附件：腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊技術審查指導原則（2016年第7號）.doc

腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產(chǎn)品
注冊技術審查指導原則

一、前言

腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產(chǎn)品為植入性高風險醫(yī)療器械。本指導原則旨在為申請人進行腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產(chǎn)品的研發(fā)及注冊申報提供技術指導，同時也為食品藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則系對腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產(chǎn)品的一般要求。申請人應根據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應詳細闡述理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則系對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導原則適用于腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產(chǎn)品。同時包括與該產(chǎn)品配套使用的器械與工具（如有）。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。

（2）分類編碼：6864。

（3）產(chǎn)品名稱：申報企業(yè)應根據(jù)醫(yī)療器械命名的有關規(guī)定進行命名，并詳細說明確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應全面、詳細，至少應包括申報產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品性狀（薄膜、凝膠或溶液等）、規(guī)格尺寸（說明所有尺寸大小，如適用）、產(chǎn)品組成成份[主體成分、改性劑及全部輔料（包括溶劑）]及組成比例、各組分的化學名稱、分子結構式、原材料（國際通用規(guī)范化學名稱）、各組分在產(chǎn)品中的功能、產(chǎn)品作用原理、適用部位、預期用途、技術性能指標、規(guī)格型號劃分的依據(jù)等。與產(chǎn)品配套使用的器械（如有）應說明其結構組成、尺寸及原材料信息、與產(chǎn)品在臨床應用中的配合使用情況。

3.注冊單元及型號規(guī)格

（1）注冊單元劃分原則為：

①不同性狀的產(chǎn)品（如薄膜、凝膠或溶液等），不能劃為同一注冊單元。

②產(chǎn)品配方不同不能劃為同一注冊單元。

（2）規(guī)格型號的劃分

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號規(guī)格的結構組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標等方面進行描述。同一注冊單元檢測時應考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應進行相關差異性檢測。

4.包裝說明

綜述資料應包括有關產(chǎn)品包裝信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況；應當說明與滅菌方法相適應的最初包裝信息。

5.適用范圍和禁忌癥

申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預期用途及研究資料，參考本指導原則相關內(nèi)容要求進一步確認申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

6.與同類產(chǎn)品的比較信息

應當提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于參考的同類產(chǎn)品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請人應綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。提交申報產(chǎn)品與已批準上市的同類產(chǎn)品等同性的對比資料，同時列表比較說明產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標以及適用范圍等方面的異同。

（二）研究資料

1.原材料控制

應明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過程中所需全部材料（主體成分、改性劑及全部輔料）的化學名稱、商品名/材料代號、CAS號、MSDS、化學結構式/分子式、分子量、來源和純度、使用量或組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。如果材料為某種聚合物，應提供分子式、平均分子量以及分子量分布的測定值（如果能夠測定），推薦使用凝膠滲透色譜法測定。如果材料為固體，應提供單位重量和尺寸信息。如果材料是液體，應提供粘度、顏色和pH值等信息。

若產(chǎn)品的成分中含有膠原或其他動物源性材料，申請材料中應明確動物源性材料的種屬和組織，以及膠原或其他材料的特定類型。含動物來源材料產(chǎn)品的材料要求應符合《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》的相關要求。

應說明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來源和純度。原材料應具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。應明確所用原材料（主體成分、改性劑及全部輔料）的性能標準和驗收標準及相關的安全性評價報告，上述材料應以列表的形式逐一列出。

2.生產(chǎn)工藝

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。應包括產(chǎn)品制備及配套使用的器械的工藝路線、關鍵工序、質(zhì)量控制指標及相關的驗證報告。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應進行確認。對生產(chǎn)加工過程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）均應說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標準、毒性信息以及安全性驗證報告。應對生產(chǎn)、加工和包裝步驟進行確認。應給出每個過程或步驟的目的、每個過程或步驟中所使用的成分和材料、質(zhì)量控制措施和所使用的設備。應提供產(chǎn)品加工過程中以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求（包括檢測方法、手段）。確證終產(chǎn)品的放行質(zhì)量控制要求、檢測方法、抽樣原則及可接收標準。

3.產(chǎn)品性能研究

（1）如果產(chǎn)品中含某種聚合物，應提供分子式、平均分子量以及分子量分布的測定值（如果能夠測定），推薦使用凝膠滲透色譜法測定。如果產(chǎn)品為固體，應提供單位重量和尺寸信息。如果產(chǎn)品是液體，應提供裝量、粘度、顏色和pH值等信息。

（2）應對每種材料（組分）進行檢測，以評價其性質(zhì)。應控制材料（組分）的質(zhì)量如：外觀、粘度（如適用）、平均分子量、pH值、有機揮發(fā)性雜質(zhì)含量，以及微粒物質(zhì)等。應明確所使用原材料的質(zhì)量控制要求（標準）、檢測方法。應提供選材和質(zhì)控標準（質(zhì)量控制要求）確定的依據(jù)。

（3）提供從原材料至成品的全部制備過程（包括生產(chǎn)過程）。說明產(chǎn)品的化學配方和生產(chǎn)工藝。說明制備產(chǎn)品所使用的非參與化學反應成分、反應成分（包括催化劑、固化劑和反應中間體）。應當對共聚體（如適用）進行分析，以確定（評價）產(chǎn)品的均一性。

（4）說明對產(chǎn)品的單一組分、復合組分（如適用）以及終產(chǎn)品的滅菌方式，應提交滅菌驗證資料。

（5）無論是原材料中殘留物、產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過程產(chǎn)生的化學殘留物、或者是產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過程中引入的化學物質(zhì)（不期望物質(zhì)），應進行分析和控制。應對已滅菌終產(chǎn)品通過極性和非極性溶液進行浸提萃取，應采用具有足夠靈敏度的方法如高效液相色譜法檢測潛在的毒性污染物。此外，還應檢測揮發(fā)性和非揮發(fā)性殘留物質(zhì)。

（6）應使用客觀（定量）的測定方法詳細并充分的表征產(chǎn)品的獨有、顯著特性，以便使審評人員能對這些特性有一個清楚的認識。

（7）應描述產(chǎn)品的關鍵物理性質(zhì)。根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)制定檢測項目。固體、凝膠和液體防粘連產(chǎn)品可分別檢測其撕裂強度、粘性和粘度。

確證產(chǎn)品的組成成分和結構信息是產(chǎn)品能否進行臨床前和臨床研究的關鍵。因此需對產(chǎn)品進行全面研究確認，包括產(chǎn)品的物理尺寸、材料和性能。

（8）有效性研究

應在適當?shù)膭游锬Ｐ蜕线M行產(chǎn)品有效性研究，通過這些研究能合理的推論出對人體的有效性。動物研究也可以作為參考以更好地設計臨床研究方案。動物研究應盡可能的體現(xiàn)手術方法（開放性手術、腔鏡下手術）、特定手術部位（如：在體壁和內(nèi)臟之間、腸袢周圍）、粘連的類型（如：新生粘連形成、原有粘連的再粘連）、粘連的評價方式（如：評分、發(fā)生率、廣泛程度、嚴重程度），以及擬在人體臨床研究中的產(chǎn)品使用方法。

這些研究應進行良好設計并設立對照組，以便顯示產(chǎn)品治療組與對照組之間具有顯著的統(tǒng)計學差異。植入后發(fā)生的任何感染都應報告并對結果進行統(tǒng)計處理。應對預期用于人體的各不同劑量組進行比較。還應提供對所使用動物模型的基本原理及其局限性的簡要討論。

申請人應闡明試驗中選擇的有效性終點觀察時間與粘連形成的臨床匹配性。

（9）應對產(chǎn)品可以防粘連的作用機理進行闡明，并提供支持性科學文獻。應考慮不同組織解剖部位粘連形成的機制可能不同。應考慮產(chǎn)品降解的時間與臨床粘連形成關鍵時間是否匹配。

（10）申請人應對產(chǎn)品進行體外降解試驗研究，降解研究報告應說明所用材料、材料來源、研究設備、試驗方案、試驗步驟、支持文獻等。

4.生物相容性評價及安全性研究

（1）生物相容性

本指導原則所涉及的產(chǎn)品是植入人體的，產(chǎn)品材料對人體應安全，不能對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應。產(chǎn)品所使用材料的生物相容性優(yōu)劣是防粘連產(chǎn)品研究設計中首先考慮的重要問題，申請人應提供有關研究評價技術資料，以便于審評人員全面掌握其對產(chǎn)品安全性進行研究及評價的情況。生物相容性研究應遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》相關要求，與組織接觸24小時—30天的產(chǎn)品建議進行以下試驗：

· 細胞毒性

· 致敏性

· 刺激性或皮內(nèi)反應

· 急性全身毒性

· 溶血試驗

· 遺傳毒性（Ames回復突變、染色體畸變、小鼠淋巴瘤突變）

· 熱原試驗

· 植入試驗

· 降解試驗

· 亞慢性毒性

應根據(jù)材料的預期用途制定植入、亞慢性毒性試驗方案，材料的植入部位、植入時間應模擬臨床使用的實際情況。應根據(jù)產(chǎn)品特性設計試驗方案，試驗劑量應高于在體內(nèi)可檢測水平。試驗材料應植入到預期使用部位或其附近，評價時間應截止到材料被動物體完全吸收為止，須監(jiān)測動物的全身毒性和植入部位的局部反應以及宏觀病理學和組織病理學結果。

若接觸時間大于30天，建議進行慢性毒性和致癌性研究（如大鼠2年植入試驗）。

對于某些材料，如某些生物相容性項目沒有必要進行測試，應提供足夠的理由或證據(jù)說明。但對其他一些材料，根據(jù)材料性質(zhì)，可能需要增加測試項目。在進行臨床研究之前，應完成所有的臨床前安全性研究，致癌性、生殖系統(tǒng)和發(fā)育毒性試驗可能除外。這些除外的項目取決于遺傳毒性試驗的結果、是否有可能發(fā)生生殖和發(fā)育毒性以及產(chǎn)品的預期用途。知情同意書應披露任何一項懸而未決的安全性研究（結果）。如果預期用途是提高生育能力，應進行生殖毒性試驗。

（2）安全劑量范圍

在所有生物相容性和毒性測試中，試驗中的產(chǎn)品劑量都應反映用于人體預期使用劑量合理的安全范圍。通常，應選擇一系列劑量進行動物試驗，直至劑量達到人體最高用量的10倍。如達不到上述安全劑量范圍，應證明人體暴露量大于十分之一的動物試驗觀察中無不良反應劑量的合理性。

（3）阻礙或延遲愈合試驗

減少粘連形成可能延遲和阻礙期望的愈合過程，動物試驗研究時應評價這種情況。在縫線拆除后，位于縫合或吻合部位的防粘連產(chǎn)品不應降低組織支持強度。本試驗可以在有效性研究中設計并增加專門觀察指標。

（4）感染試驗

應測試防粘連材料接種細菌后對敗血癥的發(fā)生是否有促進作用，發(fā)生這種情況的原因可能是防粘連材料刺激細菌生長、抑制抗生素擴散到感染部位、與產(chǎn)品相關的感染性微生物由手術部位進入血液循環(huán)途徑增多或其他未知機理導致的敗血癥。因此應在防粘連材料存在和不存在的情況下分別給動物接種多種消化道微生物的混合物，針對死亡率和膿腫形成進行評分，這一試驗需達到一定的樣本量，并采用恰當?shù)脑囼灧桨福源_保試驗結果具有統(tǒng)計學意義。

（5）生殖/發(fā)育毒性研究

當需進行生殖/發(fā)育毒性試驗時，應使用兩個種屬的動物進行生殖/發(fā)育毒理學（畸型學）研究，評價防粘連材料對排卵/精子形成、受孕、胚胎-胎兒毒性和致畸的潛在影響。應對該類實驗進行實驗設計，以便保證產(chǎn)品在預期時點（排卵/受孕、妊娠早期和晚期）下能達到最大接觸量，該最大接觸量是按照ADME（吸收、分布、代謝和清除）得出的（見下文的代謝動力學）。

（6）致癌作用/轉(zhuǎn)移效應

產(chǎn)品材料可能對惡性腫瘤的生長或轉(zhuǎn)移有局部和全身影響。如果產(chǎn)品的組成成分之前未在腹腔或盆腔中植入過，或者有理由懷疑其中一種材料可能影響惡性腫瘤細胞的生長或轉(zhuǎn)移，則應進行適當?shù)脑囼?。如果產(chǎn)品預期可用于癌癥病人，則在臨床前研究中應進行腫瘤學試驗。否則，產(chǎn)品應禁用于已知或疑似惡性腫瘤病人。

（7）代謝動力學研究

應進行代謝動力學研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機理及清除時間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉(zhuǎn)化成可引起毒性的分子實體，代謝動力學研究應明確每一種毒性成分隨時間變化和清除情況。研究應一直進行到不再能檢測到任何毒性成分為止。研究應清楚地表明毒性成分的最終去向。在進行臨床研究前，代謝動力學或其他數(shù)據(jù)應證實任何潛在毒性物質(zhì)都不會引起安全性擔憂。

（8）熱原

熱原物質(zhì)引起的人體發(fā)熱反應可能增加粘連發(fā)生率。用兔法或鱟法進行熱原測試（應提供選擇依據(jù)）有助于測定產(chǎn)品中致熱原物質(zhì)的含量水平，從而確保產(chǎn)品植入體內(nèi)后避免患者產(chǎn)生發(fā)熱反應。由于醫(yī)學界針對防粘連產(chǎn)品尚無公認的內(nèi)毒素水平上限要求“金標準”，因此申請人應研究并建立熱原檢測方法，確定限度要求，確保生產(chǎn)操作控制要求，這些對保證產(chǎn)品的安全性與有效性至關重要。

5.滅菌驗證

應提供產(chǎn)品滅菌信息：

滅菌方法（如：環(huán)氧乙烷、輻射滅菌、過濾滅菌）；滅菌周期的驗證方法；無菌保證水平（SAL）（通常，對所有無菌產(chǎn)品均要求達到10-6的SAL水平，除非有不需要達到該水平的充分理由）；監(jiān)測每個批次無菌保證水平的方法；完整的包裝說明，包括密封方法。

如果滅菌方法是輻射，應該確定劑量。如果用環(huán)氧乙烷（EtO）滅菌，應制定環(huán)氧乙烷殘留量的指標并進行檢測（參考GB/T 16886.7）。

應詳細說明用于驗證防粘連產(chǎn)品滅菌周期的分析方法。應包括方案和支持滅菌周期驗證結果的原始數(shù)據(jù)及與無菌保證水平相關的計算步驟。

應確認產(chǎn)品的生物負荷，并提供在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中控制生物負荷的數(shù)據(jù)。應明確滅菌常規(guī)再驗證的時間，及有必要對滅菌周期進行再驗證的條件（超過生物負荷的限定范圍，或?qū)Ξa(chǎn)品及包裝的變動等）。

6.有效期驗證

應提供產(chǎn)品有效期的驗證資料。在穩(wěn)定性研究中應監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關鍵參數(shù)，如在成品技術要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測試方法的驗證資料。還應通過無菌檢測或包裝完整性檢測證明產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無菌狀態(tài)。

在有效期驗證試驗中，應至少包括三個連續(xù)批號的產(chǎn)品，每一批號的產(chǎn)品應平均分配到各試驗組。在驗證資料中，將所選參數(shù)具有至少95％可信區(qū)間位于有效期可接受限度內(nèi)的時間作為最終有效期。

若選擇加速老化有效期驗證試驗，應說明所用加速條件的合理性。例如，在標準溫度和升高溫度情況下的降解機制應該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實等效性時，即不同溫度下可由不同機制引起產(chǎn)品失效。應提交額外的合理性說明。應將加速老化研究結果和實時研究結果進行對比驗證。

7.包裝

產(chǎn)品包裝驗證可根據(jù)有關國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。

· 直接接觸產(chǎn)品的包裝容器的技術要求，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準》提供注冊或證明文件，還應包括：包裝材料的配方信息

· 包裝容器的質(zhì)量標準，包括符合國家標準的證明文件、包裝容器的驗收標準

· 包裝容器的全性能檢驗報告

如使用新型包裝材料可以參考原國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則（試行）》中規(guī)定選擇合適項目進行驗證，提供相容性試驗研究數(shù)據(jù)。

（三）臨床研究

由于腹腔、盆腔防粘連產(chǎn)品臨床評價涉及的因素非常復雜，目前尚無這類醫(yī)療器械公認一致的臨床研究方案，但生產(chǎn)者仍需在產(chǎn)品上市前提供科學有效的證據(jù)來證明器械的安全性和有效性。下文提供了一些臨床研究方案設計時需要考量的原則及關鍵點，供臨床研究方案設計者參考。

1.臨床研究計劃

（1）臨床研究方案

臨床研究方案應包括：

·  對產(chǎn)品預期用途的明確描述

·  支持預期用途所需數(shù)據(jù)的臨床研究計劃

·  研究假設

·  安全性和有效性研究的評價終點

·  在安全性評價方案中應界定并分析所有不良事件

·  建立在意向治療人群以及可評價人群基礎上的安全性和有效性評估計劃

·  評價手段、方法（如：粘連評分標準、二次探查程序、視頻、功能測試、影像學評價等）

·  納入和排除標準

·  病例報告表

·  統(tǒng)計學方法

·  風險/受益分析

·  知情同意書

·  臨床終點觀察時間點的選擇依據(jù)

（2）預期用途

準確地表述防粘連產(chǎn)品的預期用途。產(chǎn)品適應癥應包括以下內(nèi)容：

·  適用的粘連情況，如對新形成的粘連、對已經(jīng)存在的粘連、手術部位、非手術部位等

·  目標人群

·  使用條件

·  預期使用的解剖部位

·  預期結果

預期用途決定臨床研究目的，臨床研究應證明產(chǎn)品在特定的使用情況下對目標人群的安全性和有效性。

腹腔、盆腔防粘連產(chǎn)品可分為兩類。一類是應用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術后局部粘連為目標適應癥，不以（不宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應癥的防粘連產(chǎn)品。一類是以（宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應癥的防粘連產(chǎn)品。前者在臨床上可以在適當條件下選擇適當?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)方法評價產(chǎn)品的有效性（僅適用于在適當條件下腹壁切口下），但應進行無創(chuàng)方法對粘連結果判定與實際粘連情況的關聯(lián)性研究。后者在臨床上可行的情況下，推薦使用腹腔鏡探查或二次開腹探查評價產(chǎn)品的有效性，也可以直接評價是否最終改善臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛），以評價產(chǎn)品的有效性。

預期用途應有明確的臨床數(shù)據(jù)支持。對于防粘連產(chǎn)品，如何使用臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)來推斷出產(chǎn)品的相關用途，取決于臨床研究中手術模型的選擇以及申請人提供的合理科學證據(jù)。

（3）可行性臨床研究

可行性臨床研究的目的是評估臨床研究方法以及對產(chǎn)品安全性和有效性進行初步臨床研究。這種小型的、通常非隨機的、一個或兩個中心的可行性臨床研究是為了評價將在后續(xù)主要臨床研究中應用的試驗程序，為完善產(chǎn)品設計和使用方法提供依據(jù)，并為將來的研究人員提供原始經(jīng)驗。可行性研究數(shù)據(jù)用于設計臨床研究方案和預估在臨床研究中的療效及樣本量。在防粘連產(chǎn)品可行性臨床研究中應該明確下列事項：

·  所申報器械的放置方法和位置

·  在人體內(nèi)的吸收和清除的研究資料（如適用）

·  在人體內(nèi)各解剖部位之間的差異性（如適用）

·  對不同類型粘連的有效性

·  產(chǎn)品的操作特點

·  目標人群

·  使用條件

·  初步安全性研究：發(fā)病率和死亡率，增加感染和改變傷口愈合

·  臨床終點和臨床療效評價方法的靈敏度和特異性

產(chǎn)品可行性臨床研究階段對產(chǎn)品預期用途和適應癥的確定非常關鍵，建議在此研究階段其研究應明確聚焦在清晰明確（非廣泛）的適應癥上，因為產(chǎn)品最終的適應癥是從可行性研究分析中得出。

并非所有臨床研究在進行前均需要可行性研究，申請人應根據(jù)產(chǎn)品和已有的歷史數(shù)據(jù)和產(chǎn)品類型來決定。如果臨床前研究和/或臨床經(jīng)驗足以解決可行性研究中要研究的問題，則可行性研究可以豁免。

（4）臨床研究

①研究目的

臨床研究的目的是獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)以支持預期用途。研究目的中應明確預期用途的各個要素：目的、目標人群和使用情況。如有多種預期用途，應分別進行明確闡述。

原則上，臨床研究必須對試驗產(chǎn)品在所聲稱的預期用途或適應癥范圍的有效性和安全性進行科學且充分的驗證。評價方法和指標應與適應癥對應。

②研究假設

研究假設是統(tǒng)計分析的基礎。臨床研究應具有一個或多個研究目標及相應明確的研究假設。包括：

·  明確試驗假設為非劣效檢驗還是優(yōu)效性檢驗，如何判定

有效性

·  在安全性方面，試驗應能證明所申報產(chǎn)品比另一種治療方法更安全或同樣安全，以及如何評價產(chǎn)品的安全性

·  該產(chǎn)品應用的目標人群，具體使用情況及使用方法

所有統(tǒng)計學假設檢驗應當建立在有臨床顯著性差異的基礎上。

③研究終點

提供有效性科學證據(jù)的最直接方法是選擇恰當?shù)呐R床結局，設計相關試驗研究，評價（試驗結果）在統(tǒng)計學上和臨床上對粘連的相關發(fā)病率有顯著性的并且有臨床意義的影響或改變。然而，由于術后粘連導致的臨床結局如婦女不孕、由粘連引起的術后疼痛、總體發(fā)病率較低且具有時間關聯(lián)性的腸梗阻發(fā)生率具有多元性，因此由粘連導致的臨床結局在產(chǎn)品上市前就完成評價可能既不現(xiàn)實也較困難，而某些能立即測得且不易混淆的指標（參數(shù)）能更合理地評價與粘連相關的臨床結局。

臨床研究終點應該是：

·  客觀的

·  可重復的

·  能夠?qū)δ繕巳巳旱呐R床受益提供臨床合理的或生物學

推斷合理的評估

臨床合理的或生物學推斷合理的評估包括：

·  經(jīng)驗證的多因子評分系統(tǒng)

·  有臨床意義的粘連發(fā)生率

·  基線無粘連的病人的術后粘連廣泛程度和嚴重程度

·  具有臨床意義的粘連數(shù)量減少

·  基線有粘連的病人的術后粘連廣泛程度和嚴重程度

·  可采用多種方式報告所觀察到的粘連發(fā)生率，如無粘連

患者的百分比、預期手術部位粘連的數(shù)量

對于粘連廣泛程度和嚴重程度的評分和報告可采用不同的方式及術語。預定部位預定等級粘連標準化復合評分法目前不斷被完善和應用，這種方法能提高每個研究內(nèi)部以及各個研究之間的可再現(xiàn)性。對于任何一種評分標準都必須指明所評分的解剖部位。如果采用的評分系統(tǒng)中使用了以下方法，也需要給出說明：

·  評價粘連廣泛程度的方法，如用尺直接測量或者評

估臟器被覆蓋的百分比

·  評價粘連嚴重程度的方法

·  將粘連發(fā)生率、嚴重程度和廣泛程度評分納入有意義的復合評分的方法。

目前，對于具有臨床顯著意義的粘連減輕程度還沒有一致的標準。另外，對于特定解剖部位的粘連減輕、粘連廣泛程度和嚴重程度的減輕是否具有顯著臨床意義的信息還非常有限。在設計臨床研究時，應仔細考慮所有這些因素（粘連減輕的程度和部位）。應根據(jù)研究終點所表明的粘連減輕程度討論其臨床相關性。

④評價方法

以下用于評價粘連減輕的方法中，有些是目前正在使用的，有些還需要進一步測試和完善。不同的方法都有各自的優(yōu)缺點。申請人應對所選擇的評價方法是否適用于此項臨床研究進行闡述。

a.二次探查手術

對于以（宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應癥的防粘連產(chǎn)品，通過開腹手術或腹腔鏡進行二次探查是目前評價腹腔、盆腔中粘連形成或減少的主要方法。它的優(yōu)點是直接目視檢查，手術操作能完全探查腹腔、盆腔并評價其粘連嚴重程度。如，膜狀、較牢固、堅固，并提供可同時進行干預治療的機會。但使用二次探查手術時需要解決以下問題：

·  二次手術過程引起的潛在的非預見性的疾病

·  此類手術對個體受試者的潛在受益（或非受益）相關倫理學問題

·  盲法問題

·  與研究人員偏倚有關的問題

b.視頻記錄

二次探查手術評價經(jīng)常附加要求視頻記錄，以提供對手術過程的永久記錄，并為獨立第三方對盲法的審查提供工具。隨著技術的進步，這種方法的使用高度依賴于記錄的質(zhì)量和可靠性。視頻記錄應是完整的，并具有足夠好的視覺質(zhì)量，從而能夠準確地評價粘連的數(shù)量和質(zhì)量，以及評價手術對這些粘連可能產(chǎn)生何種影響。使用視頻記錄時需要考慮的一個重要事項是，病人與病人之間腹部評價的方法必須是一致的（如：以同樣的順序評價手術部位，評價的時間相同），以減少可能產(chǎn)生的偏倚。

c.影像學評價

對于應用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術后局部粘連為目標適應癥，不以（不宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應癥的防粘連產(chǎn)品，臨床上可以在適當條件下選擇適當?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)的影像學評價方法評價防粘連產(chǎn)品的有效性。但應進行無創(chuàng)方法對粘連結果判定與實際粘連情況的關聯(lián)性研究。

d.功能性評價

當防粘連產(chǎn)品用于骨骼肌時，功能測試在評價粘連程度減輕中顯示出巨大的潛力。然而，目前在腹腔—盆腔中的應用還比較少。將來可能開發(fā)出測定腸道活動性的新方法和測試胃腸道和婦科器官系統(tǒng)功能的其他方法，從而提供非創(chuàng)傷性的替代評價方法，但這些方法還需要進一步研究和驗證。

e.評價臨床結局

對于以（宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應癥的防粘連產(chǎn)品，也可以對臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛的發(fā)病率）進行評價。

⑤注意事項

臨床研究方案中應有以下方面的詳細描述：

·  所評價的解剖部位

·  進行粘連評分的時間點

·  粘連的特性（發(fā)生率、嚴重程度、廣泛程度）、分級方法和計量方法

·  每個解剖部位的評價粘連的每個評分項的方法，如：腹腔鏡手術、開腹手術、視頻記錄、超聲、核磁共振

·  如果對于特定病人某些需要評價的解剖部位在解剖學上不存在或無法評價時，對解剖位置的計數(shù)

·  對每個病人或每個治療組，其每個解剖部位的組合粘連特性評價方法

·  建立一種有效、可靠的粘連或粘連導致的發(fā)病情況的復合評分（適用時）方法

⑥臨床試驗設計

a.對照

原則上，對于可吸收防粘連產(chǎn)品均需進行隨機對照試驗，選擇同類已上市產(chǎn)品作為平行的對照組。應利用最新的同行評議的文獻來證明對照方法的選擇是正確的。

b.隨機

隨機應在病人通過評估滿足術前及術中納入/排除標準之后及產(chǎn)品使用之前立即進行。隨機的時間應記錄在病例報告表上。建議通過中央隨機系統(tǒng)對病人進行隨機分組，以確保病人的安全性和數(shù)據(jù)的完整性。

c.盲法

應該盡可能將來自于研究人員和患者的偏倚降到最低程度。對于使用安慰劑或陽性對照來說，由于測試組和對照組受試者之間的差異通常是比較明顯的，且通常情況下，從病人接受治療的角度來看，病人更愿意由同一名外科醫(yī)生來進行首次手術和二次探查手術，所以研究者的盲法處理是存在問題的?？梢赃x擇一些方案來控制偏倚，包括經(jīng)盲法處理的獨立審查者來記錄手術視頻，或由不參與粘連評分的助手來取用產(chǎn)品/對照品。第三方盲法評價是一種被推薦的、普遍適用的方法，其概念是：由不參與手術的醫(yī)生（或研究者），通過影像等檢查結果，在不知道病人分組的前提下，在盲態(tài)下對粘連程度或其他終點指標進行客觀評價的過程。應在可行性研究階段評價上述或其他可能的方法。

d.病人選擇標準

目標人群應由在特定使用情況下預期從產(chǎn)品的使用中受益的病人組成。臨床研究的納入和排除標準，應確定能代表目標群體的相關重要變量，如：

·  年齡

·  性別

·  生育狀態(tài)

·  懷孕史

·  由粘連引起的腹腔－盆腔病史，如復發(fā)性腸梗阻、不育、疼痛

·  基線粘連水平，如無、輕微、中等、嚴重，以及輕微、中等、嚴重的定義

·  手術史

·  炎癥疾病史

·  重要器官功能障礙病史

·  手術傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、感染

應預先建立手術中的納入/排除標準。某些排除條款，如活動性盆腔感染、糞便污染、非預期的惡性腫瘤以及廣泛的粘連等，可能直到手術才能獲知。應考慮排除正在接受某些非預期手術的病人，如輸卵管或卵巢摘除手術，因為此類手術可能使粘連評估復雜化，直到產(chǎn)品或?qū)φ掌贩胖们安拍茈S機化分組。

e.手術操作程序

描述使用防粘連產(chǎn)品的臨床操作時應包括以下信息：

·  何時、何地、以及如何使用

·  每位病人的最小和最大使用劑量

·  手術持續(xù)的時間

·  分離方法

·  可能的相關變量，如，失血量、手套使用等

f.隨訪

應預先確定隨訪的期限、頻率和評價內(nèi)容。隨訪內(nèi)容應適用于產(chǎn)品、手術過程和所要評價的終點。

g.統(tǒng)計學方法

研究方案中，必須包括按照統(tǒng)計學原則確定的樣本量計算依據(jù)。樣本量的確定應該與研究方案中規(guī)定的主要終點指標相對應，對于預期療效的估計要有文獻支持。在方案中應該明確寫出與試驗目的對應的統(tǒng)計學假設檢驗，應明確給出所有涉及樣本量計算的參數(shù)，例如，預期的療效水平、有臨床意義的非劣效（優(yōu)效）界值、檢驗的顯著性水平和把握度等。同時，提供樣本量的計算公式，并對公式中對應的參數(shù)進行說明。方案中應提供相應的統(tǒng)計學分析方案，包括預先制定的對以下問題的定義及方法。

a)分析人群

數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進行的任何處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。

臨床研究的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。對于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應在方案中予以說明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)結轉(zhuǎn)方法進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結轉(zhuǎn)法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要研究終點指標的分析必須同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線描述和次要終點指標也建議在全分析集和符合方案集的基礎上進行，當以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結論一致時，可以增強試驗結果的可信性，當不一致時，應對其差異進行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。安全性指標的分析應基于安全集。

b)分析方法的選擇

臨床研究數(shù)據(jù)的分析應采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計方法。臨床研究方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標值）等，界值的確定應有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。通過將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

試驗組與對照組基線變量間應該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應該分析基線不均衡可能對結果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應對結果造成的影響。

h.病例報告表

病例報告表應涵蓋研究各個階段的所有相關信息，包括病人的篩選、病人入組、初始治療階段、粘連評價和所有其他病人隨訪信息。應該保留所有可行性研究及臨床研究的病歷及相關記錄，以便評價未納入病人的理由等試驗相關問題。

對于手術步驟，病例報告表應記錄可能對終點造成混淆的變量（協(xié)同變量），如：

·  未經(jīng)清洗的手套、紗布和紙巾帶來的粉末所造成的異物

·  手術持續(xù)時間

·  失血量

·  粘連分離的數(shù)量和位置

·  粘連類型，如，新生或再形成

·  手術傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、較臟

i.輸送裝置（如有）

應在臨床方案中描述與防粘連產(chǎn)品同時使用的輸送裝置，并對研究人員和從業(yè)者培訓相關信息。應將輸送裝置納入產(chǎn)品安全性和有效性評價中。

j.知情同意

病人須對以下內(nèi)容保持充分知情：

·  新產(chǎn)品的安全性和有效性尚未確認

·  在治療中粘連可能惡化

·  粘連可引起或增加某些疾病的發(fā)病率，如女性不育或疼痛

·  粘連可防治或減少某些疾病的發(fā)病率，如阻塞性吻合口滲漏

·  由剖腹手術術后粘連引起的小腸梗阻發(fā)生率大約為5％

·  如果使用二次探查，應告知病人可能會產(chǎn)生的新風險

要生育的婦女應在可行性研究時被排除，并告知該防粘連產(chǎn)品對生育能力的影響尚未確定。

k.注意事項

a)開腹手術對比腹腔鏡手術

通常應分別用剖腹手術模型和腹腔鏡手術模型評價防粘連產(chǎn)品。剖腹手術和腹腔鏡手術的粘連形成存在顯著的定量和定性差異，因此剖腹手術的研究數(shù)據(jù)可能無法準確推斷到腹腔鏡手術模型上，反之亦然。

b)惡性腫瘤

若將防粘連產(chǎn)品用于已知或新發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的患者時，應預先進行針對產(chǎn)品是否促進腫瘤生長/轉(zhuǎn)移的臨床前研究和臨床研究。

l.臨床風險/受益分析

合理的安全性和有效性保障建立在對風險/收益的科學分析基礎之上。為了進行風險/收益分析，收集完整、客觀和不偏倚的安全性和有效性數(shù)據(jù)非常關鍵。風險/受益分析應基于對產(chǎn)品、相關數(shù)據(jù)和粘連形成與預防的科學機理的深入了解，分析應盡可能客觀，并以數(shù)據(jù)為基礎。風險分析應指出產(chǎn)品使用過程中所有已知風險和潛在風險，包括臨床手術操作所伴隨的風險，以及由于使用產(chǎn)品造成的風險。應單獨分析或組合分析這些風險。收益分析應說明患者的潛在受益情況，包括有關不同患者人群可能存在受益差異的情況。

（四）產(chǎn)品風險分析

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，申請人應對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

根據(jù)YY/T 0316，申請人應對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)實施風險管理。

應提供產(chǎn)品上市前對前期風險管理活動的評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾：

·  風險管理計劃已被正確地實施

·  綜合剩余風險是可接受的

·  已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應用信息收集制度

產(chǎn)品風險管理報告包括風險分析、風險評價、風險控制概述的產(chǎn)品風險管理資料。至少應包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單

2.產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系）

3.風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表：對于風險管理報告及提交的風險管理資料的要求可參考YY/T 0316附件。

（五）產(chǎn)品技術要求

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）的要求，產(chǎn)品技術要求應符合國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上，申請人應根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術要求。產(chǎn)品技術要求及試驗方法均應經(jīng)過驗證。技術要求應包括但不限于以下內(nèi)容：

·  性狀（薄膜、凝膠、溶液）

·  產(chǎn)品尺寸、裝量（如適用）

·  組成成分

·  物理性能

·  化學性能

·  不期望物質(zhì)殘留

·  重金屬殘留

·  熱原

·  無菌

·  輸送裝置性能要求（如適用）

·  注冊檢測報告

檢測報告應當由國家食品藥品監(jiān)督管理總局認可的檢測機構出具，產(chǎn)品在檢測機構承檢范圍內(nèi)。

（六）產(chǎn)品說明書和標簽

應按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）編制產(chǎn)品說明書和標簽。

產(chǎn)品說明書和標簽中應包括但不限于以下內(nèi)容：

·  簡要的產(chǎn)品說明

·  適應癥

·  禁忌癥

·  警告/注意事項

·  可能的不良事件

·  適用人群

·  使用說明

四、參考文獻

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）

[2]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

[3]《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）

[4]《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

[5] Guidance for Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery; Guidance for Industry，F(xiàn)DA CDRH，2002.6.18