·乳腺癌團(tuán)塊；

·活檢；

·受試者請(qǐng)求改變樣式/尺寸。

應(yīng)規(guī)定記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每組的再手術(shù)的累積主要原因。分母應(yīng)是從初次植入到該時(shí)間點(diǎn)的再手術(shù)總數(shù)。由于記錄的是主要原因，因此分子之和應(yīng)等于分母。

② 附加外科操作的類型

在一次再手術(shù)中可進(jìn)行多個(gè)外科操作。附加外科操作類型的例子有：囊切開(kāi)術(shù)、囊切除術(shù)、更換乳房植入體的摘除、不做更換的乳房植入體摘除、鹽水容積調(diào)節(jié)、乳房植入體的再定位、膿腫/血腫/血清腫的排出、植入乳房同側(cè)腋區(qū)或手臂團(tuán)塊/淋巴結(jié)的切除、以及活檢/囊腫的摘除。

應(yīng)規(guī)定記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每組的附加外科操作的累積類型。分母應(yīng)是從初次植入到該時(shí)間點(diǎn)的附加外科操作總數(shù)。如果一個(gè)再手術(shù)報(bào)告的操作類型超過(guò)一種，應(yīng)報(bào)告所有執(zhí)行的操作。

（12）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)——乳房影像數(shù)據(jù)

臨床方案中應(yīng)規(guī)定對(duì)于在研究中接受乳房影像篩查的受試者，收集乳房影像疑似腫瘤的單獨(dú)分析：

·不管活檢結(jié)果如何

·惡性腫瘤活檢陽(yáng)性

·惡性腫瘤活檢陰性

每種事件的分析應(yīng)包含：

·每組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的各個(gè)受試者和各種乳房植入體的非累計(jì)性時(shí)點(diǎn)患病率。應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)。

·每組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的各個(gè)受試者和各種乳房植入體的累計(jì)發(fā)生率。應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)。

·該數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中報(bào)道的年齡匹配組的數(shù)據(jù)之比較。

（13）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

①受試者報(bào)告的結(jié)果（PRO）

臨床方案中應(yīng)規(guī)定收集PRO評(píng)價(jià)的結(jié)果，以評(píng)價(jià)該乳房植入體的良好效果。這些評(píng)價(jià)包括，但不限于：

·自尊心的評(píng)價(jià)（如羅森伯格自尊量表或田納西州自我觀念量表）；

·身體形象的評(píng)價(jià)（如身體自尊量表）；

·一般健康狀況的評(píng)價(jià)（如SF-36量表，醫(yī)學(xué)結(jié)果研究（MOS）20項(xiàng)健康調(diào)查表）。

應(yīng)在術(shù)前的時(shí)間點(diǎn)以及在術(shù)后第1、第3、第5年的時(shí)間點(diǎn)對(duì)所有受試者進(jìn)行PRO評(píng)價(jià)。對(duì)乳房再造受試者，應(yīng)描述植入手術(shù)的時(shí)間（延遲植入或即刻植入）。

②滿意度

臨床方案中應(yīng)規(guī)定收集受試者滿意度的數(shù)據(jù)。受試者報(bào)告的滿意度度量應(yīng)包括以下幾方面的滿意度：

·術(shù)前預(yù)期；

·初次手術(shù)操作；

·輔助手術(shù)和醫(yī)學(xué)操作；

·并發(fā)癥；

·乳房植入體的摘除，不管該植入體是否被替換；

·是否達(dá)到了乳房植入體預(yù)期的效果；

·受試者是否需要重新手術(shù)。

·對(duì)于植入手術(shù)后反映不滿意的受試者，應(yīng)規(guī)定記錄如下信息：

·不滿意的詳細(xì)原因；

·并發(fā)癥的存在與否、嚴(yán)重程度、狀態(tài)（即解決或未解決），以及解決的辦法；

·CTD診斷、體征和癥狀的報(bào)告。

③解剖效果

臨床方案中應(yīng)規(guī)定收集隆乳和隆乳后植入體更換組的乳房植入體解剖效果數(shù)據(jù)，可通過(guò)比較前后乳罩和罩杯大小、胸圍、對(duì)稱性或其他標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量的配對(duì)分析來(lái)完成。例如，收集每個(gè)受試者的如下信息：

·基線處、臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)乳罩杯大小的頻度分布，以及與基線相比發(fā)生的變化；

·基線處、臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的平均胸圍（±標(biāo)準(zhǔn)偏差），以及與基線相比發(fā)生的變化。

2.臨床試驗(yàn)報(bào)告

（1）應(yīng)嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并在臨床試驗(yàn)報(bào)告中提供安全性和有效性數(shù)據(jù)。注意可能其中有個(gè)別內(nèi)容（如無(wú)癥狀破裂的信息）不適用于填充生理鹽水的乳房植入體。

（2）失訪分析

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)。失訪病例應(yīng)明確失訪原因。

較高的失訪率會(huì)影響臨床試驗(yàn)的說(shuō)服力，因此應(yīng)提供一項(xiàng)具有完整數(shù)據(jù)受試者與無(wú)完整數(shù)據(jù)受試者的基線特征的對(duì)比，以查明是否存在非應(yīng)答性偏差。應(yīng)在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)聯(lián)絡(luò)在隨訪中丟失的受試者，以確定這些受試者的結(jié)果是否與那些配合隨訪的受試者一致。

（3）安全性分析

①并發(fā)癥累計(jì)發(fā)生率

應(yīng)提供每種并發(fā)癥在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累計(jì)發(fā)生率，應(yīng)對(duì)每組的逐個(gè)受試者和逐個(gè)乳房植入體進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。數(shù)據(jù)集應(yīng)包括有或無(wú)更換的再次手術(shù)和摘除。

應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)。

如果在同一受試者或乳房中相同的并發(fā)癥報(bào)告了超過(guò)一次，而且如果該并發(fā)癥在整個(gè)隨訪期間未解決，那么其應(yīng)在分子中計(jì)為一次。如果一個(gè)受試者或乳房出現(xiàn)了一個(gè)并發(fā)癥，并解決，然后又在后續(xù)的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)在同一受試者或乳房中再次發(fā)生，那么其應(yīng)在分子中計(jì)為兩次。

如果在同一受試者或乳房累計(jì)起來(lái)有超過(guò)一個(gè)不同的或新的并發(fā)癥，那么每次都應(yīng)在分子中計(jì)入，并在總體（整體）數(shù)據(jù)陳述的報(bào)告中，在每個(gè)受試者和每個(gè)乳房植入體的分母中計(jì)為一次。

每個(gè)包膜攣縮級(jí)別都應(yīng)考慮為一種新的或不同的并發(fā)癥，植入后新診斷的乳腺癌也應(yīng)算作一種新的并發(fā)癥。

對(duì)于申報(bào)注冊(cè)的乳房植入體，其在臨床試驗(yàn)中植入1年的破裂率應(yīng)不大于2%，植入3年的破裂率應(yīng)不大于6%，植入5年的破裂率應(yīng)不大于10%。

②并發(fā)癥的Kaplan-Meier分析

應(yīng)對(duì)每種并發(fā)癥提供各組按逐個(gè)受試者和逐個(gè)乳房植入體的方式所進(jìn)行的Kaplan-Meier分析（即1減去無(wú)并發(fā)癥的時(shí)間生存率），不管這些并發(fā)癥是否與該乳房植入體有關(guān)。Kaplan-Meier分析應(yīng)包括有植入體更換或無(wú)植入體更換的再手術(shù)和摘除。對(duì)于包膜攣縮，企業(yè)應(yīng)對(duì)包膜攣縮Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)分別進(jìn)行分析，同時(shí)對(duì)包膜攣縮Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)進(jìn)行合并分析。

（4）有效性分析

應(yīng)提供每個(gè)有效PRO度量平均值（±標(biāo)準(zhǔn)偏差）的變化（從術(shù)前到每次就診）。對(duì)每個(gè)組都應(yīng)逐個(gè)受試者地報(bào)告這些結(jié)果。分母應(yīng)為每個(gè)就診間隔內(nèi)評(píng)價(jià)的受試者數(shù)。應(yīng)把得到的結(jié)果與的公開(kāi)的正常PRO數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

（5）不良事件分析

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)報(bào)告所有不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)器械的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施應(yīng)予以明確。

（六）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（適用于重新注冊(cè)）

1.應(yīng)參考《無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》中產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告的相關(guān)內(nèi)容提交相關(guān)資料。

2.應(yīng)盡可能提供上市以來(lái)銷售的所有產(chǎn)品的臨床隨訪資料，隨訪內(nèi)容參見(jiàn)填寫(xiě)《醫(yī)療器械臨床安全監(jiān)測(cè)隨訪記錄單》（見(jiàn)附錄）。

（七）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

1.說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合YY/T 0640《無(wú)源外科植入物通用要求》和YY0647《無(wú)源外科植入物 乳房植入物的專用要求》中的相關(guān)要求。

2.對(duì)于提供給醫(yī)生的說(shuō)明書(shū)還應(yīng)包括以下內(nèi)容：

（1）任何相關(guān)的禁忌癥（包括由于影響乳房植入體完整性或性能而禁忌的外科操作）。

（2）任何有關(guān)的警告，包括但不限于：

·警告不得行植入體包膜切開(kāi)術(shù)，因?yàn)榇嬖趯?dǎo)致乳房植入體破裂的潛在風(fēng)險(xiǎn)；

·警告不得向填充物加入除了所推薦物質(zhì)外的其他物質(zhì)，因?yàn)檫@些物質(zhì)會(huì)使外殼分層和/或加速其分層；

·警告乳房植入體若過(guò)度膨脹或過(guò)度填充所造成的后果，即使是暫時(shí)性的，也要做出描述。

（3）任何有關(guān)的預(yù)防措施。

（4）潛在并發(fā)癥的列表。

（5）術(shù)前患者操作（如預(yù)防性抗生素）、手術(shù)室操作（如手中應(yīng)準(zhǔn)備什么器材），以及問(wèn)題處理程序。

（6）植入說(shuō)明，包括手術(shù)方法和與乳房植入體有關(guān)的特定信息（依賴于乳房植入體的類型）。

（7）術(shù)中測(cè)試程序，以確保乳房植入體的完整性和正確放置（如有必要）。

（8）術(shù)后患者護(hù)理的說(shuō)明，包括如何監(jiān)測(cè)乳房植入體的完整性和位置。

（9）基于破裂模式/原因的研究，關(guān)于如何降低與外科操作有關(guān)的失敗的說(shuō)明。

3. 對(duì)于向患者出具的說(shuō)明書(shū)，還應(yīng)包括以下內(nèi)容：

（1）潛在的并發(fā)癥，包括可能的解決方法。

（2）術(shù)后治療說(shuō)明（例如，手術(shù)后的預(yù)期、術(shù)后應(yīng)向醫(yī)生立即報(bào)告的癥狀、恢復(fù)期的時(shí)間長(zhǎng)度、體力限制、如何監(jiān)測(cè)其乳房）。

（3）決定是否要接受乳房植入體植入時(shí)考慮的各種因素（例如，可能不是一輩子都用的乳房植入體，或不是一次性手術(shù)，植入后乳房的許多改變都不可逆，乳房植入體可能會(huì)影響哺乳功能，常規(guī)的乳房影像篩查可能會(huì)更困難，可能會(huì)有健康保險(xiǎn)覆蓋范圍的問(wèn)題）。

（4）其他要考慮的因素（如：選擇醫(yī)生、乳房植入體尺寸和形狀、表面紋理、可觸摸性、乳房植入體的位置、切口部位，告知患者乳房植入體若過(guò)度膨脹或過(guò)度填充所造成的后果，即使是暫時(shí)性的，也要做出描述）。

四、名詞解釋

1.隆乳：是指通過(guò)手術(shù)置入乳房植入體以增加乳房體積的一種手術(shù)方法。

2.乳房再造：是指通過(guò)手術(shù)置入乳房植入體而代替因癌癥、創(chuàng)傷或嚴(yán)重乳房異常等原因被切除的乳房組織。

五、參考文獻(xiàn)

1.FDA, Guidance for Industry and FDA Staff Saline, Silicone Gel, and Alternative Breast Implants,2006.11

2.《關(guān)于硅橡膠充填式人工乳房產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)問(wèn)題的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械[2007]203號(hào)）

3.YY0647-2008/ISO14607：2007《無(wú)源外科植入物 乳房植入物的專用要求》

4.Handel etc.，silicone gel implants in breast augmentation and reconstruction，Annals of plastic surgery, volume 59 ,November 2007, p584

5.“Guideline for using breast magnetic resonance imaging to evaluate implant integrity”, Annals of plastic surgery, volume 62 , April 2009, p355

附錄：

醫(yī)療器械臨床使用安全監(jiān)測(cè)隨訪記錄單

患者信息：

就醫(yī)信息：

隨訪信息：

注：該表格為推薦格式，生產(chǎn)者可根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況修改表格的部分內(nèi)容，但帶有*的填寫(xiě)項(xiàng)目為必填內(nèi)容。該記錄單應(yīng)由組織隨訪的生產(chǎn)企業(yè)/代理人進(jìn)行簽章。該表格內(nèi)容中的個(gè)人信息除用于存檔和上報(bào)主管部門(mén)外不得用于其他用途。