附件：義齒制作用合金產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2013年第8號）.doc

義齒制作用合金產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2013年第8號）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范義齒制作用合金產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)識水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的，因此，審評人員應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。

本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認(rèn)申報產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于義齒制作用合金。

本指導(dǎo)原則所稱的義齒制作用合金屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中6863-7金屬、陶瓷類義齒材料，管理類別為Ⅱ類。

本指導(dǎo)原則不適用于牙科銀汞合金、牙科種植體合金、牙科種植體基臺合金、牙科焊接合金、正畸用金屬合金、牙科器械用合金。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一） 產(chǎn)品名稱的要求

義齒制作用合金的命名應(yīng)至少包含產(chǎn)品的主要成分和功能，對于制作工藝、產(chǎn)品形態(tài)等不作強(qiáng)行規(guī)定。例如：鎳鉻烤瓷合金、鈷鉻支架合金、鑄造金鈀烤瓷合金、鑄造鎳鉻冠橋合金、鈷鉻烤瓷合金、鈷鉻烤瓷合金粉（燒結(jié)用）等。

（二） 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

應(yīng)標(biāo)明質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于1.0%的合金元素名稱（或符號）。例如：鎳鉻烤瓷合金主要由鎳（Ni）、鉻（Cr）、鉬（Mo）、硅（Si）元素組成，并含少量的錳（Mn）、鐵（Fe）、鎵（Ga）。

（三）產(chǎn)品的工作原理

利用金屬良好的機(jī)械性能、化學(xué)穩(wěn)定性、物理性能、加工性能，產(chǎn)品經(jīng)過鑄造、切削、燒結(jié)、烤瓷等工藝制成定制式義齒。

（四）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常引用到的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)允許企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和用途，引用適宜的其他國際標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進(jìn)行。首先對引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時與產(chǎn)品相關(guān)的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確?？梢酝ㄟ^對注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來進(jìn)行審查。此時，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)編號、標(biāo)準(zhǔn)名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。

其次對引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

（五）產(chǎn)品的預(yù)期用途

在本指導(dǎo)原則中，依據(jù)機(jī)械性能（見下表3）將金屬材料分為6種類型，這6種類型金屬材料的預(yù)期用途舉例如下：

—0型：用于承受低應(yīng)力的單牙固定修復(fù)體，如小貼面單面嵌體、貼面冠。

注：用電解成型法或燒結(jié)法制作金屬烤瓷冠用的金屬材料屬于0型。

—1型：用于承受低應(yīng)力的單牙固定修復(fù)體，如有貼面或無貼面的單面嵌體、貼面冠。

—2型：用于單牙固定修復(fù)體，如冠和嵌體（不限制表面數(shù)量）。

—3型：用于多單位固定修復(fù)體，如橋。

—4型：用于承受極高應(yīng)力的附有薄型部件的修復(fù)體，如可摘局部義齒、卡環(huán)、薄貼面冠、跨度大或橫截面小的橋體、桿、附著體以及種植體的上部結(jié)構(gòu)。

—5型：用于需要高硬度和高強(qiáng)度的修復(fù)體，如薄的可摘局部義齒、橫截面小的部位、卡環(huán)。

（六）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

義齒制作用合金應(yīng)符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

1.產(chǎn)品定性定量分析是否準(zhǔn)確；

2.危害分析是否全面；

3.風(fēng)險可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316-2008附錄E列舉了“義齒制作用合金”可能存在的危害分析見下表2，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

表2 危害分析舉例

（七）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)

本章給出義齒制作用合金產(chǎn)品需要考慮的基本技術(shù)性能指標(biāo)，企業(yè)可參考相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。如國家標(biāo)準(zhǔn)中有不適用條款，企業(yè)在標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中必須說明理由。

1.外觀尺寸：應(yīng)明確產(chǎn)品外觀尺寸要求。

2.化學(xué)成分：

（1）主要元素：至少標(biāo)明大于1.0%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的成分含量，精確至0.1%。0.1%～1.0%之間的成分需標(biāo)出名稱或符號。

（2）允許成分偏差：貴金屬及銀合金中每種成分含量與標(biāo)明值偏差不大于0.5%。非貴金屬含量大于20%的成分與標(biāo)明值偏差不大于2.0%，1.0%～20%的成分與標(biāo)明值偏差不大于1.0%。

（3）有害元素：鈹≤0.02%，鎘≤0.02%，另外鎳＞0.1%需要指出含量，精確至0.1%。

3.機(jī)械性能：

（1）金屬材料的機(jī)械性能要求：見下表3。

表3 金屬材料的機(jī)械性能

（2）金瓷結(jié)合強(qiáng)度：生物材料與至少一種指定陶瓷的分離/斷裂起始強(qiáng)度應(yīng)大于25Mpa（此要求僅適用于金屬-烤瓷修復(fù)體用金屬材料）。

4.物理性能：

（1）密度：與標(biāo)明值偏差不大于±5%。

（2）固相線和液相線溫度或熔點(diǎn)：1200℃以上，與標(biāo)明值偏差不大于±50℃，1200℃以下，與標(biāo)明值偏差不大于±20℃。

（3）維氏硬度：與標(biāo)明值偏差不大于±10%。

（4）線脹系數(shù)：與標(biāo)明值偏差不大于0.5×10-6K-1（此要求僅適用于金屬-烤瓷修復(fù)體用金屬材料）。

5.化學(xué)性能：

（1）耐腐蝕性：金屬材料在（37±1）℃、（7.0±0.1）d釋放到指定溶液中的總金屬離子不超過200μg/cm2。

（2）抗晦暗：暴露到指定的晦暗環(huán)境，如僅有極輕微的顏色改變，并輕輕擦刷即可很容易地除去合金上的銹蝕物，則產(chǎn)品可以描述為“抗晦暗”。

6.生物相容性：

按YY/T 0268-2008《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗(yàn)》要求進(jìn)行。一般要求評價產(chǎn)品的：

（1）細(xì)胞毒性

（2）口腔粘膜刺激性（或皮內(nèi)反應(yīng)）

（3）急性全身毒性（經(jīng)口途徑）

（4）遲發(fā)型超敏反應(yīng)

（5）亞慢性（亞急性）全身毒性（經(jīng)口途徑）（暫不對貴金屬合金提出此要求）

（6）遺傳毒性

（八）產(chǎn)品的檢測要求

產(chǎn)品的檢測包括出廠檢驗(yàn)和型式檢驗(yàn)。

1.出廠檢驗(yàn)：出廠檢驗(yàn)項目至少應(yīng)包括上述主要技術(shù)指標(biāo)中的1、2、4（1）、4（3）四項。

2.型式檢驗(yàn)：型式檢驗(yàn)由有資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。型式檢驗(yàn)時，按相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行，所有適用條款應(yīng)全部合格。

3.試驗(yàn)方法

3.1 外觀尺寸

用游標(biāo)卡尺、千分尺或其他通用量具進(jìn)行測量。

3.2 化學(xué)成分

化學(xué)成分按GB/T 15072.1—20 貴金屬合金化學(xué)分析方法進(jìn)行試驗(yàn)或使用標(biāo)準(zhǔn)分析方法（EDS、AAS、ICP-AES/MS、ICP-AOS/MS）進(jìn)行試驗(yàn)。

3.3 機(jī)械性能

（1）金屬材料的機(jī)械性能：

按照圖1制備6個標(biāo)準(zhǔn)試樣進(jìn)行試驗(yàn)，制備試樣時需要避免熱縮孔等缺陷。對于明顯離群數(shù)據(jù)，應(yīng)判斷是否為試樣的缺陷導(dǎo)致。使用萬能力學(xué)性能試驗(yàn)機(jī)，以（1.5±0.5）mm/min的十字頭速率對樣品施加載荷，直到樣品斷裂，用機(jī)械引伸計或激光引伸計測試并計算0.2%規(guī)定非比例延伸強(qiáng)度。

在試驗(yàn)中斷裂的同一樣品上測定斷裂延伸率。

采用力學(xué)試驗(yàn)的試件，方法同0.2%非比例延伸極限強(qiáng)度。根據(jù)引伸計的延伸記錄和試驗(yàn)機(jī)的應(yīng)力記錄計算出彈性模量。

若4個或4個以上試樣符合要求，計算這些試樣的平均值，作為這些試樣的0.2%規(guī)定非比例延伸強(qiáng)度。

若符合要求的試樣少于4個，應(yīng)重新進(jìn)行試驗(yàn)。

若在重新試驗(yàn)中，符合要求的試樣仍少于4個，則該金屬材料此項不合格。

（2）金瓷結(jié)合強(qiáng)度：

按廠家提供的制作金屬-烤瓷修復(fù)體的金屬基體的加工程序說明書制備6個合金/金屬試樣，尺寸為（25±1）mm×（3±0.1）mm×（0.5±0.05）mm。按說明書對試樣進(jìn)行預(yù)處理；然后再按廠家說明書，將遮色底瓷對稱地涂覆在每個金屬試樣的3mm寬的一側(cè)表面上，遮色底瓷長（8±0.1）mm；在每個試樣上再涂覆牙本質(zhì)瓷，使燒結(jié)后烤瓷的總厚度為（1.1±0.1）mm，陶瓷的形狀為長方形。然后按說明書對每個試樣進(jìn)行上釉燒結(jié)。

圖2 金屬-烤瓷試樣示意圖

將燒結(jié)完成的試樣放在萬能力學(xué)性能試驗(yàn)機(jī)上（兩支點(diǎn)間距離20mm，壓頭刃口曲率半徑1.0mm），試樣的烤瓷面對稱地位于加荷面的反面。以（1.5±0.5）mm/min的恒定速率施力，記錄力值，直至斷裂。測量6個試樣中每個試樣的烤瓷層的一端發(fā)生剝離時的斷裂力Ffail（N）。若試樣是從烤瓷層的中間開裂，則應(yīng)舍棄該試樣，重新制備試樣并試驗(yàn)，直至完成6個試樣的測試。

斷裂力Ffail得乘以一個常數(shù)k，常數(shù)k能從圖3中找到。常數(shù)k是金屬底層d_M（0.5±0.05）mm厚度的函數(shù)，即使用的金屬材料的楊氏模數(shù)Em的值。

為了從某一厚度d_M找k的值，首先對適當(dāng)?shù)腅M值選擇曲線，然后從厚度d_M選擇的曲線找到k的值。

圖3 確定作為金屬基體厚度d_M和金屬材料楊氏模量E_M的函數(shù)的系數(shù)k的曲線圖

剝離/初始斷裂強(qiáng)度τb使用公式計算：τb=k. F_fail

如果4個或4個以上的樣品能滿足要求，金屬-陶瓷體系通過測試。

如果少于4個樣品能滿足要求，重新試驗(yàn)。

如果再一次少于4個樣品能滿足要求，那么金屬-陶瓷體系沒有通過測試。

3.4 物理性能

（1）密度：

按照GB/T1423-1996《貴金屬及其合金密度的測試方法》或GB/T 3850-1983 《致密燒結(jié)金屬材料與硬質(zhì)合金密度測定方法》或其他標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行試驗(yàn)。

（2）固相線和液相線溫度或熔點(diǎn)：

按照GB/T 1425-1996 《貴金屬及其合金熔化溫度范圍的測定 熱分析試驗(yàn)方法》進(jìn)行試驗(yàn)；或采用冷卻曲線法、差熱分析（DTA）或其他精度為10℃的方法進(jìn)行試驗(yàn)。

對于鈦和其他純金屬，可采用熔點(diǎn)、線熱膨脹和密度的受控文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

（3）維氏硬度：

維氏硬度按照GB/T 4340.1-2009《金屬材料 維氏硬度試驗(yàn) 第1部分：試驗(yàn)方法》進(jìn)行試驗(yàn)。

（4）線脹系數(shù)：

按加工說明書，制備2個金屬試樣，試樣為棒狀或條狀，橫截面積約30 mm2~65mm2（例如長20mm ~25mm，直徑為6mm~8mm的圓柱或截面邊長為8mm的矩形試樣），磨平試樣的兩端，兩端互相平行并垂直于試樣的中軸。

分別制備4個遮色底瓷、4個牙本質(zhì)瓷和4個牙釉質(zhì)瓷試樣。其中，每種瓷粉的2個試樣在真空下燒結(jié)1次，再在大氣壓力下的空氣中燒結(jié)1次。每種瓷粉的另外2個試樣在真空中燒結(jié)3次，在大氣壓力下的空氣中再燒結(jié)1次。

用熱膨脹儀分別測量每個試樣，熱膨脹儀以5℃/min的升溫速率加熱，直至達(dá)到軟化點(diǎn)溫度。從測量得到的繪圖曲線或膨脹-溫度曲線的記錄值確定每個樣品從25℃到500℃之間的線脹系數(shù)。

計算并報告金屬材料在25℃~500℃之間的線脹系數(shù)α_25℃~500℃的平均值和分別經(jīng)2次燒結(jié)和4次燒結(jié)的陶瓷在25℃~500℃之間的線脹系數(shù)α_25℃~500℃的平均值。精確到0.1×10^-6/K。

對于鈦和其他純金屬，可采用線熱膨脹的受控文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

3.5 化學(xué)性能

（1）耐腐蝕性：

按照YY/T 0528-2009《牙科金屬材料腐蝕試驗(yàn)方法》進(jìn)行試驗(yàn)。

（2）抗晦暗：

暴露到試驗(yàn)的晦暗環(huán)境后，如果僅有極輕微的顏色改變，并經(jīng)輕輕地擦刷即可很容易地去除合金上的銹蝕物，則產(chǎn)品具有抗晦暗性。

按說明書制備2個抗晦暗試驗(yàn)樣品，直徑約為10mm，至少0.5mm厚；對試樣用標(biāo)準(zhǔn)金相制樣方法磨樣和拋光；在乙醇中超聲波清洗樣品2min，用水漂洗樣品，并用無油無水空氣吹干。在溫度為（23±2）℃將試樣夾持在能每分鐘將樣品浸入抗晦暗試驗(yàn)溶液中10~15s的裝置上，在容器中放入用分析純的水和硫化鈉現(xiàn)配制的0.1mol/L的硫化鈉溶液，將樣品浸沒。開啟試樣裝置，試驗(yàn)持續(xù)（72±2）h。分別在（24±1）h和（48±1）h更換試驗(yàn)溶液，在（72±2）h從浸泡裝置中取出樣品，用水徹底清洗樣品，把樣品浸泡在乙醇中，然后取出用無油無水的空氣吹干。

在正?；驘o放大作用的矯正視力、至少1000lx的光照度和不超過25cm的距離下目視檢查，比較經(jīng)試驗(yàn)和未經(jīng)試驗(yàn)樣品表面的損蝕差別。

3.6生物相容性

依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0268-2008的規(guī)定按照附錄A中表面接觸器械C類選擇試驗(yàn)項目進(jìn)行生物學(xué)評價。

（1）細(xì)胞毒性試驗(yàn)：

按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.5-2003 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)》或YY/T 0127.9-2009 《口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第2單元：試驗(yàn)方法 細(xì)胞毒性試驗(yàn)》：瓊脂擴(kuò)散法及濾膜擴(kuò)散法進(jìn)行試驗(yàn)。

（2）口腔粘膜刺激性（或皮內(nèi)反應(yīng)）試驗(yàn)：

口腔粘膜刺激性按照標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0127.13-2009 《口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第2單元：試驗(yàn)方法 口腔粘膜刺激試驗(yàn)》進(jìn)行試驗(yàn)。

皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.10-2005 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)》進(jìn)行試驗(yàn)。

（3）急性全身毒性（經(jīng)口途徑）試驗(yàn)：

按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.11-2011 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第11部分：全身毒性試驗(yàn)》進(jìn)行試驗(yàn)。

（4）遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)：

按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.10-2005 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)》進(jìn)行試驗(yàn)。

（5）亞慢性（亞急性）全身毒性（經(jīng)口途徑）試驗(yàn)（暫不對貴金屬合金提出此要求）：

按照標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0127.15-2009 《口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第2單元：試驗(yàn)方法 亞急性和亞慢性全身毒性試驗(yàn)：經(jīng)口途徑》進(jìn)行試驗(yàn)。

（6）遺傳毒性試驗(yàn)：

按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.3-2008 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)》或YY/T 0127.10-2009 《口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第2單元：試驗(yàn)方法 鼠傷寒沙門氏桿菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）》進(jìn)行試驗(yàn)。

（九）產(chǎn)品的臨床要求

1. 若申報準(zhǔn)產(chǎn)注冊的義齒制作用合金產(chǎn)品，其主要化學(xué)成分和功能與已上市產(chǎn)品相同的，企業(yè)可以不提交臨床試驗(yàn)資料，但應(yīng)提交與已上市同類產(chǎn)品（同類產(chǎn)品合法上市，其注冊證在有效期之內(nèi)）的對比說明，并得出與已上市的同類產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同的結(jié)論，其內(nèi)容一般包括：

（1）產(chǎn)品的基本原理、臨床預(yù)期用途（如使用的目的、對象、方法、環(huán)境等）；

（2）產(chǎn)品的化學(xué)成分及質(zhì)量分?jǐn)?shù)、主要性能指標(biāo)（如維氏硬度，固相線和液相線溫度或熔點(diǎn)，機(jī)械性能，耐腐蝕性等）；

（3）產(chǎn)品使用方法、使用中的禁忌、警告內(nèi)容等。

注：已上市的同類產(chǎn)品是指經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理部門許可批準(zhǔn)的產(chǎn)品，并提交該產(chǎn)品的注冊證及注冊登記表所列相關(guān)信息。

2. 若申報準(zhǔn)產(chǎn)注冊的義齒制作用合金產(chǎn)品，其主要化學(xué)成分和功能在市場上沒有相同產(chǎn)品注冊上市的，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》附件12的要求，同時可參考《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》?？紤]到義齒制作用合金在型式試驗(yàn)中已根據(jù)YY/T 0268-2008附錄A中，表面接觸器械C類選擇試驗(yàn)項目進(jìn)行了生物相容性試驗(yàn)，因此臨床試驗(yàn)應(yīng)主要考慮評價義齒制作用合金對義齒臨床性能的實(shí)現(xiàn)及影響。

2.1臨床試驗(yàn)的目的

義齒制作用合金在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，應(yīng)明確敘述其臨床試驗(yàn)?zāi)康?，確保試驗(yàn)結(jié)果能夠被直接觀察。且檢測指標(biāo)應(yīng)客觀，且偏倚誤差最小，與義齒的臨床功能有直接聯(lián)系。

2.2臨床試驗(yàn)的樣本量、受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 樣本量

應(yīng)給出總樣本量及樣本量的計算方法，同時應(yīng)列出每病種臨床試驗(yàn)例數(shù)及其確定理由。在多中心臨床試驗(yàn)中，每個臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的最低和最高的受試者數(shù)量。

2.2.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)當(dāng)在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；原則上，對不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的入選者應(yīng)當(dāng)予剔除。臨床試驗(yàn)中，所選擇的病例應(yīng)能代表并充分反映注冊單元的臨床使用范圍。同時，對受試者的描述包括并不只限于以下條目：

（1）姓名、性別、年齡等基本信息；

（2）藥物史、疾病史等的健康狀況潛在因素；

（3）肝功、腎功等生理生化檢查指標(biāo)；

（4）黏膜、咬合、牙體或牙列缺失缺損等口腔內(nèi)軟硬組織的情況；

（5）是否有不良咬合習(xí)慣、不良嗜好等；

（6）知情同意的相關(guān)信息。

2.3 臨床試驗(yàn)的檢查項目

臨床試驗(yàn)的檢查項目應(yīng)能充分體現(xiàn)義齒制作用合金用于義齒制作后，合金性能對義齒臨床指標(biāo)的影響。主要檢查項目包括并不只限于下列條目：

2.3.1固定義齒

（1）適合性：臨床檢查固定義齒金屬部分精度是否滿足臨床要求，包括邊緣密合、就位正常等。

（2）金瓷結(jié)合性能：臨床檢查固定義齒是否出現(xiàn)瓷層崩裂且裂隙延伸至金屬-陶瓷交界處，或大塊瓷層脫落的現(xiàn)象。

（3）色穩(wěn)定性：臨床檢查固定義齒的合金部分是否出現(xiàn)肉眼可見的色澤變化，如變暗、失去金屬光澤等。

（4）生物安全性：密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)，包括局部及全身性的過敏、炎癥等。

（5）牙體情況：檢查受試者的牙體情況是否正常，包括：牙體是否有變色，叩痛；牙周狀況（牙周袋、BOP等）；口腔粘膜狀況；X線片檢查等。

2.3.2活動義齒

（1）適合性：臨床檢查活動義齒金屬部分精度是否滿足臨床要求，包括適合性、就位及取戴是否正常等。

（2）力學(xué)性能：臨床檢查活動義齒金屬部分力學(xué)性能是否滿足臨床要求，包適彈性、剛度等。

（3）色穩(wěn)定性：臨床檢查活動義齒的合金部分是否出現(xiàn)肉眼可見的色澤變化，如變暗、失去金屬光澤等，同時應(yīng)檢查活動義齒的塑料基托及人工牙是否被金屬離子染色。

（4）生物安全性：密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)，包括局部及全身性的過敏、炎癥等。

（5）牙體情況：檢查受試者的牙體情況是否正常，包括牙體是否有變色、叩痛，牙周狀況（牙周袋、BOP等），口腔粘膜狀況，X線片檢查等。

2.4 臨床試驗(yàn)的檢查時間點(diǎn)

臨床試驗(yàn)應(yīng)檢測受試者試驗(yàn)前（基線）、佩戴該金屬材料制作的義齒后第1、7、14、30、90、180天多個時間點(diǎn)進(jìn)行檢查。

2.5 臨床試驗(yàn)的分組、數(shù)據(jù)制表及統(tǒng)計分析

2.5.1分組：考慮到義齒制作用合金臨床試驗(yàn)的特殊性，可考慮不設(shè)對照組，采用單一試驗(yàn)組，對受試者的情況進(jìn)行評價計分并進(jìn)行匯總。

2.5.2數(shù)據(jù)制表及統(tǒng)計分析：應(yīng)當(dāng)對所有受試者報告表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行制表，包括未完成調(diào)查受試者資料的副本，將臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，記錄統(tǒng)計分析的方法及結(jié)果。應(yīng)當(dāng)根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選擇統(tǒng)計分析方法，并對所用的統(tǒng)計學(xué)方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對任何變更進(jìn)行解釋。

2.6臨床試驗(yàn)結(jié)束后，所出具的臨床試驗(yàn)報告應(yīng)符合臨床試驗(yàn)方案的要求，其中具體內(nèi)容應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的相關(guān)規(guī)定。

2.6.1臨床試驗(yàn)報告內(nèi)容應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號及所對應(yīng)的試驗(yàn)病例數(shù)；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證與注意事項。

2.6.2臨床試驗(yàn)報告中應(yīng)明確失訪例數(shù)及失訪原因。

2.6.3臨床試驗(yàn)報告中需報告所有不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)用品的關(guān)系。對于所采取的措施及受試者的愈后需予以明確記錄說明。

2.6.4臨床試驗(yàn)報告中應(yīng)明確臨床試驗(yàn)結(jié)論。必要時要隨臨床報告同時提交用于統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)庫。

（十一）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

暫未收到相關(guān)不良事件報告。

（十二）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識的編寫要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）》和YY/T 0466.1-2009 《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》的要求。同時應(yīng)注意以下要求：

1.產(chǎn)品名稱

1.1 產(chǎn)品名稱應(yīng)與本指導(dǎo)原則中“產(chǎn)品名稱要求”一節(jié)相一致；

1.2產(chǎn)品如有商品名稱，商品名稱的表述不能與本指導(dǎo)原則中“產(chǎn)品名稱要求”一節(jié)相沖突或相違背。

2.產(chǎn)品的性能、參數(shù)、技術(shù)指標(biāo)

產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)明規(guī)格型號和預(yù)期用途，同時應(yīng)標(biāo)注如下性能指標(biāo)及參數(shù)：

2.1產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)示金屬材料的組成成分：質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于0.1%的每種元素都應(yīng)聲明，質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于 1.0%的每種成分都應(yīng)注明其質(zhì)量分?jǐn)?shù)，精確至 0.1%；

2.2 標(biāo)示0.2%規(guī)定非比例延伸強(qiáng)度；

2.3 標(biāo)示斷裂延伸率；

2.4 標(biāo)示彈性模量；

2.5 標(biāo)示密度；

2.6 標(biāo)示產(chǎn)品具有抗晦暗的聲明，若適用；

2.7 標(biāo)示液相線和固相線溫度或熔點(diǎn)；

2.8 標(biāo)示線脹系數(shù)，如果產(chǎn)品用于制作金屬烤瓷修復(fù)體；

2.9 標(biāo)示推薦的鑄造溫度，如果產(chǎn)品作為鑄造合金或者金屬烤瓷合金；

2.10 標(biāo)示推薦的最高燒結(jié)溫度，如果產(chǎn)品用于制作金屬烤瓷修復(fù)體；

2.11標(biāo)示如果金屬材料用于制作金屬烤瓷修復(fù)體，應(yīng)說明加工條件，并提供與至少一種匹配（指定）的符合 ISO 9693 的陶瓷材料達(dá)到滿意結(jié)合的表面預(yù)備的說明。

3. 禁忌證：

禁忌證應(yīng)至少包括：對金屬元素過敏患者。

應(yīng)標(biāo)明注意事項以及其他需要警示或者提示的內(nèi)容。

3.1 產(chǎn)品禁忌證和注意事項應(yīng)與臨床試驗(yàn)資料、專家評審意見或前次注冊核準(zhǔn)的內(nèi)容一致；

3.2 產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)示關(guān)于潛在副作用的詳細(xì)信息并標(biāo)注“本產(chǎn)品含鎳”，如果產(chǎn)品中的鎳含量超過 0.1 %（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）；

3.3 標(biāo)示操作說明；

3.4 標(biāo)示如果使用說明書中推薦軟化或硬化，應(yīng)提供熱處理說明；

3.5 標(biāo)示在研磨時預(yù)防粉塵吸入的建議；

3.6 說明書中不應(yīng)含有《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）中規(guī)定的不得標(biāo)明的內(nèi)容。

4.產(chǎn)品的運(yùn)輸、儲存

4.1 產(chǎn)品的運(yùn)輸和儲存條件應(yīng)與產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的一致。

（十三）注冊單元的劃分原則

不同金屬組成、相同金屬組成不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍或不同功能的義齒制作用合金應(yīng)分別注冊。義齒制作用合金可根據(jù)產(chǎn)品的形狀、尺寸來區(qū)分型號規(guī)格。

（十四）同一注冊單元中典型產(chǎn)品的確定原則和實(shí)例

同一注冊單元內(nèi)，典型產(chǎn)品作為被檢測的產(chǎn)品，是指能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高。

例如：可選取產(chǎn)品工藝、結(jié)構(gòu)相對最復(fù)雜的形狀/尺寸的型號規(guī)格作為典型產(chǎn)品進(jìn)行型式檢測。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）關(guān)于產(chǎn)品名稱： 義齒制作用合金的命名應(yīng)至少包含產(chǎn)品的主要成分和功能，對于制作工藝、產(chǎn)品形態(tài)等不作強(qiáng)行規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際需要考慮是否需要規(guī)定。

（二）關(guān)于典型產(chǎn)品選?。旱湫彤a(chǎn)品應(yīng)是同一注冊單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，應(yīng)考慮功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高的產(chǎn)品。應(yīng)選取典型產(chǎn)品進(jìn)行型式檢驗(yàn)。

（三）關(guān)于產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成：應(yīng)聲明合金中含量大于0.1%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的所有成分，對含量大于1.0%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的所有成分，應(yīng)聲明每種成分并精確至0.1%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）。

（四）關(guān)于產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標(biāo)：主要技術(shù)性能指標(biāo)是否執(zhí)行了強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，是否引用了適用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)。

（五）關(guān)于產(chǎn)品的風(fēng)險分析：主要風(fēng)險是否已經(jīng)列舉，并通過風(fēng)險控制措施使產(chǎn)品的風(fēng)險在合理可接受的水平之內(nèi)。

（六）關(guān)于產(chǎn)品的說明書：產(chǎn)品說明書是否符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》及相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。必須告知用戶的信息是否完整。

義齒制作用合金產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則編制說明

一、指導(dǎo)原則編寫的原則

（一）本指導(dǎo)原則編寫的目的是用于指導(dǎo)和規(guī)范第二類義齒制作用合金產(chǎn)品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術(shù)審評。

（二）本指導(dǎo)原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊審查人員對產(chǎn)品機(jī)理、結(jié)構(gòu)、主要性能、預(yù)期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊技術(shù)審評時把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

二、指導(dǎo)原則編寫的依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）

（三）《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）

（四）《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)志管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）

（五）《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（國家藥品監(jiān)督管理局令第31號）

（六） 關(guān)于印發(fā)《境內(nèi)第一類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》和《境內(nèi)第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》的通知（國食藥監(jiān)械〔2005〕73號）

（七）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、指導(dǎo)原則中部分具體內(nèi)容編寫的考慮

（一）關(guān)于產(chǎn)品命名和注冊單元劃分

決定產(chǎn)品性能的關(guān)鍵因素是合金的成分，且不同用途的合金產(chǎn)品對于性能的要求也截然不同。本指導(dǎo)原則要求產(chǎn)品命名需要明確標(biāo)示出合金的主要成分和功能，注冊單元也按照產(chǎn)品不同的形狀、尺寸來區(qū)分型號規(guī)格。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，許多新的成型工藝在義齒制作中得到了大量的應(yīng)用，并取得了良好的效果。因此，本指導(dǎo)原則在產(chǎn)品命名和注冊單元劃分上對工藝、產(chǎn)品形態(tài)不作具體的規(guī)定。

（二）關(guān)于義齒制作用合金參考標(biāo)準(zhǔn)引用

義齒制作用合金現(xiàn)行有效標(biāo)準(zhǔn)主要包括以下4個：YY 0620-2008《牙科學(xué) 鑄造金合金》、YY 0626-2008 《貴金屬含量25%～75%的牙科鑄造合金》、GBT 17168-2008 《牙科鑄造貴金屬合金》、YY 0621-2008《牙科金屬-烤瓷修復(fù)體系》，這4個標(biāo)準(zhǔn)不包括對非貴金屬合金的要求，且各標(biāo)準(zhǔn)的性能指標(biāo)要求又不盡相同。

ISO22674-2006《Dentistry - Metallic materials for fixed and removable restorations and appliances》，此標(biāo)準(zhǔn)是取代了ISO1562：2004和ISO8891：1998（YY 0620-2008、YY 0626-2008、GB/T 17168-2008均是根據(jù)這兩個標(biāo)準(zhǔn)翻譯或修訂而得）之后的一個綜合版本，且要求更為嚴(yán)格，現(xiàn)已等同轉(zhuǎn)化為國家標(biāo)準(zhǔn)，尚處于報批階段。

故在制定本指導(dǎo)原則時，主要性能指標(biāo)和檢測項目仍依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)YY 0620-2008 《牙科學(xué) 鑄造金合金》、YY 0621-2008 《牙科金屬 烤瓷修復(fù)體系》、YY 0626-2008 《貴金屬含量25%～75%的牙科鑄造合金》、GB/T 17168-2008 《牙科鑄造貴金屬合金》中的要求，并參照YY 0621-2008《牙科金屬 烤瓷修復(fù)體系》標(biāo)準(zhǔn)，增加了貴金屬與非貴金屬成分含量的偏差的區(qū)分、線熱膨脹系數(shù)、金瓷結(jié)合強(qiáng)度檢測項目。

但對義齒制作用合金的分類、機(jī)械性能、硬度、密度、化學(xué)性能等要求，采納了ISO 22674：2006的規(guī)定。其中，對硬度的要求不再以類別區(qū)分，統(tǒng)一要求為“與標(biāo)示值偏差不大于±10%”；對密度的要求由“應(yīng)在標(biāo)示值的±0.5g/cm3”修改為“與標(biāo)示值偏差不大于±5%”。

對于烤瓷修復(fù)用合金，其金瓷結(jié)合性能須滿足YY 0621-2008《牙科金屬-烤瓷修復(fù)體系》。

另外，因?yàn)橘F金屬合金本身性能比較穩(wěn)定，目前在臨床使用中也暫未收到相關(guān)不良事件報告，故暫不對貴金屬合金按照YY/T 0268-2008 《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗(yàn)》提出檢測亞慢性（亞急性）全身毒性（經(jīng)口途徑）的要求。

同時，按照YY/T 0268-2008 《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗(yàn) 》附錄A規(guī)定，對于“大于30天的持久接觸的表面接觸器械”要進(jìn)行亞慢性毒性試驗(yàn)，可不進(jìn)行急性全身毒性試驗(yàn)檢測。但考慮到GB/T 16886.11-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第11部分：全身毒性試驗(yàn)》的“5.1 總則”中指出：急性毒性試驗(yàn)可作為亞急性/亞慢性和其他試驗(yàn)確定劑量接觸方式的初試步驟，并且可提供物質(zhì)預(yù)期臨床接觸途徑毒性作用模式方面的信息。在本指導(dǎo)原則中，因?yàn)橛匈F金屬類義齒用合金可暫不進(jìn)行亞慢性毒性試驗(yàn)的定論，故在沒有進(jìn)行亞慢性毒試驗(yàn)的前提下，建議選擇“急性全身毒性試驗(yàn)”作為對可能存在的風(fēng)險進(jìn)行監(jiān)控的目的。在GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗(yàn)》和《YY/T 0268-2008 《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗(yàn) 》附錄A中都有指出：“表A.1是一個評定性程序的框架，不是一個核查清單。”故對義齒制作用合金提出檢測急性全身毒性的要求。

（三）義齒制作用合金作為生產(chǎn)定制式義齒的原材料，已有很長臨床使用歷史和很多臨床使用證據(jù)，臨床預(yù)期用途和作用機(jī)理是明確的。決定合金產(chǎn)品性能的關(guān)鍵因素是合金的成分和功能，通過強(qiáng)化合金物理化學(xué)性能檢測及生物相容性方面的評價，可以合理判斷合金的安全有效性。但考慮到合金雖然出廠時不直接作用于人體，但用于制作的定制式義齒成品注冊已不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如果合金也不進(jìn)行臨床試驗(yàn)，可能有潛在的安全風(fēng)險。因此，我們對義齒制作用合金的臨床資料提出如下要求：

1.若申報準(zhǔn)產(chǎn)注冊的義齒制作用合金產(chǎn)品，其主要化學(xué)成分和功能與已上市產(chǎn)品相同的，企業(yè)可以不提交臨床試驗(yàn)資料，但應(yīng)提交與已上市同類產(chǎn)品（同類產(chǎn)品合法上市，其注冊證在有效期之內(nèi)）的對比說明。

2.若申報準(zhǔn)產(chǎn)注冊的義齒制作用合金產(chǎn)品，其主要化學(xué)成分和功能在市場上沒有相同產(chǎn)品注冊上市的，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

在臨床試驗(yàn)檢查項目的確定上，本指導(dǎo)原則分別就固定義齒和活動義齒，列出了適合性、色穩(wěn)定性、生物安全性、力學(xué)性能和牙體情況等幾個主要的檢查指標(biāo)。所選評判項目是實(shí)際臨床工作中較常用且能表征義齒性能的幾個指標(biāo)，其中 “適合性”是義齒是否能滿足臨床使用的最為重要的條件之一。適合性是否滿足需要，與義齒制作用合金的理化性能密切相關(guān)：例如，在義齒的生產(chǎn)制作中的合金鑄造工序，合金經(jīng)加熱從固態(tài)轉(zhuǎn)換為液態(tài)后再從液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，溫度從室溫加熱至900℃以上再下降至室溫。在這種劇烈變化的冶金過程中，合金的鑄造流動性、應(yīng)力的釋放、相位的變化等理化性能，均會對這一過程產(chǎn)生決定性的影響，最終將直接影響義齒的適合性，因此需要對其進(jìn)行檢測。為排除技師操作、制作工藝、包埋材料質(zhì)量等因素的影響，臨床檢測過程中所用定制式義齒，應(yīng)交由具有相應(yīng)資質(zhì)的定制式義齒生產(chǎn)企業(yè)制作完成。

本指導(dǎo)原則意在通過義齒的臨床性能，檢查制作義齒所用的合金能否滿足臨床要求，從而對合金的技術(shù)指標(biāo)進(jìn)行判斷。在臨床試驗(yàn)分組方法的確認(rèn)上，由于定制式義齒作為定制式產(chǎn)品，其情況多變且復(fù)雜，每一例義齒均是獨(dú)一無二的，因此設(shè)置空白對照組的臨床試驗(yàn)方法，不適用于義齒合金的臨床試驗(yàn)。因此本指導(dǎo)原則未設(shè)計空白對照實(shí)驗(yàn)組，而改為檢查各個檢查時間點(diǎn)所試驗(yàn)合金各項指標(biāo)的通過率。在臨床試驗(yàn)檢查時間點(diǎn)的制定上，本指導(dǎo)原則制定了義齒戴入后第1、7、14、30、90、180天多個時間點(diǎn)進(jìn)行檢查。這些時間點(diǎn)的選擇主要是根據(jù)目前已有的醫(yī)用類材料臨床試驗(yàn)的檢測時間點(diǎn)確認(rèn)。

在審查操作中，應(yīng)排除因制作原因影響評判結(jié)果的情況。

四、指導(dǎo)原則編寫人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由四川省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊行政審批人員、四川省食品藥品安全監(jiān)測及評審認(rèn)證中心醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評人員、四川大學(xué)國家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心研究人員、四川醫(yī)療器械生物材料和制品檢驗(yàn)中心檢測專家、四川大學(xué)制造科學(xué)與工程學(xué)院技術(shù)人員、四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院臨床專家、四川省相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)代表組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實(shí)用。