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一次性使用血液分離器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2014年第6號）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人/生產(chǎn)企業(yè)對一次性使用血液分離器具產(chǎn)品注冊申報資料進行準備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時有助于審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品進行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對一次性使用血液分離器具產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于一次性使用血液分離器具產(chǎn)品注冊申報資料的準備及產(chǎn)品技術(shù)審評的參考。

本指導(dǎo)原則適用的一次性使用血液分離器具產(chǎn)品主要是指與血細胞分離機、血細胞采集儀、血液自動分離機等有源設(shè)備配套使用，用于人體血液成分分離的無源醫(yī)療器械，包括：一次性使用機用采血器、一次性使用血液成分分離管路、一次性使用血漿分離器、一次性使用血細胞分離器、一次性使用血漿分離杯等。

本指導(dǎo)原則不適用于儲存血液成分的器械（如：一次性使用塑料血袋、血漿收集袋、血小板儲存袋）、血液成分病毒滅活的器械（如：一次性使用病毒滅活輸血過濾器材）、用于血液凈化的器械（如：膜型血漿分離器）、自體血液回輸器械（如：自體血液回輸系統(tǒng)耗材）。

三、注冊申報資料要求

（一）產(chǎn)品技術(shù)資料

產(chǎn)品的技術(shù)資料應(yīng)在分析國內(nèi)外同類產(chǎn)品發(fā)展狀況的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)闡述申報產(chǎn)品的研究、設(shè)計、開發(fā)過程和臨床應(yīng)用前研究，從技術(shù)層面說明申報產(chǎn)品的設(shè)計原理與設(shè)計依據(jù)、所申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的比較、工作原理、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品原材料、產(chǎn)品的各部件的結(jié)構(gòu)與功能的技術(shù)特征描述、原材料控制、生產(chǎn)工藝控制及驗證、產(chǎn)品性能指標及制訂依據(jù)、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品有效期驗證等。應(yīng)制訂目錄，并建議根據(jù)不同的專題分冊提交。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容但不局限于此：

1. 產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)準確、完整，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、各部件名稱及數(shù)目、所用原材料（一一列明，并使用國際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）、尺寸、預(yù)期用途（明確預(yù)期分離的目標血液成分）、預(yù)期使用的機構(gòu)（血漿站、血站或其他機構(gòu)）、配合使用的有源器械品牌及型號、技術(shù)性能指標、規(guī)格型號劃分的依據(jù)以及是否符合國家標準、行業(yè)標準及國際標準。

2. 與已上市產(chǎn)品的比較

申請人應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同類器械的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、工作原理、預(yù)期用途、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、已上市國家或地區(qū)等。包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品。

3. 產(chǎn)品工作原理

申請人應(yīng)詳細闡明申報器械分離血液成分的工作機理，描述產(chǎn)品分離血液成分的過程，建議配以圖示說明產(chǎn)品在分離血液成分過程中的優(yōu)勢。對支持該分離原理的國內(nèi)外研究文獻進行綜述，并提交具體支持該分離原理的科學(xué)文獻。闡明是否已有應(yīng)用相同血液成分分離原理的產(chǎn)品在境內(nèi)外上市。

4. 原材料控制

原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素。申請人應(yīng)提交原材料的物理特性、化學(xué)特性、生物學(xué)評價資料及材料在生產(chǎn)加工中可能產(chǎn)生或殘留引起機體反應(yīng)的有毒物質(zhì)的相關(guān)研究報告。具體生物學(xué)評價項目及評價方法建議依照GB/T 16886系列標準進行，應(yīng)考慮材料的血液相容性。

應(yīng)一一列明產(chǎn)品各部件所對應(yīng)全部原材料（包括產(chǎn)品標簽粘貼劑）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分子量分布、供應(yīng)商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇依據(jù)及來源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。提交原材料符合相應(yīng)標準的全性能驗證報告。

對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位、預(yù)期使用方式的相關(guān)研究資料。

5. 生產(chǎn)工藝

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。提交生產(chǎn)工藝過程中控制和驗證文件，確認關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機械性能、生物性能的影響。

6. 產(chǎn)品性能指標

申請人應(yīng)明確與血液分離相關(guān)的全部技術(shù)性能要求，對制定的技術(shù)指標、試驗方法及所執(zhí)行的標準進行詳細描述，建議提交相關(guān)的研究資料，闡明性能指標制定的必要性和科學(xué)性。

生物學(xué)評價按照GB/T 16886.1、GB/T 16886.4進行。產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品與人體的最大累積作用時間。

應(yīng)考慮的技術(shù)指標主要包括：外觀、尺寸、容量、耐壓、泄漏、泵管彈性、膜的孔徑、過濾性能、微粒污染、摩擦熱量、噪音、血液殘留、通氣性、阻血性、適配性、溶出物、生物性能（無菌、熱原、內(nèi)毒素、細胞毒性、皮內(nèi)刺激、致敏、全身毒性、血液學(xué)、血栓形成、凝血、血小板、補體激活）、粘合劑的溶出、添加劑的溶出、滅菌殘留物、擬預(yù)期分離的血液成分的質(zhì)量控制指標。

含特殊組件的產(chǎn)品，如：去白細胞濾器需同時滿足行業(yè)標準的相關(guān)要求（如：殘留白細胞數(shù)、游離血紅蛋白、紅細胞/血小板回收率等），獻血前采樣裝置應(yīng)至少制定容量、平均流速、防回流、無菌采樣設(shè)計等指標。

與配套使用的有源器械和/或儲存血液成分的器械聯(lián)合使用，按規(guī)定的操作規(guī)程進行血液成分分離后，血液成分的質(zhì)量控制指標應(yīng)至少符合衛(wèi)生計生部門對血液成分的要求，如GB 18469對血液成分的質(zhì)量控制要求。濃縮紅細胞的質(zhì)量控制指標至少包括：外觀、容量、血細胞比容、血紅蛋白含量、儲存期末溶血率、無菌試驗；單采血小板的質(zhì)量控制指標至少包括：外觀、容量、儲存期末pH值、血小板含量、白細胞混入量、紅細胞混入量、無菌試驗；單采新鮮冰凍血漿的質(zhì)量控制指標至少包括：外觀、容量、血漿蛋白含量、Ⅷ因子含量、無菌試驗；單采粒細胞的質(zhì)量控制指標至少包括：外觀、容量、中性粒細胞含量、紅細胞混入量、無菌試驗等。

7.產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。

8.產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18278、GB 18279或GB 18280確認并進行常規(guī)控制，無菌保證水平應(yīng)保證（SAL）達到1×10-6。滅菌過程的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性。

9.產(chǎn)品貨架有效期

產(chǎn)品貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用加速老化或?qū)崟r老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法。

對于包裝的有效期驗證，建議申請人提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。在進行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產(chǎn)品老化的機制一致。

（二）產(chǎn)品的風(fēng)險管理資料

按照行業(yè)標準YY 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，申請人應(yīng)對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理，提交完整的風(fēng)險管理報告。

本指導(dǎo)原則給出了已明確的一次性使用血液分離器具產(chǎn)品使用過程中的若干風(fēng)險，如下所示：

1.產(chǎn)品設(shè)計不合理、使用生物不相容材料、與配套器械不具有良好適配性等導(dǎo)致分離出的血液成分不符合醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)使用標準；

2.使用生物不相容材料、滅菌不符合要求、包裝損壞造成生物污染等導(dǎo)致捐獻者血液成分回輸血后的不良反應(yīng)（如：發(fā)熱、過敏、敗血癥等）或者毒副作用。

3.使用生物不相容材料導(dǎo)致溶血；

4.凝血；

5.血栓形成；

6.紅細胞破壞、補體激活、蛋白質(zhì)變性；

7.組件匹配不適當及操作不當導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)與大氣相通，發(fā)生氣泡栓塞；

8.管路連接錯誤；

9.分離過程中泄漏，對于捐獻者或操作者有感染疾病的風(fēng)險；

10.分離過程中泄漏，導(dǎo)致血液流失；

11.污染組件處理不當造成生物污染及交叉感染；

12.不當操作使產(chǎn)品暴露在高于標示的壓力中，導(dǎo)致泄漏。

產(chǎn)品過敏反應(yīng)，如：鎳過敏。

本指導(dǎo)原則中列出的風(fēng)險并不意味著已涵蓋該類產(chǎn)品的所有風(fēng)險，申請人有責任對所申報產(chǎn)品進行充分完整的風(fēng)險分析，識別擬申報產(chǎn)品特有的所有風(fēng)險，說明風(fēng)險分析的方法，并對識別的所有風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險措施及依據(jù)的標準。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應(yīng)依據(jù)YY 0316要求依次從設(shè)計、防護措施、說明書、標簽等方面進行考慮。申請人可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標的制定、臨床試驗、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于以上所述。

（三）產(chǎn)品的標準

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與實驗方法，技術(shù)指標應(yīng)不低于相關(guān)的國家標準或行業(yè)標準，對企業(yè)在說明書中標示的技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在注冊產(chǎn)品標準中予以規(guī)定。

注冊產(chǎn)品標準應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品各組成部件及所用原材料，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示、詳細的規(guī)格尺寸；

2.列明每一規(guī)格型號，并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據(jù)；

3.產(chǎn)品性能指標及試驗方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝、標志、運輸和儲存要求等。

應(yīng)注意熱原與細菌內(nèi)毒素的要求不應(yīng)混淆。

標準編制說明包括下列內(nèi)容：產(chǎn)品概述、主要技術(shù)條款確定的依據(jù)和方法學(xué)的依據(jù)、管理類別確定的依據(jù)、引用或參照的相關(guān)標準和資料、其他需要說明的內(nèi)容。

（四）產(chǎn)品的注冊檢測

所檢測型號產(chǎn)品應(yīng)當是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

應(yīng)根據(jù)所申報產(chǎn)品的特點，從影響產(chǎn)品安全性、有效性的材料因素、生產(chǎn)加工因素、技術(shù)指標因素方面闡述產(chǎn)品的典型性。

（五）臨床試驗

對需要進行臨床試驗的產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結(jié)、統(tǒng)計分析總報告等。臨床試驗時應(yīng)注意如下幾方面：

1.試驗設(shè)計

建議申請人采用平行對照、前瞻、隨機性研究設(shè)計，將擬申報器械與已獲準上市同類器械進行對比。同時申請人應(yīng)說明所采用的比較方法（如優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗、等效性檢驗）選擇的依據(jù)。

若申請人采用其他試驗設(shè)計，如目標值法的單組設(shè)計等，應(yīng)對設(shè)計的科學(xué)性進行充分論證。

2.樣本量的論證

試驗例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義，對樣本量計算的方法和所選擇參數(shù)進行論證。

對各臨床試驗中心的入選受試者進行分組時，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗因素進行分層隨機化。

入選人群的指征，如血漿捐獻者的選擇標準應(yīng)符合衛(wèi)生部門相關(guān)規(guī)定。

3.統(tǒng)計分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。建議所有統(tǒng)計分析均應(yīng)在ITT（意向性治療）分析集進行，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，必須進行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計算。

4.試驗品信息

應(yīng)具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號、批號、使用方法、配套使用器械相關(guān)信息，對照品的詳細信息（產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、工作原理、預(yù)期用途、使用方法、規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）。

5.試驗方法

進行血液分離的每一個步驟均要建立標準的作業(yè)程序（應(yīng)當符合相關(guān)法規(guī)的規(guī)定），并納入產(chǎn)品使用說明書中，以保持臨床試驗時操作與實際臨床使用操作的一致性。

應(yīng)有詳細的操作方法、技術(shù)參數(shù)的設(shè)定和依據(jù)、觀察指標的選擇和依據(jù)、取樣時間與方式的程序和依據(jù)、使用相關(guān)的藥物的說明、副反應(yīng)及處理預(yù)案、結(jié)束時的處理程序。

在正式開始臨床試驗前，應(yīng)有對所有參與人員的培訓(xùn)計劃和實施記錄。根據(jù)培訓(xùn)確定操作規(guī)程。

試驗全過程應(yīng)有實時記錄，記錄內(nèi)容應(yīng)準確詳盡。

對不適用的相關(guān)規(guī)定應(yīng)進行說明。

6.安全性評價

為評估器械的安全性，建議申請人提交使用該器械時觀察到的所有不良事件和受試者在隨訪期間的相關(guān)情況的評價，直到受試者退出臨床研究。

實驗室指標：報告實驗室指標受試前正常、受試后異常的例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。

觀察指標應(yīng)包括：受試者生命體征、血常規(guī)、血生化指標（肝功能、腎功能、溶血試驗、出/凝血時間等）、發(fā)熱反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。

7.有效性評價

在制定有效性評價指標時，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品與配套器械的功能相適用，保證采集的血液成分滿足高質(zhì)量要求。評價指標應(yīng)至少包括：

血液成分符合GB18469《全血及成分血質(zhì)量要求》的要求；分離系統(tǒng)的連接牢固性和密合性等物理性能、使用性能指標；與配套血液成分分離機（有源器械）的適配性；與其他配套使用無源器械的適配性。

8.其他

報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體臨床表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。

申請人應(yīng)提交相關(guān)的數(shù)據(jù)報告表，至少包括受試者的相關(guān)信息列表、所有試驗數(shù)據(jù)的報告表、被剔除的數(shù)據(jù)列表及原因。

（六）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報告（上市后不良事件監(jiān)測報告）

首次注冊的進口產(chǎn)品，應(yīng)提交該產(chǎn)品在境外上市后的不良事件監(jiān)測報告及不良事件分析報告。

重新注冊的產(chǎn)品，應(yīng)提交該產(chǎn)品在境外及我國上市后的不良事件監(jiān)測報告。

不良事件監(jiān)測報告應(yīng)至少說明所申報產(chǎn)品上市后的使用數(shù)量、不良事件的具體描述（若有）、不良事件的具體分析（若適用）。

（七）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）的要求，進口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容首先應(yīng)忠實于原文，提交完整版的原文說明書中文翻譯件。

1.產(chǎn)品標簽及包裝標識

（1）產(chǎn)品名稱，外包裝中有產(chǎn)品目錄及數(shù)量的描述；

（2）產(chǎn)品規(guī)格型號；

（3）生產(chǎn)批號；

（4）有效期；

（5）滅菌方式；

（6）無菌和無熱原的聲明；

（7）一次性使用的說明；

（8）關(guān)于兒童或特定人群禁止使用或使用方法的警示及說明；

（9）應(yīng)有“使用前請閱讀使用說明書”的文字說明。

（10）關(guān)于使用后處理及貯存的警示及說明。

2.產(chǎn)品說明書

（1）產(chǎn)品名稱（商品名稱，如有）；

（2）產(chǎn)品的通用描述，包括產(chǎn)品特有的特征，產(chǎn)品規(guī)格型號或生產(chǎn)廠器件識別代碼。明確產(chǎn)品的適用范圍，包括適應(yīng)證、禁忌癥、注意事項，并與臨床研究結(jié)果和報告保持一致；

（3）產(chǎn)品有效期限；

（4）針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項與警示信息，如：必須標注配套使用產(chǎn)品的信息、包裝破損禁止使用；

（5）可能發(fā)生的不良反應(yīng)與處理方法；

（6）無菌及無熱原的聲明，滅菌方式；

（7）一次性使用的聲明；

（8）產(chǎn)品的性能參數(shù)；

（9）產(chǎn)品使用流程圖，包括用品準備、操作準備、操作過程、后處理，及異常情況處理等；

（10）明確標示“產(chǎn)品使用后應(yīng)按《醫(yī)療廢物管理條例》的規(guī)定進行處理”；

（11）說明書中明確標示“產(chǎn)品使用必須符合醫(yī)療部門相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的要求”或類似的警示性語言。

3.應(yīng)提交標簽、單包裝、零售包裝的印刷版示意圖。

四、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第276號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）

4.《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）

5.Guidance for Industry:Recommendations for Collecting Red Blood Celles by Automated Apheresis Methods；January 2001 ,CBER US FDA

6.Guidance for Industry and FDA Staff:Class II Special Controls Guidance Docunment:Automated Blood Cell Separator Device Operating by Centrifugal or Filtration Separation Principle；November 2007 ,CBER US FDA