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血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2014年第6號(hào)）

一、前言

本指導(dǎo)原則系對(duì)血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，旨在提高注冊(cè)申報(bào)資料質(zhì)量及技術(shù)審評(píng)效率。申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

本指導(dǎo)原則是該類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料一般性要求，注冊(cè)申報(bào)資料可依據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)有所側(cè)重。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于血液透析或血液透析濾過(guò)用透析濃縮物，濃縮物的提供狀態(tài)可以是液體或干粉，不適用于非血液透析原理的產(chǎn)品，如腹膜透析產(chǎn)品。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告

應(yīng)系統(tǒng)地論述申報(bào)產(chǎn)品的研究、設(shè)計(jì)、開發(fā)過(guò)程。提供申報(bào)產(chǎn)品用途、技術(shù)特征、設(shè)計(jì)、工藝方案及穩(wěn)定性驗(yàn)證、安全性評(píng)價(jià)、標(biāo)準(zhǔn)的制訂依據(jù)等技術(shù)資料。

應(yīng)注意如下內(nèi)容：

1.申報(bào)產(chǎn)品配方、配方依據(jù)及其適用范圍，同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及應(yīng)用現(xiàn)狀。

2.所有組方的化學(xué)原料應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）或國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)要求，化學(xué)原料應(yīng)當(dāng)實(shí)施全項(xiàng)目批檢驗(yàn)，提供每一種化學(xué)原料的自檢報(bào)告?；瘜W(xué)原料應(yīng)具有固定供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，提供化學(xué)原料上市證明文件及供方資質(zhì)證書。

3.闡述產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程、關(guān)鍵工藝點(diǎn)及其可靠性論證，提供工藝穩(wěn)定性研究資料。產(chǎn)品加工過(guò)程中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其制定依據(jù)。應(yīng)給出每種組分含量標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)、檢測(cè)方法。

4.提交濃縮物包裝及微生物控制方法的選擇依據(jù)。無(wú)菌濃縮物，滅菌過(guò)程應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，并開展以下的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；包裝與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性。

5.酸性或醋酸鹽濃縮液應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)1.2 μm（或更精細(xì)的）的過(guò)濾器過(guò)濾，碳酸氫鹽濃縮液應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)0.45 μm（或更精細(xì)的）的過(guò)濾器過(guò)濾。提供過(guò)濾膜的規(guī)格型號(hào)，過(guò)濾工藝記錄等資料。干粉溶解形成濃縮液，經(jīng)過(guò)1.2μm /0.45μm或更精細(xì)的過(guò)濾器過(guò)濾，比較過(guò)濾前后微粒指標(biāo)。

6.直接接觸濃縮物的包裝容器技術(shù)要求，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》提供注冊(cè)或證明文件，還應(yīng)包括：

包裝材料的配方信息。包裝容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的證明文件、企業(yè)接收包裝容器的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。包裝容器的全性能檢驗(yàn)報(bào)告。

如使用新型包裝材料可以參考藥品審評(píng)中心發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝的相容性技術(shù)指導(dǎo)原則》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中規(guī)定選擇合適項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證，提供藥物相容性試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。

7.針對(duì)在線使用B干粉（成分為碳酸氫鈉，以下簡(jiǎn)稱B干粉），除上述文件外，還應(yīng)根據(jù)臨床適用機(jī)型、使用方式和最長(zhǎng)使用時(shí)間，建議提供申報(bào)包裝型式B干粉、至少四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（透析開始時(shí)、臨床使用時(shí)間三等分點(diǎn)、透析結(jié)束時(shí)）與A液配和形成透析液的溶解度研究資料，以注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中除裝量和透析用水外其他項(xiàng)目為檢測(cè)指標(biāo)。

8.濃縮物穩(wěn)定性驗(yàn)證建議參考《中國(guó)藥典（2010版）》中《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中藥物制劑的要求提交驗(yàn)證資料。包括所有型號(hào)和裝量產(chǎn)品，應(yīng)在實(shí)際儲(chǔ)運(yùn)包裝狀況下，考核溫度、濕度、時(shí)間對(duì)濃縮物穩(wěn)定性的影響。觀察項(xiàng)目應(yīng)包括注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中條款和化學(xué)污染物分析。

按照注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目要求，給出濃縮物在不同考核時(shí)間段內(nèi)、不同溫度、不同濕度下溶質(zhì)濃度、不溶性微粒、微生物限度（或無(wú)菌）、內(nèi)毒素等項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果。干粉應(yīng)增加溶解時(shí)間比較結(jié)果。B干粉產(chǎn)品還應(yīng)提供前述至少四個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶解度指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果?；瘜W(xué)污染物分析建議參考YY 0572《血液透析和相關(guān)治療用水》中檢測(cè)指標(biāo)項(xiàng)目，組方原料中已經(jīng)包含的化學(xué)離子無(wú)須檢測(cè)。應(yīng)提交實(shí)時(shí)穩(wěn)定性驗(yàn)證報(bào)告，并根據(jù)該結(jié)果確定產(chǎn)品有效期。

（二）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，對(duì)能量危害、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害和由功能失效、維護(hù)不周及老化引起的危害等進(jìn)行分析并提供相應(yīng)的防范措施、剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等。如生產(chǎn)B干粉產(chǎn)品，應(yīng)提供針對(duì)B干粉產(chǎn)品的《安全風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告》。

風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告內(nèi)容應(yīng)完整，至少包括：①風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程；②管理體系與相關(guān)人員素質(zhì)；③安全風(fēng)險(xiǎn)分析：產(chǎn)品設(shè)計(jì)、開發(fā)，材料的選擇與使用，產(chǎn)品制造過(guò)程，保管與運(yùn)輸，使用過(guò)程，風(fēng)險(xiǎn)的最大危害與分析等；④風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估：危險(xiǎn)的嚴(yán)重水平、風(fēng)險(xiǎn)可接受性等相關(guān)內(nèi)容。

應(yīng)考慮預(yù)期接觸、接觸部件和設(shè)備的兼容性、透析交換物質(zhì)、臨床處理類型和方式、微生物、內(nèi)毒素等生物學(xué)危害、化學(xué)物質(zhì)和殘留物危害，生產(chǎn)環(huán)境危害、配制使用環(huán)境的危害、與透析機(jī)聯(lián)合使用可能出現(xiàn)的功能失效、維護(hù)不周等危害，在危害識(shí)別的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面分析并闡述相應(yīng)的防范措施。特別關(guān)注如下幾個(gè)方面：

1.潛在的生物學(xué)危險(xiǎn)：微生物產(chǎn)生的毒副作用，應(yīng)考慮一旦設(shè)備在透析時(shí)發(fā)生故障，能夠有效采取預(yù)防措施；

2.熱原反應(yīng)：從原料、微生物、生產(chǎn)用水等方面分析熱原物質(zhì)的可能性，檢驗(yàn)并采取控制措施；

3.電解質(zhì)濃度偏差的風(fēng)險(xiǎn)以及允差控制；

4.微粒控制措施；

5.防止錯(cuò)誤使用透析設(shè)備的措施；

6.避免錯(cuò)誤使用配套濃縮物的措施；

7.對(duì)透析液配制器械、環(huán)境、人員、操作的提示性措施等。

8.透析濃縮物成品的化學(xué)污染物分析報(bào)告，參考透析用水中檢測(cè)指標(biāo)項(xiàng)目。

（三）產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)

1.適用的標(biāo)準(zhǔn)及說(shuō)明：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及說(shuō)明書宣稱參數(shù)，注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為現(xiàn)行有效版本。透析濃縮物按說(shuō)明書在實(shí)驗(yàn)室配成透析液時(shí)pH值范圍通常應(yīng)該在6.9-8.0之間。

2.注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確產(chǎn)品的規(guī)格型號(hào)及劃分理由，包括所有配方、裝量、濃縮液配置方式、透析用水與濃縮物之間的配比關(guān)系，所有的對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不使用“系列”、“等”的含糊用詞。各產(chǎn)品型號(hào)應(yīng)只有一種配方。

3.所有醋酸鹽、碳酸氫鹽透析液都應(yīng)按照YY 0598《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》的技術(shù)要求和檢驗(yàn)方法進(jìn)行。

4.如有個(gè)別組分檢驗(yàn)方法與標(biāo)準(zhǔn)適用方法不一致，標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制定出適用的檢驗(yàn)方法。

（四）產(chǎn)品的檢測(cè)報(bào)告

應(yīng)注意如下幾點(diǎn)：

1.透析液最終離子濃度、AB劑單劑化學(xué)原料成分和比例、透析濃縮物提供狀態(tài)、濃縮物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一種情況不同，應(yīng)分別提供全性能注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告。

2.如產(chǎn)品以濃縮液狀態(tài)提供，應(yīng)提供生產(chǎn)中使用的符合YY 0572透析用水標(biāo)準(zhǔn)的全項(xiàng)目注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告。

3.根據(jù)說(shuō)明書中規(guī)定的適用機(jī)型，提供申報(bào)包裝形式B干粉按照臨床使用方式進(jìn)行的注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告，其中應(yīng)包括至少四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（透析開始時(shí)、臨床使用時(shí)間三等分點(diǎn)、透析結(jié)束時(shí)）與A液配和形成透析液的溶解度指標(biāo)。

（五）產(chǎn)品的臨床資料

按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》提供臨床試驗(yàn)方案、倫理委員會(huì)批件、臨床試驗(yàn)原始記錄和結(jié)論，臨床試驗(yàn)報(bào)告。試驗(yàn)設(shè)計(jì)各項(xiàng)指標(biāo)應(yīng)能夠正確反映透析過(guò)程中的主要治療作用：電解質(zhì)和酸堿平衡。另外，還需注意以下幾方面的內(nèi)容：

1.試驗(yàn)方案

（1）透析液最終離子濃度或提供狀態(tài)不同，應(yīng)分別進(jìn)行臨床驗(yàn)證。需明確臨床試驗(yàn)病例數(shù)、評(píng)價(jià)指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)方法。采用多中心研究時(shí)各中心方案應(yīng)一致。

（2）試驗(yàn)樣品的信息

應(yīng)具體說(shuō)明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、對(duì)照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、醫(yī)療器械注冊(cè)證號(hào)、有效期等）、使用方法等信息。

（3）詳細(xì)說(shuō)明選擇試驗(yàn)對(duì)象范圍及入選條件，試驗(yàn)對(duì)象原則上應(yīng)為透析穩(wěn)定的慢性腎衰竭成年患者。試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)設(shè)定為慢性腎功能衰竭穩(wěn)定的維持性透析患者，透析治療每周3次、每次不少于4小時(shí)，維持至少3個(gè)月以上。剔除標(biāo)準(zhǔn)為試驗(yàn)對(duì)象伴有嚴(yán)重貧血、感染、腫瘤、活動(dòng)性出血，嚴(yán)重心、肝、肺臟疾病，精神異?；虿∏椴环€(wěn)定等患者等，或有其他不適合試驗(yàn)的情況。

（4）試驗(yàn)方法：優(yōu)先選擇前瞻、對(duì)照、隨機(jī)試驗(yàn)，可選用非劣效、優(yōu)效、等效進(jìn)行研究。對(duì)照品應(yīng)選擇離子濃度相同或近似的已上市產(chǎn)品，試驗(yàn)組和對(duì)照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨床觀察項(xiàng)目、評(píng)價(jià)依據(jù)等應(yīng)一致，兩組試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)按隨機(jī)原則分配。

（5）樣本量確定依據(jù)

樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、評(píng)價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值和臨床試驗(yàn)比較類型等情況來(lái)確定。采用公認(rèn)的經(jīng)典計(jì)算公式估計(jì)樣本量。詳細(xì)寫明樣本量計(jì)算過(guò)程中采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值，如I型誤差a和試驗(yàn)的把握度（power = 1- Ⅱ型誤差β）等，還應(yīng)考慮試驗(yàn)對(duì)象脫落率。對(duì)于非劣效臨床試驗(yàn)，應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同給出具有臨床意義的非劣效界值。

以下舉例內(nèi)容僅供參考：選擇達(dá)標(biāo)率（達(dá)標(biāo)定義即經(jīng)過(guò)一次透析后，試驗(yàn)組和對(duì)照組有效性評(píng)價(jià)主要項(xiàng)目均達(dá)到預(yù)先設(shè)定臨床指標(biāo)數(shù)值）為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，達(dá)標(biāo)率=達(dá)標(biāo)試驗(yàn)對(duì)象人數(shù)/試驗(yàn)對(duì)象總?cè)藬?shù)×100%。

例如：非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)假設(shè)對(duì)照產(chǎn)品透析達(dá)標(biāo)率為98%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品的透析達(dá)標(biāo)率相當(dāng)，臨床認(rèn)可的非劣效界值為5%，則在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度、考慮5%脫落率的情況下，每組需要130例試驗(yàn)對(duì)象，兩組共需要260例試驗(yàn)對(duì)象。

（6）臨床操作應(yīng)符合《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》，臨床評(píng)價(jià)應(yīng)合理并量化觀察項(xiàng)目，明確評(píng)價(jià)方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

2.評(píng)價(jià)項(xiàng)目

（1）有效性評(píng)價(jià)項(xiàng)目：

主要項(xiàng)目：透析前后K⁺、Na⁺、Ca²⁺、Cl^-、CO²CP（二氧化碳結(jié)合力）或HCO₃-、pH值。

次要項(xiàng)目：透析前后肌酐、尿素氮的下降率。

（2）安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目：

臨床癥狀:有無(wú)惡心、嘔吐、頭痛、抽搐。生命體征（脈搏、血壓、呼吸）項(xiàng)目等。

肝功能檢查:ALT、AST、ALB

血常規(guī)檢查:PLT、WBC、HGB

炎癥狀態(tài)指標(biāo)：CRP

臨床研究過(guò)程中出現(xiàn)的其他異?，F(xiàn)象。

3.臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理方法

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對(duì)象必須納入分析。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）、符合方案集（Per Protocol Set, PPS）和安全集（Safety Set, SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對(duì)于基線情況描述和次要終點(diǎn)應(yīng)在全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（目標(biāo)值/非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對(duì)于前瞻性隨機(jī)對(duì)照平行組設(shè)計(jì)，應(yīng)通過(guò)將組間達(dá)標(biāo)率差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷試驗(yàn)產(chǎn)品是否滿足方案設(shè)計(jì)時(shí)提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。

同時(shí)，對(duì)于前瞻性隨機(jī)對(duì)照平行組設(shè)計(jì)，還應(yīng)評(píng)價(jià)試驗(yàn)組與對(duì)照組基線變量間是否均衡可比，如果兩組在重要的基線變量間存在差異，應(yīng)該分析組間基線不均衡可能對(duì)結(jié)果造成的潛在影響。

4.統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

為了保證臨床試驗(yàn)的把握度，應(yīng)將參與臨床試驗(yàn)的所有數(shù)據(jù)合并在一起進(jìn)行最終統(tǒng)計(jì)分析，并出具臨床試驗(yàn)總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，以便臨床試驗(yàn)主要研究者撰寫臨床試驗(yàn)報(bào)告。

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中應(yīng)至少包括如下4部分：a.臨床試驗(yàn)完成情況描述：包括臨床試驗(yàn)概況（篩選人數(shù)、入選人數(shù)、完成人數(shù)、脫落/剔除人數(shù)等）；b.基線描述：應(yīng)對(duì)所有入選試驗(yàn)對(duì)象的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)及其他相關(guān)病史指標(biāo)等進(jìn)行描述；c.療效/效果評(píng)價(jià)：應(yīng)對(duì)全分析集和符合方案集分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；d.安全性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)對(duì)所有入選的試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行分析（安全集），不能遺漏任何不良事件（包括實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：試驗(yàn)前正常、試驗(yàn)后異常并有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)事件）。同時(shí)，詳細(xì)描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系。

5.臨床試驗(yàn)報(bào)告

建議由組長(zhǎng)單位主要研究者根據(jù)臨床試驗(yàn)總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，撰寫并出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容包括：試驗(yàn)對(duì)象資料、試驗(yàn)方法、評(píng)價(jià)方法、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗(yàn)效果分析、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問(wèn)題及改進(jìn)意見(jiàn)等。

此外，需注意以下問(wèn)題：（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致。（2）明確所有試驗(yàn)對(duì)象是否全部完成隨訪，完成隨訪試驗(yàn)對(duì)象是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪試驗(yàn)對(duì)象需明確失訪原因，且分析可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。（3）提交療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)過(guò)程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。（4）報(bào)告所有不良事件發(fā)生的時(shí)間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對(duì)于所采取的處理措施需予以明確。對(duì)于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)作出臨床判斷，采取措施，保護(hù)試驗(yàn)對(duì)象利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。無(wú)論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。

（六）產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

按照《醫(yī)療器械說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》和YY 0598要求提供產(chǎn)品說(shuō)明書。B干粉說(shuō)明書中增加配用A液和適用機(jī)型信息。還需要注意：

1.無(wú)論是A、B劑的液（粉）形式都必須標(biāo)明組成成分表（配方表），包括添加劑。

2.標(biāo)明干粉溶解成濃縮液時(shí)與水的配合比例；

3.標(biāo)明透析時(shí)濃縮液和水的混合比例；例如：在標(biāo)簽上標(biāo)出（A:B:水，體積比）；

4.標(biāo)明與配套組分按使用說(shuō)明配制成透析液后，每一個(gè)指定溶質(zhì)的濃度；

5.濃縮液和干粉應(yīng)標(biāo)明內(nèi)毒素限度；例如：本品以內(nèi)毒素檢查用水稀釋為透析液后，細(xì)菌內(nèi)毒素不大于0.5 EU/mL；

6.標(biāo)明濃縮物的微生物狀況，如果是無(wú)菌包裝，應(yīng)標(biāo)明濃縮物無(wú)菌，以及滅菌的方法；

7.應(yīng)標(biāo)明濃縮物稀釋為透析液的不溶性微粒狀況。

例如：本品稀釋為透析液后，扣除本底后微粒含量：
　　　　　≥10μm的微粒不大于25個(gè)/mL；
　　　　　≥25μm的微粒不大于3個(gè)/mL。

8.應(yīng)標(biāo)明配成透析液后的pH值范圍。注明：本說(shuō)明書中pH值為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，建議臨床使用時(shí)按照《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》中規(guī)定調(diào)節(jié)pH值。

9.明確標(biāo)示濃縮物和其他濃縮物的配套關(guān)系，以及相關(guān)設(shè)備的對(duì)應(yīng)關(guān)系，用以監(jiān)控濃縮物被正確的用于透析治療。

A、B劑臨床應(yīng)用中配套關(guān)系應(yīng)確定，說(shuō)明書中應(yīng)該明確與本企業(yè)生產(chǎn)的其他配套濃縮物的規(guī)格型號(hào)，同一規(guī)格型號(hào)的透析液，無(wú)論批號(hào)是否相同，都應(yīng)該具有相同的質(zhì)量特征，不標(biāo)明濃縮物配套關(guān)系則不能避免用錯(cuò)濃縮物的風(fēng)險(xiǎn)，也不能保證標(biāo)簽或說(shuō)明書中對(duì)配成透析液后電解質(zhì)溶質(zhì)濃度、內(nèi)毒素含量等的承諾。

對(duì)于干粉，標(biāo)簽上應(yīng)標(biāo)明儲(chǔ)存條件，開封后立即使用。對(duì)于碳酸氫鹽濃縮物，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)標(biāo)明開封后一次用完，不得儲(chǔ)存再用。注明有效期限。

標(biāo)簽或封蓋上的色標(biāo)應(yīng)用白色的封蓋和標(biāo)簽表示醋酸鹽濃縮物，紅色表示酸性濃縮物（A液/粉），藍(lán)色表示碳酸氫鹽濃縮物（B液/粉）。

（七）附加說(shuō)明

1.按風(fēng)險(xiǎn)分析的要求，未經(jīng)過(guò)濾工序的血液透析干粉如果不能在潔凈環(huán)境中配制成為濃縮液，則不能排除配制過(guò)程中被污染的風(fēng)險(xiǎn)，用于血液透析濾過(guò)用濃縮物宜使用生產(chǎn)企業(yè)直接提供的濃縮液。

2.企業(yè)不能用原料的配比關(guān)系證明透析液電解質(zhì)濃度符合要求。無(wú)論濃縮物批號(hào)是否相同，所有按說(shuō)明書進(jìn)行同一規(guī)格、型號(hào)配比的濃縮物，所配成的透析液都應(yīng)該符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求。

四、名詞解釋

血液透析：將血液引出體外，主要通過(guò)透析器半透膜的彌散作用，糾正患者血液中溶質(zhì)失衡的方法。

醋酸鹽透析液：一種不含碳酸氫鹽，使用醋酸鹽作為緩沖劑的透析液，通常由一種濃縮物配制而成。

碳酸氫鹽透析液：一種含有生理水平或較高濃度的碳酸氫鹽的透析液，可含少量的醋酸鈉，通常由酸性濃縮物（簡(jiǎn)稱A液）和碳酸氫鹽溶液（簡(jiǎn)稱B液）與透析用水配制而成。

五、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第276號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號(hào)）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）

4.《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局令第31號(hào)）

5.《醫(yī)療器械說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號(hào)）

6.《中華人民共和國(guó)藥典》（2010版）

7.《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》

8.YY 0598-2006 血液透析及相關(guān)治療用濃縮物

9.YY 0572-2005 血液透析和相關(guān)治療用水

10.《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》