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牙科樹脂類充填材料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2014年第6號）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)研究開發(fā)牙科樹脂類充填材料和撰寫該類產(chǎn)品注冊申報資料，以及規(guī)范該類產(chǎn)品的技術(shù)審評要求。

本指導(dǎo)原則是對牙科樹脂類充填材料的一般要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于充填和修復(fù)牙體各種缺損的牙科樹脂類充填材料。

（一）牙科樹脂類充填材料可分為以下幾型：

Ⅰ型：生產(chǎn)廠家聲稱適合用于涉及到牙合面修復(fù)的樹脂類充填材料。

Ⅱ型：除Ⅰ型外的其他樹脂類充填材料。

（二）牙科樹脂類充填材料可分為以下幾類：

Ⅰ類：通過調(diào)和引發(fā)劑和催化劑，使其固化的材料（化學(xué)固化材料）。

Ⅱ類：通過外部能源如光和加熱，使其固化的材料（外部能量激活材料）。

Ⅱ類牙科樹脂類充填材料又可分為以下兩組：

1 組：需要在口腔內(nèi)完成外部能量激活的材料。

2組：需要在口腔外完成外部能量激活的材料，固化完成后再粘固到待修復(fù)部位。

Ⅲ類：通過外部能源可使其固化，同時又具有化學(xué)固化機制的材料（雙重固化材料）。

本指導(dǎo)原則不適用于粘固、涂層、固定、墊底或臨時修復(fù)等用途的牙科樹脂材料產(chǎn)品，如牙科樹脂粘接劑、牙科水門汀、表面封閉劑及上光劑、樹脂型托槽粘接劑及處理劑、臨時冠橋樹脂、流動樹脂、窩溝封閉劑等。

三、注冊申報資料要求

（一）產(chǎn)品的技術(shù)報告

技術(shù)報告應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1. 產(chǎn)品描述

包括：

（1）產(chǎn)品的性能結(jié)構(gòu)組成、規(guī)格型號、成分組成、所屬類別、色度范圍、有效期、儲存方式，是否屬于本指導(dǎo)原則適用的范圍等。

（2）工作原理（即產(chǎn)品如何實現(xiàn)其預(yù)期用途的原理）及產(chǎn)品設(shè)計等。

（3）產(chǎn)品的性能描述。

（4）產(chǎn)品臨床應(yīng)用的適應(yīng)證。

（5）推薦的臨床操作方法以及建議使用的粘接系統(tǒng)。

2. 材料

列出產(chǎn)品所有成分的化學(xué)名稱及其含量，包括所含的填料、有機樹脂、偶聯(lián)劑、引發(fā)劑/催化劑、促進(jìn)劑、著色劑、添加劑等。應(yīng)注明各成分的化學(xué)文摘登記號（CAS號），著色劑注明化學(xué)文摘登記號或顏色索引號，并描述產(chǎn)品的加工過程。

3. 產(chǎn)品性能

根據(jù)產(chǎn)品的性能特點，建議描述產(chǎn)品適用的指標(biāo)：

·工作時間（秒）——對于化學(xué)固化或雙重固化材料
　　·固化時間（分鐘）——對于化學(xué)固化或雙重固化材料
　　·對環(huán)境光線的敏感性——對于光固化材料
　　·固化條件：如光固化材料，應(yīng)明確固化光照強度（mW/cm²）、波長（nm）及時間;如加熱固化材料，應(yīng)明確加熱固化的方式、溫度及時間
　　·固化深度（mm）——對于外部能量激活材料
　　·固化放熱
　　·抗壓強度（MPa）
　　·撓曲強度（MPa）
　　·拉伸強度
　　·熱脹系數(shù)
　　·彈性模量
　　·表面硬度（KHN）
　　·表面粗糙度
　　·耐磨耗性能
　　·聚合收縮特性
　　·色調(diào)、色穩(wěn)定性
　　·X射線阻射性（mm/Al）
　　·吸水值（μg/mm³）
　　·溶解值（μg/mm³）
　　·殘余單體的溶出量
　　·重金屬含量
　　·物質(zhì)釋放（μg/mm³）：如含有可釋放的物質(zhì)（如氟離子），建議做出由典型性樣品在37℃的蒸餾水中最初7天以上每天所釋放出離子的蓄積濃度對應(yīng)時間變化的曲線或根據(jù)YY 0623《牙科材料可溶出氟》的測定方法
　　·填料性能：明確填料顆粒的化學(xué)名稱、粒徑范圍、純度、添加量、粒徑及粒徑分布、顆粒表面處理方法等。使用納米級顆粒的產(chǎn)品，應(yīng)明確比表面積等納米顆粒的表征參數(shù)，并提交與納米顆粒安全性相關(guān)的技術(shù)評價資料。
　　·生物學(xué)性能
　　·其他

如有不適用的項目，請予以說明。

（二）產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告

產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1. 風(fēng)險分析方法的描述

在產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告中應(yīng)描述所采用的評估產(chǎn)品風(fēng)險的分析方法，若選用某一替代法來解決本指導(dǎo)原則中指出的風(fēng)險，應(yīng)提供足夠詳細(xì)的資料來支持采用這種解決風(fēng)險的替代方法。

2. 風(fēng)險分析報告

應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險分析，指出擬申報產(chǎn)品的相關(guān)風(fēng)險以及風(fēng)險分析結(jié)果，并給出降低風(fēng)險的建議措施及產(chǎn)生的效果與評估。

（三）產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)

1.注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性，確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。制定注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)的適用條款。若對公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗方法有所修改，應(yīng)說明修改的內(nèi)容及原因，并提交驗證資料。對于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)中不適用的推薦要求條款，建議在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說明中根據(jù)產(chǎn)品特性說明不適用的原因。

2.產(chǎn)品應(yīng)按照GB/T 16886和YY/T 0268、YY/T 0127系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評價。除常規(guī)的生物學(xué)相容性評價項目外，牙科樹脂類充填材料屬于近髓接觸材料，還建議進(jìn)行牙髓牙本質(zhì)應(yīng)用試驗。

3.注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說明應(yīng)符合《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）的要求。

4.標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確產(chǎn)品使用的材料；申報的產(chǎn)品型號劃分，應(yīng)盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，應(yīng)能涵蓋產(chǎn)品所有的組件、材料。

（四）產(chǎn)品的檢測

檢測報告應(yīng)由國家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的檢驗機構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗機構(gòu)承檢范圍內(nèi)。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，應(yīng)當(dāng)按材料及組件分類分別選取典型性型號進(jìn)行檢測，選取檢測的典型性型號應(yīng)當(dāng)能代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。符合豁免生物相容性檢測的，應(yīng)提交符合相關(guān)規(guī)定的說明和申請。

（五）產(chǎn)品的臨床資料

按《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的規(guī)定提供臨床資料。

1.臨床試驗基本要求

（1）受試對象

①受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；對不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的入選者應(yīng)予剔除。

②受試者情況描述

應(yīng)根據(jù)下列內(nèi)容對受試者進(jìn)行描述：預(yù)期用途、試驗組人數(shù)、性別及年齡分布、預(yù)修復(fù)的部位、病損類型及程度、受試者口腔狀況、使用輔助材料情況等。

（2）臨床試驗設(shè)計類型和比較類型

應(yīng)明確臨床試驗設(shè)計類型和比較類型。若屬于非劣效性檢驗、等效性檢驗或優(yōu)效性檢驗的比較類型，應(yīng)事先規(guī)定具有臨床意義的界值。常規(guī)牙科樹脂類充填材料的臨床試驗可考慮采用單組目標(biāo)值法。

（3）臨床試驗樣本含量

常規(guī)牙科樹脂類充填材料的臨床試驗樣本含量建議參照《聚合物基牙體修復(fù)材料臨床試驗指南》。

以下3類新型牙科樹脂類充填材料，建議進(jìn)行隨機對照的臨床研究，根據(jù)產(chǎn)品的性能特點，結(jié)合確定樣本含量的統(tǒng)計學(xué)原則確定臨床研究的樣本量：

①適應(yīng)證和目前已上市的同類牙科樹脂類充填材料不同，如產(chǎn)品的臨床適應(yīng)證與再礦化、齲齒預(yù)防或其他治療作用有關(guān)；

②材料體系的設(shè)計與已上市的牙科樹脂類充填材料不同，如新型聚合物系統(tǒng)；

③臨床操作使用了與已上市牙科樹脂類充填材料不同的新技術(shù)或新方法，如采用了新型固化機制或充填技術(shù)。

（4）觀測指標(biāo)

①應(yīng)明確主要療效指標(biāo)與次要療效指標(biāo)；

②應(yīng)明確主要安全性指標(biāo)與次要安全性指標(biāo)。

2.臨床觀察

（1）修復(fù)前評估

臨床方案中修復(fù)前評估應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗結(jié)果的任何疾病情況及受試者口腔狀況，預(yù)修復(fù)的部位，病損類型及程度等。

（2）臨床操作步驟

應(yīng)詳細(xì)記錄臨床的操作步驟，如是否去除牙面軟垢、牙石、腐質(zhì)或原充填體等，是否進(jìn)行局部麻醉，窩洞部位、深度及類型，窩洞預(yù)備情況，是否進(jìn)行窩洞清理及該處理所用的材料，洞底是否近髓或露髓，是否進(jìn)行蓋髓或墊底及該處理所用材料，樹脂充填方法，配套使用的粘接劑系統(tǒng)，樹脂固化條件，充填體修整和拋光系統(tǒng)等。

（3）修復(fù)后評估

依據(jù)表1 牙科樹脂類充填材料臨床評價標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)的項目對充填體進(jìn)行即刻評價，并記錄評價的結(jié)果。應(yīng)對評估人員進(jìn)行結(jié)果判定的一致性檢驗。

（4）臨床觀察時間

臨床試驗觀察時間點為1周、12個月。

對于3類新型牙科樹脂類充填材料，臨床試驗觀察時間點建議根據(jù)產(chǎn)品宣稱的性能和用途等，延長觀察時間點，以達(dá)到其宣稱臨床效果所需的評價終點。

3.評價標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)表1 牙科樹脂類充填材料臨床評價標(biāo)準(zhǔn)對充填體進(jìn)行評價，至少應(yīng)評價如下幾個方面：充填體的外形、充填體折裂、邊緣適合性、鄰面接觸、顏色匹配、表面粗糙度、表面著色、邊緣變色、繼發(fā)齲、牙髓狀態(tài)等，即刻評價的指標(biāo)均為A的受試者方可進(jìn)入后期評價程序。對于3類新型牙科樹脂類充填材料，還應(yīng)根據(jù)其宣稱的適應(yīng)證和性能等，增加相應(yīng)的評價項目。

記錄各組患者的就診次數(shù)和操作時間并進(jìn)行比較；記錄在臨床研究期間任何可能影響研究結(jié)果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、鎮(zhèn)痛劑、漱口水等的用藥情況均需記錄。

（1）有效性評價指標(biāo)及可接受標(biāo)準(zhǔn)

①1周：依據(jù)表1 評價標(biāo)準(zhǔn)，所有評價指標(biāo)均為A或B，視為臨床可接受。

②12個月：依據(jù)表1 評價標(biāo)準(zhǔn)，所有充填體固位和折裂評價為A；充填體邊緣折裂、充填體的外形和邊緣適合性評價指標(biāo)為C的充填體不超過5%，視為臨床可接受。

（2）安全性評價指標(biāo)

安全性評價指標(biāo)包括：副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。應(yīng)對每例副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥進(jìn)行描述、制表并提供詳細(xì)完備的事件分析報告，還應(yīng)提供失訪受試者的數(shù)目、原因及失訪時間。

表1 牙科樹脂類充填材料臨床評價標(biāo)準(zhǔn)

4.臨床試驗報告

（1）概述

臨床試驗報告內(nèi)容包括：受試者資料、試驗方法、評價方法、評價標(biāo)準(zhǔn)、試驗結(jié)果、試驗結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗效果分析、適用范圍、禁忌證和注意事項、存在問題及改進(jìn)意見等。

（2）數(shù)據(jù)集

應(yīng)對所有受試者報告表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行制表，包括未完成調(diào)查受試者資料的副本；應(yīng)明確給出各種數(shù)據(jù)集的定義。

（3）計算方法與軟件

應(yīng)根據(jù)試驗設(shè)計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選擇統(tǒng)計分析方法，對所用的統(tǒng)計學(xué)方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對任何變更進(jìn)行解釋。應(yīng)明確交代采用何種統(tǒng)計分析軟件對臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

（4）結(jié)果報告

統(tǒng)計分析結(jié)果的報告，應(yīng)呈現(xiàn)檢驗統(tǒng)計量的值和具體的P值，給出總體參數(shù)的置信區(qū)間；應(yīng)結(jié)合統(tǒng)計學(xué)和專業(yè)知識，給出明確的統(tǒng)計和專業(yè)結(jié)論。

（六）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識

按照《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）要求提供產(chǎn)品說明書。

說明書中產(chǎn)品通用名稱、英文名稱、商品名稱應(yīng)和申報名稱、標(biāo)準(zhǔn)名稱相符合。原則上說明書中介紹的產(chǎn)品應(yīng)和申報產(chǎn)品（包括規(guī)格型號）、標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定產(chǎn)品具有唯一的對應(yīng)性，避免使用涵蓋未申報產(chǎn)品或規(guī)格型號的所謂大產(chǎn)品說明書備案，只有當(dāng)說明書中所介紹的產(chǎn)品和申報產(chǎn)品一起配合使用，有利于最終用戶正確使用申報產(chǎn)品時才可以使用大產(chǎn)品說明書備案。但應(yīng)在說明書中出現(xiàn)未注冊產(chǎn)品或規(guī)格型號的地方標(biāo)注其是“非本次注冊產(chǎn)品”。

說明書應(yīng)列明產(chǎn)品的組成成分，提示對其組分過敏的患者注意。不應(yīng)宣稱沒有依據(jù)和夸大了的產(chǎn)品性能指標(biāo)，應(yīng)實事求是地介紹產(chǎn)品的特點。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點的，應(yīng)有產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或提交的注冊技術(shù)資料依據(jù)。不使用“系列”、“等”、“無毒”、“對人體無害”等含混和絕對性用詞。明確產(chǎn)品禁忌癥、使用注意事項和其他應(yīng)該說明的問題。

四、參考文獻(xiàn)

1.Guidance for Industry and FDA Staff Dental Composite Resin Devices – Premarket Notification [510（k）] Submissions

2.ISO 4049-2009 Dentistry – Polymer-based restorative materials

3.ISO 11405-2003 Dental materials – Testing of adhesion to tooth structure

4.Acceptance Program Guidelines. Resin based composites for posterior restorations

5.復(fù)合樹脂粘結(jié)修復(fù)操作規(guī)范及評定標(biāo)準(zhǔn)（建議稿）