附件：一次性使用無菌導(dǎo)尿管注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年修訂）.doc

一次性使用無菌導(dǎo)尿管注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年修訂）
（2018年第80號）

本指導(dǎo)原則旨在為申請人進(jìn)行一次性使用無菌導(dǎo)尿管的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對一次性使用無菌導(dǎo)尿管注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于一次性使用無菌有球囊和無球囊導(dǎo)尿管，按第二類醫(yī)療器械管理。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的要求，可采用相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)上的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和適用范圍為依據(jù)命名。產(chǎn)品名稱中可帶有表示材質(zhì)或管腔數(shù)等描述性詞語，例如“硅橡膠”“三腔”等。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

產(chǎn)品所用材料有天然膠乳、硅橡膠和PVC（聚氯乙烯）等。典型產(chǎn)品外形結(jié)構(gòu)見圖1（三腔導(dǎo)尿管）。

圖1 典型有球囊三腔導(dǎo)尿管

（三）產(chǎn)品的工作原理/作用機(jī)理

一次性使用無菌導(dǎo)尿管利用膀胱的壓力使尿液通過導(dǎo)尿管排出體外，雙腔和三腔導(dǎo)尿管的球囊在注入水后可以膨起，在留置導(dǎo)尿時用于固定導(dǎo)尿管。三腔導(dǎo)尿管還可用于膀胱的沖洗。

使用時首先潤滑導(dǎo)尿管管身部分，將潤滑后的導(dǎo)管小心插到膀胱（此時有尿液排出）然后再插入一定距離，使球囊完全進(jìn)入膀胱。握住閥門外套，用不帶針頭的注射器插入單向閥內(nèi)，按照產(chǎn)品標(biāo)識球囊容量注入額定的注射用水或0.9%氯化鈉溶液，使球囊膨脹卡住膀胱。握住閥門的外套，緩慢地拔出注射器，此時單向閥自動關(guān)閉，保持球囊膨脹。取出導(dǎo)管時，用不帶針頭的空注射器插入單向閥內(nèi)，抽吸球囊內(nèi)的無菌水，當(dāng)注射器中水的容量與產(chǎn)品標(biāo)識球囊容量接近時即可緩慢地拔出導(dǎo)尿管。也可將管身剪斷，以便快速排出球囊內(nèi)無菌水，取出導(dǎo)管。

留置時間視臨床需要和產(chǎn)品材質(zhì)而定，如：乳膠導(dǎo)尿管一般不超過7天，硅橡膠導(dǎo)尿管一般不超過30天。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

1.醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)和預(yù)期用途為劃分依據(jù)。

2.申報同一注冊單元的產(chǎn)品，上市后應(yīng)采用同一產(chǎn)品名稱。

3.所用原材料不同、技術(shù)結(jié)構(gòu)不同應(yīng)劃分為不同注冊單元。

例：PVC導(dǎo)尿管、硅橡膠導(dǎo)尿管，劃分為兩個注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同。

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了一次性使用無菌導(dǎo)尿管涉及的常用標(biāo)準(zhǔn)。申請人根據(jù)產(chǎn)品的特點可能引用涉及到的行業(yè)外標(biāo)準(zhǔn)和其他特殊標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適宜且齊全，在產(chǎn)品技術(shù)要求中所引用的相關(guān)國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)完整并準(zhǔn)確。對所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的具體條款，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以實質(zhì)性采納，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號，比較簡單的可直接引述具體內(nèi)容。

產(chǎn)品應(yīng)符合現(xiàn)行有效的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，如涉及強(qiáng)制性國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或修訂，產(chǎn)品性能指標(biāo)等要求應(yīng)符合最新的強(qiáng)制性國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途/禁忌癥

供臨床常規(guī)導(dǎo)尿用。

禁忌癥：產(chǎn)品材料過敏者、尿道炎癥嚴(yán)重者禁用。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

1.風(fēng)險分析方法

（1）風(fēng)險分析過程：要考慮合理的可預(yù)見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。

（2）危險（源）的識別包括：對于患者的危險（源）；對于操作者的危險（源）；對于環(huán)境的危險（源）。

（3）風(fēng)險形成的初始原因應(yīng)包括：人為因素（包括不合理的操作）；產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的因素；原材料因素；綜合因素；環(huán)境條件。

（4）風(fēng)險判定及分析考慮的問題包括：導(dǎo)尿管原材料生物學(xué)危險（源）；產(chǎn)品質(zhì)量是否會導(dǎo)致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準(zhǔn)確性；留置使用可能存在的危險（源）等。

2.風(fēng)險分析清單

導(dǎo)尿管產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點包括：

（1）風(fēng)險分析過程：包括醫(yī)療器械預(yù)期用途和與安全性有關(guān)特征的判定、危險（源）的識別、估計每個危險情況的風(fēng)險。

（2）風(fēng)險評價：對于每個已判定的危險情況，評價和決定是否需要降低風(fēng)險。

（3）風(fēng)險控制措施的實施：實施已經(jīng)識別的適宜風(fēng)險控制措施，并進(jìn)行必要的剩余風(fēng)險評價和風(fēng)險/受益分析。

（4）綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價：在所有的風(fēng)險控制措施已經(jīng)實施并驗證后，利用風(fēng)險管理計劃中的準(zhǔn)則，決定綜合剩余風(fēng)險是否可以接受。

根據(jù)YY/T0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》對該產(chǎn)品已知或可預(yù)見的風(fēng)險進(jìn)行判定，導(dǎo)尿管產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險分析時至少應(yīng)包括對以下的主要危險（源），企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度，或經(jīng)風(fēng)險分析，收益大于風(fēng)險。

表2 產(chǎn)品主要危險（源）

（八）產(chǎn)品的研究要求

應(yīng)至少以下方面開展研究。

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

2.生物相容性評價研究

產(chǎn)品首次注冊時應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品所用材料及與人體的接觸性質(zhì)，按照GB/T16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，至少進(jìn)行細(xì)胞毒性、粘膜刺激、致敏的生物學(xué)評價研究。

3.滅菌/消毒工藝研究

應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報告。并對殘留毒性提供研究報告。可根據(jù)適用情況，按照GB 18278.1—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》、GB 18279.1—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》、GB/T 18279.2—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷 第2部分：GB18279.1應(yīng)用指南》、GB 18280.1—2015 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》、GB 18280.2—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》等標(biāo)準(zhǔn)的要求開展研究。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品有效期和包裝研究情況可通過加速老化試驗獲得，可參照YY/T 0681.1—2009《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》系列標(biāo)準(zhǔn)、GB/T 19633.1—2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》、GB/T 19633.2—2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認(rèn)的要求》、YY/T 0698.1—2011《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第1部分:吸塑包裝共擠塑料膜要求和試驗方法》系列標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行。

5.其他研究

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料，如該產(chǎn)品預(yù)期與藥液接觸，應(yīng)對可能與藥液接觸的部件與藥物的相容性進(jìn)行研究。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

一次性使用無菌導(dǎo)尿管的基本技術(shù)性能指標(biāo)包括但不限于以下內(nèi)容，申請人可根據(jù)產(chǎn)品自身特點，參考相應(yīng)的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定產(chǎn)品技術(shù)要求，如有不適用條款（包括國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求），申請人應(yīng)在申報資料中說明理由。

1.外觀

2.尺寸

本項指標(biāo)應(yīng)符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。應(yīng)采用導(dǎo)尿管的公稱外徑表示其規(guī)格，用mm表示。球囊容積應(yīng)以mL表示。技術(shù)要求中注明可同時用其他單位，對外徑，國內(nèi)外最常用的是法國規(guī)格，這是以導(dǎo)管的周長表示的規(guī)格系列。導(dǎo)管周長=πD≈3D，法國規(guī)格除以3即為導(dǎo)管的外徑（mm）。法國規(guī)格前面需加注FG、Ch或Fr。

對球囊體積（應(yīng)包括充起腔的容積），可同時采用的其他單位為：mL、cm3或cc（立方厘米的英文縮寫）。不可用非米制的計量單位。

3.強(qiáng)度

4.連接器分離力

5.球囊可靠性

行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對球囊的可靠性提出以下要求：

（1）導(dǎo)尿管球囊充水至制造商標(biāo)稱的最大容積，浸入模擬尿液中14天，施加一拉力，目力檢驗導(dǎo)尿管球囊是否影響排泄孔（如果有）和球囊泄漏狀況。行標(biāo)中規(guī)定充起后的球囊應(yīng)不影響排泄孔，是指在試驗條件下，球囊不堵塞或部分堵塞排泄孔。

（2）回收率主要考核兩點性能：在正常使用狀態(tài)下球囊應(yīng)能有效縮回，以便以從體內(nèi)拔出導(dǎo)尿管；測量充起腔的單向閥的可靠性，單向閥泄漏也會影響回收率。

6.流量

7.耐彎曲性

8.耐腐蝕性（如適用）

9.化學(xué)性能

根據(jù)不同材料的特性，申請人應(yīng)對產(chǎn)品材料的化學(xué)性能提出相應(yīng)要求，如酸堿度、重金屬等。環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定環(huán)氧乙烷殘留量不得大于10μg/g。

10.無菌要求

11.根據(jù)產(chǎn)品宣稱的技術(shù)特點制定的其他性能要求，如抑菌、超滑等。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

1.同一注冊單元中所檢驗產(chǎn)品應(yīng)能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高。

2.代表產(chǎn)品的確定可以通過比較同一注冊單元內(nèi)所有產(chǎn)品的技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)和預(yù)期用途等相應(yīng)資料，說明其能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

例：導(dǎo)尿管有單腔、雙腔、三腔等多種形式。如果通過申報資料三種類型產(chǎn)品預(yù)期用途一致，三腔導(dǎo)尿管結(jié)構(gòu)最復(fù)雜，生物、化學(xué)、物理等性能指標(biāo)涵蓋其他兩種產(chǎn)品的指標(biāo)，能夠代表其他產(chǎn)品的安全性、有效性。由此可以確定三腔導(dǎo)尿管為這三種產(chǎn)品的典型產(chǎn)品。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。

生產(chǎn)工藝應(yīng)已通過驗證，能夠生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效的產(chǎn)品，在注冊質(zhì)量管理體系核查中，對此項內(nèi)容進(jìn)行核查。關(guān)鍵工序、特殊過程應(yīng)編制并執(zhí)行工藝規(guī)程或作業(yè)指導(dǎo)書。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

1.對列入免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號，以下統(tǒng)稱《目錄》）的一次性使用無菌導(dǎo)尿管產(chǎn)品，注冊申請時根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料：

（1）提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的比對資料，證明兩者具有等同性。

（2）提交申報產(chǎn)品與國內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械的比對說明，比對內(nèi)容包括基本原理、所用材料、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、滅菌方式、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。

2.對不屬于《目錄》的產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）、《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）等法規(guī)的相關(guān)規(guī)定開展臨床試驗或臨床評價。開展臨床試驗的，申請人應(yīng)當(dāng)提交臨床試驗協(xié)議、倫理委員會批件、臨床試驗方案和臨床試驗報告。同時應(yīng)注意以下要求：

（1）確保受試人群具有代表性。

（2）明確產(chǎn)品種類、規(guī)格以及在臨床試驗中的用途。

（3）臨床試驗例數(shù)為受試者人數(shù)，而不是使用產(chǎn)品的數(shù)量。

（4）試驗持續(xù)時間應(yīng)根據(jù)受試者的狀況和產(chǎn)品預(yù)期用途確定，例如：受試者的需要應(yīng)用的時間、產(chǎn)品允許留置人體的時間等。

（5）臨床對照一般采取隨機(jī)同期對照的方式，即受試者隨機(jī)分配至試驗組和對照組，同期進(jìn)行臨床試驗，最后將結(jié)果進(jìn)行比較。應(yīng)明確對照產(chǎn)品注冊證號、生產(chǎn)廠家等信息。

（6）應(yīng)明確進(jìn)行臨床研究的科室、臨床負(fù)責(zé)人、參與者等信息。

（7）對臨床試驗中如何正確使用產(chǎn)品，產(chǎn)品申請人應(yīng)提供必要的培訓(xùn)。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

導(dǎo)尿管產(chǎn)品在臨床中出現(xiàn)的問題主要有：不通暢；滲漏；球囊破裂；脫落；拔出困難；損傷尿道等。

（十四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。同時應(yīng)注意以下內(nèi)容：

1.根據(jù)臨床評價資料等有關(guān)技術(shù)文件，明確產(chǎn)品的適用人群。

2.對產(chǎn)品允許留置人體的時間進(jìn)行說明。

3.對應(yīng)用長時間留置產(chǎn)品的患者如何監(jiān)護(hù)進(jìn)行說明。

4.應(yīng)提示對產(chǎn)品材料過敏者、尿道炎癥嚴(yán)重者禁用。

5.應(yīng)提示一次性使用，用后銷毀，包裝如有破損，嚴(yán)禁使用。

6.應(yīng)提示滅菌方式。

7.產(chǎn)品有效期若是通過加速老化試驗獲得，應(yīng)標(biāo)明。

三、審查關(guān)注點

（一）產(chǎn)品主要性能指標(biāo)是否執(zhí)行了國家/行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，性能指標(biāo)的確定能否滿足產(chǎn)品的安全有效。

（二）說明書中關(guān)于產(chǎn)品的允許留置時間是否明確。注冊申報資料中是否有充分的研究資料。

（三）生物學(xué)評價內(nèi)容是否完整，是否符合GB/T 16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》的要求?？山邮軠?zhǔn)則是否合理。且開展臨床試驗前企業(yè)應(yīng)完成對生物學(xué)評價的研究。

（四）滅菌和包裝驗證資料是否根據(jù)適用情況，按照GB 18278.1—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》、GB 18279.1—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》、GB/T 18279.2—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應(yīng)用指南》、GB 18280.1—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》、GB 18280.2—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》等系列標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行。

四、編寫單位

山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心。