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金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術審查指導原則
（2020年第31號）

本指導原則旨在指導和規(guī)范金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊申報工作，幫助注冊申請人理解和掌握該類產(chǎn)品的原理/機理、結構、主要風險、性能、預期用途等內(nèi)容，用來指導注冊申請人準備和撰寫申報資料。同時也可以用于幫助審評人員把握技術審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性做出系統(tǒng)評價。

本指導原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認知水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術基礎上形成的。因此，相關人員參考時應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。隨著對產(chǎn)品理解的不斷深入，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

本指導原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

一、適用范圍

本指導原則涵蓋的金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)適用于四肢骨折髓內(nèi)固定，主要包括肱骨髓內(nèi)釘、股骨髓內(nèi)釘、脛骨髓內(nèi)釘、關節(jié)融合髓內(nèi)釘?shù)?。金屬髓?nèi)釘系統(tǒng)通常由髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽組成。通常采用符合GB 23102、GB 4234、GB/T 13810、YY 0605.9標準中已認可的金屬材料制成。本指導原則不涵蓋特殊設計或個性化定制金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)，但適用部分可參照本指導原則。

二、技術審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）。根據(jù)產(chǎn)品的結構及組成可命名為金屬帶鎖髓內(nèi)釘（系統(tǒng)）、交鎖髓內(nèi)釘（系統(tǒng)）等。特征詞可包括使用部位、結構特點、插入方式等。

（二）產(chǎn)品的結構和組成

1.產(chǎn)品結構及組成：金屬帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)主要由髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽組成。鎖定部件可包括螺旋刀片、拉力螺釘、鎖定螺釘。

2.產(chǎn)品型號規(guī)格劃分：應在注冊申報資料綜述資料中提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。產(chǎn)品的型號劃分應考慮產(chǎn)品的設計特點及適用部位，明確各型號的產(chǎn)品描述，包括明確系統(tǒng)結構特點、主釘結構特點、適用部位、骨折部位、插入方式等信息，其中系統(tǒng)結構特點包括交鎖、帶鎖或者不帶鎖，主釘結構特點包括空心、實心，適用部位包括股骨、脛骨、肱骨等，骨折部位可分為近端、骨干、遠端，插入方式分為順行和逆行。例如股骨順行髓內(nèi)釘、股骨逆行髓內(nèi)釘、股骨干部順行髓內(nèi)釘、股骨近端髓內(nèi)釘?shù)取?/p>

應在注冊申報資料中提供主釘?shù)拈L度、直徑、角度（如適用）、鎖定孔的結構、尺寸及位置;鎖釘?shù)拈L度、直徑;封帽的直徑等。明確臨床使用時各組件間的配合關系。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

髓內(nèi)釘經(jīng)骨遠端或近端置入髓腔內(nèi)，通過髓內(nèi)固定的方式實現(xiàn)骨折斷端固定，其對骨折的固定為應力分散式固定，而非應力遮擋式固定。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元劃分應符合《注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）的要求。

主要組成材料不同的產(chǎn)品原則上應劃分為不同的注冊單元，作為組合使用的組件可以按同一注冊單元申報，如髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件（包括：鎖釘（或螺栓）、拉力螺釘、螺旋刀片）、封帽等。產(chǎn)品的系統(tǒng)結構特點、固定原理不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元，如帶鎖髓內(nèi)釘或不帶鎖髓內(nèi)釘。

（五）產(chǎn)品適用的相關標準

包括但不限于以下標準：

GB 4234.1-2017《外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼》

GB 23102-2008《外科植入物金屬材料 Ti-6Al-7Nb合金加工材》

GB/T 12417.1-2008《無源外科植入物骨接合與關節(jié)置換植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》

GB/T 13810-2017《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》

GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》

GB/T 16886.5-2017《醫(yī)療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗》

GB/T 16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》

GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》

GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求》

YY 0341-2009《骨接合用無源外科金屬植入物通用技術條件》

YY 0605.9-2015《外科植入物金屬材料第9部分：鍛造高氮不銹鋼》

YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》

YY/T 0640-2016《無源外科植入物通用要求》

YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》

YY/T 0019.1-2011《外科植入物髓內(nèi)釘系統(tǒng)第1部分：橫截面為三葉形或V形髓內(nèi)釘》

YY/T 0019.2-2011《外科植入物髓內(nèi)釘系統(tǒng)第2部分：髓內(nèi)針》

YY/T 0591-2011《骨接合植入物金屬帶鎖髓內(nèi)釘》

YY/T 0727.1-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第1部分：髓內(nèi)釘》

YY/T 0727.2-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第2部分：鎖定部件》

YY/T 0727.3-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第3部分：連接器械及髓腔擴大器直徑的測量》

YY/T 1615-2018《外科植入物 鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》

ISO 5832-1《外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼》

ISO 5832-3《外科植入物金屬材料第3部分：鍛造鈦-6鋁-4釩合金》

ISO 5832-11《外科植入物金屬材料第3部分：鍛造鈦-6鋁-7鈮合金》

上述標準包括了產(chǎn)品適用的相關標準。不包括根據(jù)產(chǎn)品的特點所引用的其他標準。本指導原則中所列標準適用最新版本。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

產(chǎn)品的適用范圍應與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并應與臨床評價資料結論一致。

適用范圍：該產(chǎn)品適用于四肢骨骨折髓內(nèi)固定。根據(jù)申報產(chǎn)品具體的適用部位應對適用范圍進行細化，明確適用部位。

禁忌癥：

1.髓內(nèi)釘入口處軟組織嚴重損失；

2.感染（髓內(nèi)釘入口處、髓腔、鎖定部件固定處）；

3.小兒的干骺端骨折；

4.多數(shù)關節(jié)內(nèi)骨折；

5.已被證明或懷疑對材料過敏；

6.任何能夠增加固定失敗或術后并發(fā)癥風險的精神或神經(jīng)肌肉性障礙；

7.感染性骨髓炎；

8.髓腔過小或閉塞；

9.其他手術禁忌癥。

（七）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術要求的編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法，采用的原因及理論基礎。

由于金屬帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)的結構較為復雜，設計驗證要求較多，因此本指導原則著重以金屬帶鎖髓內(nèi)釘為例，介紹相關產(chǎn)品性能研究資料要求，其他髓內(nèi)釘產(chǎn)品可參照相關要求，選擇適用的驗證項目進行驗證。

1.1技術要求性能制定及性能指標的確定依據(jù)

注冊申請人應提供產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明。對于金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品，注冊申請人應結合臨床適用部位的解剖結構及置釘方式等，提供關鍵尺寸參數(shù)的確定依據(jù)，如髓內(nèi)釘主釘直徑、長度、鎖定孔的結構及關鍵尺寸，鎖釘?shù)闹睆胶烷L度等。

1.2力學性能要求

1.2.1基本要求

1.2.1.1主釘?shù)撵o態(tài)四點彎曲

試驗用于驗證與髓內(nèi)釘主釘設計和材料有關的彎曲強度和彎曲剛度。注冊申請人可以參考YY/T 0591中的要求開展相關試驗。

應關注該方法的適用性，即該方法特指在沿主體長度（WL≥10×直徑）明確定義了均勻開放或封閉截面工作長度（WL）的帶鎖髓內(nèi)釘，并且其應用于股骨、脛骨、肱骨等骨干全長。

1.2.1.2主釘?shù)撵o態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗

髓內(nèi)釘主釘扭轉(zhuǎn)剛度會對周圍骨和骨痂內(nèi)的載荷轉(zhuǎn)移和應力水平有影響，并且會影響骨愈合速率和強度以及骨的長期改建。髓內(nèi)釘主釘靜態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗用于主釘性能的比較。

1.2.1.3主釘?shù)膹澢谠囼?/p>

在正常的骨折愈合過程中，骨折愈合后可產(chǎn)生足夠的力學支撐，從而會降低髓內(nèi)釘?shù)膽λ?。而在骨支撐不足并且延遲愈合的情況下，骨愈合之前的幾周時間內(nèi)，髓內(nèi)釘工作長度的非支撐區(qū)域可能會產(chǎn)生主應力。此時髓內(nèi)釘?shù)牡脱h(huán)彎曲強度則會變得很重要。髓內(nèi)釘彎曲疲勞試驗則正是用于驗證髓內(nèi)釘主釘?shù)难h(huán)彎曲強度。

1.2.1.4鎖定螺釘彎曲疲勞

在植入人體后，鎖釘會受循環(huán)彎曲力作用。本試驗用于表征帶鎖髓內(nèi)釘鎖釘循環(huán)彎曲疲勞強度。

1.2.1.5基于產(chǎn)品適應癥選擇性能研究

由于髓內(nèi)釘系統(tǒng)在人體中的受力方式及受力水平未知，會受到多種因素如病人活動程度和類型、周圍骨和軟組織的狀態(tài)、骨折類型、病人體重等的影響，因此建議注冊申請人結合產(chǎn)品適用部位、結構設計以及骨折分型等，設計相關力學性能試驗，以論證產(chǎn)品結構設計、尺寸以及材料等性能的合理性。

對于適用于股骨近端骨折（如轉(zhuǎn)子間骨折、轉(zhuǎn)子下骨折或者合并骨折等）的帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品，需選取結構設計的最差情況，評價拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與髓內(nèi)釘主釘（下稱主釘）連接部位的結構疲勞性能。建議通過包埋介質(zhì)/模擬骨制成的股骨內(nèi)模型（按照骨折分型制作骨折斷面）/機械鎖定結構將主釘固定在試驗夾具內(nèi)。采用包埋介質(zhì)固定時，夾具內(nèi)表面需帶有防止包埋介質(zhì)旋轉(zhuǎn)的凹槽設計，使用軟塞將主釘遠端鎖定孔和中空開孔封堵，防止包埋介質(zhì)填充。主釘?shù)倪h端干部（內(nèi)外方向）在夾具的垂直平面內(nèi)，主釘近端外偏角度模擬臨床使用情況，根據(jù)骨折斷面位置的最差情況設置主釘與拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘?shù)倪B接部位與包埋平面（或股骨模型骨折斷面）的距離。按照制造商推薦的臨床使用方法將螺釘置入股骨頭（聚氨酯泡沫或其他模量和強度合適的高分子聚合物）中，根據(jù)預設的股骨頭球心與主釘軸線的水平方向距離，將拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與主釘鎖定。將夾具固定在疲勞試驗機基座上，主釘在冠狀面和矢狀面的傾斜角度可參照ISO 7206-4: 2010標準中規(guī)定的內(nèi)收角度α（10°±1°）和后傾角度β（9°±1°），或者可參照人體中股骨受力方向并結合帶鎖髓內(nèi)釘?shù)脑O計特點和安裝對線要求來設置冠狀面和矢狀面的傾斜角度。除上述試驗對線設置外，也可在安裝時不設置冠狀面和矢狀面傾斜角度，需注意該情形中拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與主釘?shù)倪B接部位以及主釘干部的受力模式與上述設置冠狀面和矢狀面傾斜角度情形的受力模式不同，不建議直接對比兩種方法的試驗數(shù)據(jù)。通過股骨頭球心對試驗樣品施加垂直向下的載荷，在不同的載荷水平下建立F-N曲線，確定106次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限，描述試驗樣品的斷裂失效模式（如連接部位斷裂失效、主釘斷裂等），并結合臨床使用部位的受力情況，說明其接受依據(jù)。

對于適用于股骨、脛骨遠端干部骨折的帶鎖髓內(nèi)釘產(chǎn)品，需選取結構設計的最差情況，評價遠端鎖定螺釘與主釘?shù)倪B接部位的結構疲勞性能。將主釘遠端部分固定在機械鎖定夾具或模擬骨制成的股骨內(nèi)模型內(nèi)（按照骨折分型制作骨折斷面），根據(jù)臨床使用推薦的工作距離最差情況設置骨折斷面與最靠近近端的遠端鎖定孔的距離，置入遠端鎖定螺釘。按照推薦的臨床使用方法將近端螺釘置入股骨頭（聚氨酯泡沫或其他模量和強度合適的高分子聚合物）中，將螺釘與髓內(nèi)釘鎖定。將夾具或股骨模型固定在疲勞試驗機基座上，主釘在冠狀面和矢狀面的傾斜角度可參照ISO 7206-4：2010標準中規(guī)定的內(nèi)收角度α和后傾角度β，或者可參照人體中股骨受力方向并結合帶鎖髓內(nèi)釘?shù)脑O計特點和安裝對線要求來設置冠狀面和矢狀面的傾斜角度。在不同的載荷水平下建立F-N曲線，確定106次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限，描述試驗樣品的斷裂失效模式（如遠端鎖定螺釘斷裂等），并結合臨床使用部位的受力情況，說明其接受依據(jù)。

1.2.2力學性能最差情況選擇

結合產(chǎn)品使用部位、結構設計特點等選擇最差情況進行力學性能研究。最差情形可以借助有限元分析等手段選取。

YY/T 0591中規(guī)定的髓內(nèi)釘主釘靜態(tài)四點彎曲性能、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗、彎曲疲勞試驗和鎖定螺釘彎曲疲勞強度試驗等試驗用于對比產(chǎn)品設計、材料及尺寸等性能，建議結合臨床預期適用部位，選取直徑最小的髓內(nèi)釘主釘和鎖定部件進行相關試驗。如有其他情形，注冊申請人應提供最差情形選擇的合理依據(jù)。

1.2.3試驗結果接受條件的確定依據(jù)

試驗建議選用對比法，對比試樣可選用已在中國境內(nèi)上市使用的同類器械，產(chǎn)品的材料、性能、結構、組成及適用范圍應具有可比性。

1.3特殊加工工藝

對于鈦合金產(chǎn)品，若其表面進行陽極氧化處理，為了評價表面處理工藝可能對產(chǎn)品性能產(chǎn)生的影響，可按照YY/T 1615《外科植入物鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》對材料的基體和陽極氧化層進行表征。

1.4產(chǎn)品設計相關研究

1.4.1鎖定部件的切出性能（Cut out）研究

注冊申請人需考慮拉力螺釘/螺旋刀片的設計（如螺紋/螺旋結構設計、組件間的連接結構設計、尺寸規(guī)格等）、適用的骨折分型等因素，提供拉力螺釘/螺旋刀片在體外模擬條件下抵抗移位和切出的性能研究資料。試驗方法可參照附錄1。

1.4.2作為組合使用的組件材料不相同的，必要時應考慮電偶腐蝕效應。

YY/T 0591中要求制造金屬帶鎖髓內(nèi)釘鎖定部件的材料應與主釘材料一致。因此制造商若采用不同金屬材質(zhì)的鎖釘部件與主釘配合，則需綜合考慮材料的種類、產(chǎn)品植入時間等內(nèi)容，必要時開展電偶腐蝕性能的研究。應考慮電偶腐蝕對髓內(nèi)釘力學性能的影響。

1.5其他

產(chǎn)品若預期在MRI環(huán)境中使用，建議開展MRI兼容性研究，否則應在說明書中予以警示。

2.生物相容性評價研究

申報產(chǎn)品的生物相容性評價，按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數(shù)據(jù)時，應進行必要的生物相容性試驗。

3.滅菌工藝研究

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。

對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

4.1注冊申請人應提交產(chǎn)品有效期研究確認資料，依據(jù)《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》（YY/T 0681.1）對產(chǎn)品（包括包裝）采用加速老化試驗和實時老化試驗的方式驗證其有效期。產(chǎn)品的實時穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗應同時進行。如果首次注冊時提交的是加速老化驗證資料，注冊申請人應繼續(xù)實時穩(wěn)定性試驗。當加速老化試驗結果與其不一致時，應以實時穩(wěn)定性試驗結果為準。

4.2注冊申請人應提交包裝研究資料，依據(jù)有關國內(nèi)、國外標準（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對包裝進行分析研究和評價。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性。

4.3根據(jù)《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）的要求，無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關的物理、化學檢測項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進行生物學評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

（八）產(chǎn)品的主要風險

需根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品的設計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等全生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的臨床應用及發(fā)展史，其主要風險包括（但不限于）：

髓內(nèi)釘相關設計的風險包括：結構不合理導致的斷裂、生物相容性、感染、固定失效等；

髓內(nèi)釘生產(chǎn)的風險主要包括：錯誤材料的使用、產(chǎn)品加工缺陷（如砂眼）、錯誤部件標記、標簽錯誤、滅菌包裝的密封性、滅菌過程等。已識別或可預見導致髓內(nèi)釘臨床使用風險包括：將髓內(nèi)釘用于禁忌癥或不適宜的患者；安裝時的緊固等操作造成應力分布不勻?qū)е碌闹踩胛飻嗔鸦蚴?；拉力螺釘太?太弱的壓力導致骨折不愈合或延遲愈合；過度使用切削工具，鈍的切削工具的使用；重復使用一次性器械等。

（九）產(chǎn)品技術要求應包括的主要性能指標

根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的主要結構特點及預期用途，產(chǎn)品的技術指標主要包括產(chǎn)品的外觀、尺寸、物理性能、化學性能和無菌性能等。不同注冊申請人的產(chǎn)品參數(shù)根據(jù)設計要求可有所區(qū)別，并根據(jù)自身產(chǎn)品的技術特點制訂性能指標要求，但不得低于相關強制性國家標準、行業(yè)標準的要求。具體內(nèi)容可參見YY 0341標準。

主要性能指標包括：

1.材料

2.硬度

3.不銹鋼產(chǎn)品的耐腐蝕性能

4.表面質(zhì)量

5.尺寸

主釘?shù)拈L度、直徑；鎖釘?shù)闹睆健?/p>

6.配合性能

包括主釘和鎖釘部件的配合性能及主釘和封帽間的配合性能。

7.面經(jīng)陽極氧化處理的鈦合金產(chǎn)品

可參考YY/T 1615-2018《外科植入物鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》在技術要求中規(guī)定相關性能指標。

8.無菌（如適用）。

主釘、鎖定部件以及封帽等組件應從上述性能中根據(jù)其適用性分別制定相關性能指標要求。

（十）同一注冊單元內(nèi)檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽均應分別進行檢測。鎖定部件中拉力螺釘、螺旋刀片、骨栓和鎖定螺釘應分別進行檢測。如檢測的樣品不是所申報的所有產(chǎn)品，則應提供典型性樣品的確定依據(jù)。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關的要求

1.根據(jù)產(chǎn)品設計方案，明確產(chǎn)品工藝流程，要求企業(yè)提交工藝流程圖，標明產(chǎn)品關鍵工序和過程控制點。如：產(chǎn)品的主要工藝有機加工、折彎成型、清洗、包裝、滅菌等工序。

需提供折彎成型、鈦合金產(chǎn)品陽極氧化（如涉及）、清洗和精洗以及滅菌等關鍵工藝和特殊工序的工藝驗證資料。

2.應要求企業(yè)提交研制、生產(chǎn)場地的相關信息，如：場地平面圖。如有多個研制、生產(chǎn)場地，應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（十二）產(chǎn)品臨床評價要求

注冊申請人需按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

1.同品種醫(yī)療器械評價路徑

在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》進行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》要求的項目和格式出具評價報告。

選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，需首先將申報產(chǎn)品與一個或多個同品種醫(yī)療器械進行對比，證明二者之間基本等同。與同品種醫(yī)療器械進行對比的內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認結果，應詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)，或采用符合要求的境外臨床試驗數(shù)據(jù)。

2.臨床試驗評價路徑

選擇進行臨床試驗，則應嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。

開展臨床試驗研究時，在臨床試驗方案制定中需要考慮的因素：

2.1臨床試驗設計類型

建議采用具有良好對照的前瞻性的隨機對照臨床試驗。

對于常規(guī)設計的金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)，鑒于該類產(chǎn)品在實際臨床應用中表現(xiàn)良好，且在研發(fā)及生產(chǎn)過程中沒有發(fā)生本質(zhì)改變，僅在結構設計、表面處理等方面進行改進或僅僅進行仿制，可在臨床試驗設計中應用單組目標值法，即臨床試驗不設立對照組。

2.2臨床試驗觀察時間

臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，應隨訪至骨折的臨床愈合，至少為6個月，也可根據(jù)實際研究內(nèi)容，適當延長觀察時間。應在術后7天內(nèi)、6周、12周、24周進行臨床隨訪評估。

2.3臨床試驗評價指標及判定標準

2.3.1主要評價指標

主要評價指標以“產(chǎn)品有效率”為主要評價指標，將“產(chǎn)品有效”定義為同時滿足以下要求（a）骨折愈合評價標準：局部無壓痛及縱向叩擊痛，局部無異常活動；術后24周骨折部位正側(cè)位X線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側(cè)位X線片上可見連續(xù)性骨痂或骨小梁越過骨折線；（b）術后24周受試產(chǎn)品無變形或斷裂。

2.3.2次要評價指標

有效性指標：（a）手術復位內(nèi)固定后骨折愈合時間；（b）手術醫(yī)生對產(chǎn)品術中操作性能的評價，如手術時間，術中出血量等；

此外，對于關節(jié)周圍骨折，可納入功能評分評價產(chǎn)品的有效性：

①肱骨骨折采用constant-murley肩關節(jié)功能評分；

②股骨轉(zhuǎn)子間骨折采用Harris髖關節(jié)功能評分；

③股骨遠端骨折采用AKS膝關節(jié)功能評分；

④脛骨遠端骨折采用Mazur踝關節(jié)功能評分。

安全性指標：隨訪期間應觀察金屬髓內(nèi)釘主釘和鎖定部件的變形、斷裂、松動，以及骨折不愈合、延遲愈合等不良事件的發(fā)生情況。

2.4病例選擇

2.4.1入選標準

2.4.1.1年齡范圍：一般為18-80歲的患者；

2.4.1.2性別；

2.4.1.3疾病原因：創(chuàng)傷骨折、骨折后畸形愈合或不愈合；

2.4.1.4骨折分型。

2.4.2排除標準

如骨髓炎；病理性骨折；骨折伴有嚴重的軟組織損傷；骨折合并血管損傷；骨折合并骨筋膜室綜合征；嚴重骨缺損；嚴重多發(fā)傷；研究者通過病史與骨折部位X線片判斷存在嚴重骨質(zhì)疏松；全身系統(tǒng)性疾病；使用化療藥物；接受放射治療；系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素；使用生長因子；長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個月以上）；長期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個月以上）；一年內(nèi)有酗酒；不能保證在骨折愈合期間戒煙；藥物濫用；研究者判斷不適合入選的其他情況（如：代謝性骨病、小兒麻痹后遺癥等）；拒絕簽署知情同意書等。

2.4.3受試者退出標準及退出受試者的處理

2.4.3.1退出標準

①受試者撤回知情同意書；

②研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床試驗者；

③受試者死亡；

④受試者失訪；

⑤申辦者要求終止試驗。

2.4.3.2退出受試者的處理

①記錄最后一次生命體征、術后情況和局部體征檢查、影像學資料和不良事件等；

②將終止試驗的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

③對因不良事件而終止試驗的受試者必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定；

④醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關事宜。

2.4.4不同部位骨折病例的納入比例

由于上肢和下肢的受力方式、愈合機理以及手術方式的不同，建議合理分配上下肢病例的納入比例，下肢占比不應低于50%。

2.5對照產(chǎn)品的選擇（如適用）

若選擇隨機對照試驗，對照產(chǎn)品應選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實并得到公認的來源于同一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設計、適應證與試驗產(chǎn)品具有可比性。應提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

2.6樣本量的估算

若進行單組目標值試驗，注冊申請人應提供樣本量足以評價該類產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計學依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類產(chǎn)品臨床認可的主要評價指標的目標值、受試產(chǎn)品主要評價指標的預期療效、I型誤差α、Ⅱ型誤差β；所用到的樣本量計算公式；失訪率的合理估計；使用的統(tǒng)計軟件；引用的參考文獻等。若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產(chǎn)品預期療效和臨床認可的非劣效界值；注冊申請人應根據(jù)各自產(chǎn)品的性能指標選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計學方法及國內(nèi)外公認的統(tǒng)計學軟件計算樣本量。

2.7人口統(tǒng)計學和基線特征

2.7.1人口統(tǒng)計學資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

2.7.2臨床療效相關的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、疾病亞組，如骨折原因、骨折后至手術時間、骨折的臨床癥狀觀察和局部體征檢查、骨折部位正側(cè)位X線檢查，軟組織損傷類型（開放性/閉合性）、AO分型（組、亞組、限定）等；

2.7.3既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術史、糖尿病史等。

2.8統(tǒng)計分析方法

數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性。所有簽署知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)，并在研究方案中預先說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評價指標缺失值的填補方法（如最差值法等）應在方案中予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結果穩(wěn)定性的影響。主要評價指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標的分析應基于安全集。

應在方案中預先寫明具體的統(tǒng)計分析方法、統(tǒng)計分析軟件及版本。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。若進行單組目標值試驗，當受試產(chǎn)品主要評價指標的95%置信區(qū)間下限大于目標值，認為該臨床驗證成功，即受試產(chǎn)品達到行業(yè)認可的目標。若進行非劣效對照試驗，受試產(chǎn)品與對照產(chǎn)品主要評價指標差值的95%置信區(qū)間下限大于非劣效界值，認為該臨床驗證成功。

對于同一患者存在兩處骨折的情況，應對試驗結果進行靈敏度分析，即分別對病例（可以隨機選擇一處骨折，或選擇兩處骨折中療效較差者）及例次（所有植入物）進行統(tǒng)計分析。

對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關系應列表描述。

3.關于接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)

對于已有境外臨床試驗數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械，其臨床試驗如符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）中的情形，可按照該路徑提交臨床評價資料，以論證產(chǎn)品的安全性和有效性。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

不良事件的原因包含：斷裂、內(nèi)植入物變形、感染、固定失效、過敏反應、周圍組織激惹等。

召回原因涉及包裝、標志及標簽錯誤、產(chǎn)品加工錯誤等原因，相關單位及部門可引以為戒，加強生產(chǎn)加工流程管控，減少錯誤的發(fā)生。

（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求

金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的說明書和標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第6號）和YY/T 0466.1中的相關要求。說明書、標簽的內(nèi)容應當真實、完整、科學，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標簽中的文字、符號、圖形、表格、數(shù)據(jù)等應相互一致，并符合相關標準和規(guī)范要求。

產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應依據(jù)臨床評價或臨床試驗的結果進行確定。

產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應與產(chǎn)品技術報告所述一致。

說明書的警示中注明MRI內(nèi)容，明確相關的試驗結果，提示其存在的風險。應考慮肥胖對于固定效果及手術操作等的影響并予以相應的警示。

三、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。

附錄 1

拉力螺釘/螺旋刀片切出試驗（Cutout Test）

目前，股骨帶鎖髓內(nèi)釘用于轉(zhuǎn)子間骨折內(nèi)固定時，存在股骨頭軸向或側(cè)向移位和拉力螺釘或螺旋刀片從股骨頭切出（cutout）失效的風險[1]。固定失效的影響因素包括骨折類型和不穩(wěn)定性（如內(nèi)側(cè)壁是否完整）、解剖復位的質(zhì)量、骨質(zhì)疏松程度以及拉力螺釘或螺旋刀片放置位置（尖頂距離TAD，Tip-Apex Distance）[2-3]。本試驗方法綜合多種臨床使用中的不利因素，如髖關節(jié)受力、骨質(zhì)疏松、不穩(wěn)定骨折類型和不理想的置釘位置等，評價不同設計的拉力螺釘/螺旋刀片在體外模擬條件下抵抗移位和切出的性能。

采用不超過15pfc等級的聚氨酯泡沫（ASTM F1839）模擬骨質(zhì)疏松的股骨頭，聚氨酯泡沫制作成圓柱狀，股骨頭直徑50mm。按照制造商推薦的手術方法將拉力螺釘或螺旋刀片置入股骨頭中，然后將股骨頭置入不銹鋼套筒中（厚度5mm），尖頂距離TAD和螺釘?shù)妮S向偏距可參照文獻中的參數(shù)設置（尖頂距離TAD為12.2mm，螺釘長軸與股骨頸軸線平行且向后偏心7mm[4]或尖頂距離TAD為45mm，螺釘沿股骨頸軸線置入，股骨頸軸線與不銹鋼套筒的軸線平行且向下偏心5mm[6]）。

將拉力螺釘/螺旋刀片固定在基座夾具上，螺釘與夾具水平面的夾角保持與主釘在冠狀面上角度一致，固定方式與螺釘與主釘?shù)倪B接方式和約束相同。不銹鋼背板（厚度5mm）與套筒機械固定，與聚乙烯支撐結構接觸，模擬拉力螺釘/螺旋刀片滑動后不穩(wěn)定轉(zhuǎn)子間骨折（后內(nèi)側(cè)壁不完整）斷面的接觸的情形，允許股骨頭內(nèi)翻和旋轉(zhuǎn)，但是限制股骨頭向外側(cè)移動。加載方向通過股骨頭球心垂直向下，加載方向的傾斜角度可參照文獻設定（夾角為19°，關節(jié)合力矢量角度16°加上與股骨解剖軸外翻角度3°[4]；或夾角為23°，關節(jié)合力矢量角度18°加上與股骨解剖軸外翻角度5°[5]；或加載方向與螺釘軸線的夾角29°[6]）。通過水平軸承和聚乙烯球窩襯墊對股骨頭施加循環(huán)壓縮載荷，直至達到規(guī)定的循環(huán)周期或螺釘切出。加載方式可參照文獻設定（正弦曲線，R=0.1，頻率3Hz，循環(huán)周期100000，載荷水平為0.8kN、1.0kN、1.2kN、1.4kN[4]；或峰值為1.45kN的雙峰曲線[5]；或加載方向同時考慮髖關節(jié)屈伸角度，階梯式加載，初始載荷600N，每個階段700次循環(huán)，下一階段載荷增加50N，直至螺釘切出失效[6]）。試驗裝置圖如圖1所示。

圖1 試驗裝置圖

通過測試螺釘與不銹鋼套筒之間的導電性探測螺釘是否發(fā)生切出，當螺釘切出股骨頭與不銹鋼套筒接觸時，觸發(fā)控制器停止試驗機加載，記錄經(jīng)歷的循環(huán)周期NCO。另外，通過三維運動捕捉系統(tǒng)記錄股骨頭相對于螺釘?shù)娜S位移數(shù)據(jù)，計算股骨頭內(nèi)翻角度αvarus和繞股骨頸軸旋轉(zhuǎn)角度αneck。

參考文獻

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3.Baumgaertner MR, Curtin SL, Lindskog DM, et al. The value of the tip apex distance in predicting failure of fixation of peritrochanteric fractures of the hip. J Bone Joint Surg Am. 1995； 77: 1058-1064.

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