附件：血糖儀注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第22號）.doc

血糖儀注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對血糖儀注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對血糖儀的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于有創(chuàng)型血糖儀，根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》管理類代號為6840。

本指導(dǎo)原則范圍不包含微創(chuàng)型血糖儀、無創(chuàng)型血糖儀、連續(xù)式血糖儀和將血糖檢測模塊嵌入移動設(shè)備或需將數(shù)據(jù)傳輸?shù)揭苿釉O(shè)備中進(jìn)行顯示和分析的血糖儀產(chǎn)品；通過內(nèi)置藍(lán)牙、WIFI、紅外等模塊實(shí)現(xiàn)與移動端傳輸?shù)难莾x依然適用于本原則。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品名稱為血糖測試儀或血糖儀。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

血糖儀按其工作原理分為電化學(xué)式和光化學(xué)式兩類產(chǎn)品，一般由檢測模塊、信號放大模塊、AD采集模塊、數(shù)據(jù)處理模塊、顯示模塊、嵌入式軟件、信號輸出部分（如適用）、電源電路以及按鍵控制電路等組成。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)框圖如圖1所示：

圖2中給出了基于兩種檢測原理的產(chǎn)品的圖示舉例，供審查人員參考。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理

1.工作原理

血糖儀主要分為電化學(xué)法和光化學(xué)法兩大類。

電化學(xué)法采用檢測酶反應(yīng)過程中產(chǎn)生的電流信號的原理來反應(yīng)血糖值，酶與葡萄糖反應(yīng)產(chǎn)生的電子通過電流記數(shù)設(shè)施，讀取電子的數(shù)量，再轉(zhuǎn)化成葡萄糖濃度讀數(shù)。根據(jù)電化學(xué)法血糖測試條中所采用的酶不同又分為葡萄糖氧化酶(GOD)法和葡萄糖脫氫酶（GDH）法兩種類型。葡萄糖脫氫酶（GDH）在反應(yīng)中還需聯(lián)用不同輔酶，分別為吡咯喹啉醌葡萄糖脫氫酶（PQQ-GDH）、黃素腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脫氫酶（FAD-GDH）及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脫氫酶（NAD-GDH）三種。

葡萄糖氧化酶(GOD)法血糖測試反應(yīng)原理示例如圖3所示，葡萄糖脫氫酶（GDH）法血糖測試反應(yīng)原理示例如圖4所示。

光化學(xué)法是檢測反應(yīng)過程中試條的顏色變化來反應(yīng)血糖值，血糖測試條中所采用的酶一般為葡萄糖氧化酶（GOD），通過酶與葡萄糖的反應(yīng)產(chǎn)生的中間物（帶顏色物質(zhì)），反應(yīng)后試紙顏色發(fā)生改變，運(yùn)用檢測器檢測試紙反射面的吸光度，根據(jù)朗伯-比爾定律即可求出血糖濃度，測試示意圖（見圖5）。

2.作用機(jī)理

因該產(chǎn)品為非治療類醫(yī)療器械，故本指導(dǎo)原則不包含產(chǎn)品作用機(jī)理的內(nèi)容。

（四）注冊單元劃分的原則和實(shí)例

血糖儀的注冊單元原則上以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。

1.技術(shù)結(jié)構(gòu)

產(chǎn)品的基本原理不同，應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

例如：利用電化學(xué)法為基本原理的血糖儀與利用光化學(xué)法為基本原理的血糖儀應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

2.性能指標(biāo)

性能指標(biāo)有較大差異的，應(yīng)考慮劃分為不同的單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

注：以上標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本。

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品技術(shù)要求和其他相關(guān)材料中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)，注冊申請人應(yīng)關(guān)注上述國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的有效性。有的注冊申請還會根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥

1.適用范圍：該產(chǎn)品與配套的血糖試紙配合使用，用于定量檢測人體毛細(xì)血管全血和/或靜脈全血和/或動脈全血（也可以為血漿/血清）中葡萄糖濃度；可以由臨床單位醫(yī)護(hù)人員、熟練掌握該項(xiàng)操作的患有糖尿病的非專業(yè)人員或其家屬操作；只用于監(jiān)測糖尿病人血糖控制的效果，而不能用于糖尿病的診斷和篩查，也不能作為治療藥物調(diào)整的依據(jù)。

2.適用人群：血糖儀可用于普通人及新生兒血糖檢測（注：新生兒血液與普通人血液存在較大差異，血糖測試參考值和紅細(xì)胞壓積范圍不同，如可用于新生兒檢測，則應(yīng)提供相關(guān)驗(yàn)證資料）。因葡萄糖脫氫酶產(chǎn)品還需聯(lián)用不同輔酶，易受其他糖類物質(zhì)干擾（詳見附錄A），不同酶有不同的適應(yīng)人群，應(yīng)該根據(jù)不同患者的情況選用不同酶技術(shù)的血糖儀。

3.預(yù)期使用環(huán)境：血糖儀產(chǎn)品可在臨床機(jī)構(gòu)和家庭中使用；注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)情況，給出使用環(huán)境條件，至少應(yīng)包含溫度、濕度、電源條件等內(nèi)容。采用葡萄糖氧化酶法的血糖測試產(chǎn)品反應(yīng)過程需要氧氣參與，易受氧氣干擾（詳見附錄A），因此還應(yīng)明確海拔高度（注：應(yīng)給出海拔高度驗(yàn)證資料）。

4.禁忌癥：應(yīng)明確產(chǎn)品中可能存在的禁忌癥。暫未見相關(guān)報(bào)道。

因具體產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及性能不盡相同，故上述預(yù)期用途僅為已注冊上市常見血糖儀的通用描述，審查中應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際情況做出更深層次的評估。如果不同型號、規(guī)格產(chǎn)品的臨床應(yīng)用不相同，則應(yīng)分別進(jìn)行說明。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

主要參考YY/T0316—2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》。風(fēng)險(xiǎn)管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)注冊申請人風(fēng)險(xiǎn)管理活動計(jì)劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評價(jià)過程。對于上市前風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，采取控制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。

血糖儀風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)參考YY/T0316—2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)要求，逐一進(jìn)行回答，也可以用列表的方式列示。剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，一定要逐一采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后，會不會引入或造成更大的風(fēng)險(xiǎn)，只有新引入風(fēng)險(xiǎn)能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險(xiǎn)，方能認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)受控。血糖儀必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與收益分析，收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。

提供血糖儀產(chǎn)品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾：

——風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施。

綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。

——已有恰當(dāng)方法獲得與注冊申請人申報(bào)的血糖儀產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

一 應(yīng)隨風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告一并附上包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

——產(chǎn)品安全特征清單；

——產(chǎn)品可預(yù)見危害及分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；

——險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)匯報(bào)表。

對于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)，以及如何將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受程度的內(nèi)容。從生物學(xué)危害、機(jī)械危害、能量危害、有關(guān)使用的危害、信息危害和維護(hù)不周及老化引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面分析并闡述相應(yīng)的防范措施。

1.風(fēng)險(xiǎn)分析方法

1.1 在對風(fēng)險(xiǎn)的判定及分析中，要考慮合理的可預(yù)見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)判定及分析應(yīng)包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環(huán)境的危害。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)形成的初始原因應(yīng)包括：人為因素，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的危害，原材料危害，綜合危害，環(huán)境條件。

1.4 風(fēng)險(xiǎn)判定及分析考慮的問題包括：生物相容性危害；機(jī)械危害；能量危害；操作信息，包括警示性語言、注意事項(xiàng)以及使用方法的準(zhǔn)確性；使用過程可能存在的危害等。

2.風(fēng)險(xiǎn)分析清單

血糖儀產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

2.1 產(chǎn)品定性定量分析是否準(zhǔn)確（依據(jù)YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C）；

2.2 危害分析是否全面（依據(jù)YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄E）；

2.3 風(fēng)險(xiǎn)可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可接收程度，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄E對該產(chǎn)品已知或可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定，血糖儀產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)至少應(yīng)包括以下的主要危害，注冊申請人還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)，注冊申請人應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度。

3.產(chǎn)品的主要危害

3.1 能量危害

電磁能：漏電流，可能共同使用的設(shè)備（移動電話、電磁爐、微波爐等）對血糖儀的電磁干擾，靜電放電對血糖儀產(chǎn)生的干擾，血糖儀產(chǎn)生的電磁場對可能共同使用的設(shè)備的影響等引發(fā)的危害。

墜落：墜落導(dǎo)致機(jī)械部件松動，導(dǎo)致測量錯(cuò)誤、誤差過大或顯示異常。

3.2 生物學(xué)和化學(xué)危害

生物學(xué)：公共場所未經(jīng)清洗、消毒的與人體接觸的部件引起的交叉感染；血糖儀的原材料有毒有害對人體造成的危害。

化學(xué)：使用的清潔劑、消毒劑殘留引發(fā)的危害；長時(shí)間不使用的電池未經(jīng)取出，導(dǎo)致電池漏液引發(fā)的危害。

3.3 操作危害

不正確的測量：產(chǎn)品的檢測裝置超過壽命或長時(shí)間未經(jīng)校準(zhǔn)，導(dǎo)致誤差過大；

未按使用說明書中的要求進(jìn)行測量，造成的測量失敗、測量誤差過大；

使用不同廠家的或與血糖儀不相匹配的血糖試紙條，造成的測量失敗、測量誤差過大；

在注冊申請人規(guī)定的使用環(huán)境條件外使用產(chǎn)品，可能造成測量誤差過大，產(chǎn)品壽命降低；

3.4 信息危害

包括標(biāo)記缺少或不正確，標(biāo)記的位置不正確，不能被正確的識別，不能永久貼牢和清楚易認(rèn)；

不符合法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的說明書，包括說明書中未對限制充分告知，未對不正確的操作、與其他設(shè)備共同使用時(shí)易產(chǎn)生的危害進(jìn)行警告，未正確標(biāo)示儲存條件、消毒方法、維護(hù)信息，未對因長期使用產(chǎn)生功能喪失而可能引發(fā)的危害進(jìn)行警告，未對合理可預(yù)見的誤用進(jìn)行警告等引發(fā)的危害。

表2 初始事件和環(huán)境示例

表3 危害、可預(yù)見的事件序列、危害處境和可發(fā)生的損害之間的關(guān)系

由于血糖儀的原理、功能和結(jié)構(gòu)的差異，本章給出的風(fēng)險(xiǎn)要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風(fēng)險(xiǎn)管理過程的組成部分，不是風(fēng)險(xiǎn)管理的全部。注冊申請人應(yīng)按照YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》中規(guī)定的過程和方法，在產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)建立、形成文件和保持一個(gè)持續(xù)的過程，用以判定與醫(yī)療器械有關(guān)的危害、估計(jì)和評價(jià)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)、控制這些風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視上述控制的有效性，以充分保證產(chǎn)品的安全和有效。

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標(biāo)

本條款給出需要考慮的產(chǎn)品主要技術(shù)指標(biāo)，其中部分指標(biāo)給出定量要求，其他性能指標(biāo)因要求不統(tǒng)一或不是強(qiáng)制要求而未給出定量要求。如有附加功能，注冊申請人應(yīng)采用相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，具體可結(jié)合注冊申請人自身的技術(shù)能力，參考相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。注冊申請人如不采用以下條款（包括國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求），應(yīng)當(dāng)說明理由。

1.性能指標(biāo)

1.1 外觀

血糖儀外觀應(yīng)整潔，文字和標(biāo)示清晰;

1.2 血糖儀和配套血糖試條系統(tǒng)測量重復(fù)性

血糖儀和配套血糖試條系統(tǒng)重復(fù)測量結(jié)果的精密度應(yīng)符合表4的要求。

表4 血糖儀和血糖試條測量重復(fù)性

1.3 血糖儀和配套血糖試條系統(tǒng)的準(zhǔn)確度

血糖儀和配套血糖試條的系統(tǒng)準(zhǔn)確度應(yīng)符合下列要求之一：

1.3.1 血糖儀和配套血糖試條測量結(jié)果偏差的95%應(yīng)符合表5的要求；

1.3.2 血糖儀和配套血糖試條對葡萄糖的回收率為80%～120%。

表5 準(zhǔn)確度要求

1.3.3 ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中對血糖儀準(zhǔn)確度要求進(jìn)行了調(diào)整，鼓勵(lì)注冊申請人參照執(zhí)行，但不做強(qiáng)制性要求（詳見表6）。若注冊申請人能夠提供符合ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中準(zhǔn)確度要求的第三方檢測報(bào)告（CNAS認(rèn)證）則可在說明書中明確準(zhǔn)確度符合ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中的規(guī)定。

表6 ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中的準(zhǔn)確度要求

1.3.4 數(shù)據(jù)傳輸可靠性要求（如適用）

1.3.5 血糖儀測量時(shí)間

1.3.6 血糖儀的校正和顯示功能

2.血糖儀安全要求

血糖儀的安全要求建議參照ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中的規(guī)定，執(zhí)行GB 4793.1—2007《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分：通用要求》、GB 4793.9—2013《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第9部分:實(shí)驗(yàn)室用分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》和YY 0648—2008《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》中的相關(guān)要求。

3.電磁兼容性

設(shè)備應(yīng)滿足GB/T 18268.1—2010《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用的電氣設(shè)備 電磁兼容性要求 第一部分：通用要求》和GB/T 18268.26—2010《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第26部分:特殊要求 體外診斷(IVD)醫(yī)療設(shè)備》中規(guī)定的要求。

4.血糖儀環(huán)境試驗(yàn)

應(yīng)符合GB/T 14710—2009《醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗(yàn)方法》中適用條款的要求。

注：在進(jìn)行重復(fù)性和準(zhǔn)確性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)根據(jù)血糖儀實(shí)際使用情況，選擇血樣（毛細(xì)血管全血、靜脈全血、動脈全血等）。采用靜脈和毛細(xì)血管血樣時(shí)，應(yīng)按照GB/T 19634—2005《體外診斷檢驗(yàn)系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》中的要求制備血樣；采用動脈血樣時(shí)，注冊申請人應(yīng)參考GB/T 19634—2005《體外診斷檢驗(yàn)系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》中的試驗(yàn)方法，制定測試血樣制備方法（制備方法的確定依據(jù)應(yīng)在研究資料中予以說明）。

（九）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗(yàn)代表產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

1.典型產(chǎn)品應(yīng)是同一注冊單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。

2.應(yīng)考慮功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品。

3.注冊單元內(nèi)各種產(chǎn)品的主要安全指標(biāo)、性能指標(biāo)不能被某一產(chǎn)品全部涵蓋時(shí)，則應(yīng)選擇涵蓋安全指標(biāo)、性能指標(biāo)最多的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品，同時(shí)還應(yīng)考慮其他產(chǎn)品中未被典型產(chǎn)品所涵蓋的安全指標(biāo)及性能指標(biāo)。

4.當(dāng)沒有充足證據(jù)能夠證明同一注冊單元內(nèi)不同型號規(guī)格產(chǎn)品之間電磁兼容性能可以覆蓋時(shí)，應(yīng)選取每一型號規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行電磁兼容項(xiàng)目檢測。

（十）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.生產(chǎn)工藝過程及過程控制點(diǎn)

注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際情況，以流程圖的形式對生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行詳細(xì)描述，并根據(jù)流程圖逐一描述其中的過程控制點(diǎn)。工藝流程圖中的關(guān)鍵工序和特殊工藝應(yīng)以特殊圖型表示。

血糖儀產(chǎn)品工藝舉例說明：血糖儀產(chǎn)品工藝一般包括線路板焊接、組裝及程序燒錄、顯示屏和控制按鍵安裝和整機(jī)調(diào)試工序。除上述工序外，光學(xué)法血糖儀還包含光學(xué)探頭安裝工序。其中，線路板焊接、程序燒錄、光學(xué)探頭安裝（光學(xué)法產(chǎn)品適用，應(yīng)明確光學(xué)組件生產(chǎn)及安裝時(shí)的環(huán)境要求）和整機(jī)調(diào)試屬于關(guān)鍵控制工序。注：本說明僅為資料性說明，注冊申請人可根據(jù)產(chǎn)品情況調(diào)整產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵工序。

2.研制、生產(chǎn)場地情況概述

注冊申請人應(yīng)當(dāng)對與申報(bào)產(chǎn)品有關(guān)的研制場地和生產(chǎn)場地情況進(jìn)行概述，主要包括以下內(nèi)容：

研制場地：地址、位置、面積、研制環(huán)境條件、研制設(shè)備、驗(yàn)證設(shè)備、人員等。

生產(chǎn)場地：地址、位置、面積、生產(chǎn)環(huán)境條件、生產(chǎn)設(shè)備、工藝裝備、監(jiān)視和測量裝置、人員等。

如申報(bào)產(chǎn)品具有多個(gè)研制、生產(chǎn)場地，則對每一研制、生產(chǎn)場地的情況均應(yīng)進(jìn)行概述。

（十一）產(chǎn)品的臨床評價(jià)細(xì)化要求

按照《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號）的規(guī)定，自測用血糖分析儀（序號246）為免于開展臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則中用于檢測人體毛細(xì)血管全血和/或靜脈全血中葡萄糖濃度的血糖儀產(chǎn)品屬于《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄》中規(guī)定的免于開展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品。注冊申請人在申報(bào)時(shí)，可以按照相關(guān)規(guī)定提交臨床對比資料。

本指導(dǎo)原則中用于檢測動脈全血及毛細(xì)血管/靜脈/動脈血清或血漿的血糖儀產(chǎn)品不符合《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號）的規(guī)定，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）、《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)法規(guī)中的規(guī)定，開展臨床評價(jià)，臨床評價(jià)可與配套使用試條合并開展。

對于通過臨床試驗(yàn)方式進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)，可按照下述評價(jià)方法進(jìn)行，下述評價(jià)方法僅對臨床評價(jià)中的基本問題進(jìn)行了闡述，具體臨床試驗(yàn)按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》及參照《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行。

1.基本要求

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)為國家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)定公布的臨床試驗(yàn)基地。

臨床試驗(yàn)方案應(yīng)合理、科學(xué)，能夠驗(yàn)證產(chǎn)品的預(yù)期用途。方案中的臨床病例數(shù)的確定理由應(yīng)充分、科學(xué)；選擇對象范圍應(yīng)明確，涵蓋產(chǎn)品的預(yù)期用途；臨床評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)清晰明確，且得到臨床公認(rèn)。

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)符合方案的要求。臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)明確，計(jì)量或計(jì)數(shù)結(jié)果可靠，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；試驗(yàn)效果分析應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)結(jié)果的臨床意義；臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)明確該產(chǎn)品的預(yù)期用途，符合臨床試驗(yàn)?zāi)康?。下面對該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中的審查關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行闡述：

2.對照產(chǎn)品的選擇

2.1 建議采用臨床實(shí)驗(yàn)室參考測量程序或使用臨床實(shí)驗(yàn)室與參考測量程序進(jìn)行過很好的比對且驗(yàn)證了精密度和準(zhǔn)確性的臨床實(shí)驗(yàn)室測量程序進(jìn)行比對，該對照產(chǎn)品應(yīng)是已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品。

2.2 對照產(chǎn)品也可選擇已批準(zhǔn)上市的血糖監(jiān)測系統(tǒng)（血糖儀），但應(yīng)詳細(xì)比對申報(bào)產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的各方面性能，建議應(yīng)盡量選擇溯源性相同，靈敏度、檢測范圍、檢測原理、參考范圍等相近的產(chǎn)品進(jìn)行對照研究。

2.3 兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的對照產(chǎn)品應(yīng)一致。

3.配套試紙條的選擇

申報(bào)產(chǎn)品的配套試紙條必須是已經(jīng)取得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品，或者是和此次申報(bào)的血糖儀一起進(jìn)行注冊申報(bào)的產(chǎn)品。

對照產(chǎn)品的配套試紙條必須是已經(jīng)取得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品，并且是經(jīng)過審批的允許和對照產(chǎn)品配套使用的試紙條。

4.病例選擇

4.1 病例的選擇建議參照GB/T 19634—2005《體外診斷檢驗(yàn)系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》及ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中關(guān)于準(zhǔn)確性的相關(guān)要求進(jìn)行，病例數(shù)至少200例，血糖濃度的分布應(yīng)盡可能滿足ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中對準(zhǔn)確性進(jìn)行評價(jià)的要求，如極高或極低濃度的新鮮毛細(xì)血管全血/靜脈全血/動脈全血（也可以為血漿/血清）樣品數(shù)量不足，可使用其他方法對血糖濃度進(jìn)行調(diào)整，但應(yīng)詳細(xì)描述血糖的調(diào)整方法及定值過程，血糖濃度的調(diào)整過程不應(yīng)影響樣本的基質(zhì)，不能帶來新的干擾物質(zhì)。實(shí)驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)商的要求，明確病例的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)（如紅細(xì)胞壓積等）。

4.2 病例人群的選擇應(yīng)盡可能覆蓋各個(gè)年齡（并明確年齡段）、各種類型的糖尿病患者，病例的選擇應(yīng)具有代表性。

4.3 病例選擇過程中還應(yīng)注意選擇一部分可能存在干擾因素的病例，以進(jìn)一步評價(jià)產(chǎn)品的性能。

5.檢測的樣本類型

5.1 如選擇已上市的血糖監(jiān)測系統(tǒng)（血糖儀）作為對照，作為對照的血糖監(jiān)測系統(tǒng)（血糖儀）和申報(bào)的血糖監(jiān)測系統(tǒng)（血糖儀）均應(yīng)采用新鮮毛細(xì)血管全血/靜脈全血/動脈全血（也可以為血漿/血清）作為檢測樣本。

5.2如對照產(chǎn)品選擇臨床實(shí)驗(yàn)室測量程序，可根據(jù)測量程序的檢測樣本類型選擇新鮮毛細(xì)血管全血/靜脈全血/動脈全血作為檢測樣本（也可以為血漿/血清）；申報(bào)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（血糖儀）的檢測樣本類型應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體情況選擇不同樣本類型的檢測。

6.預(yù)實(shí)驗(yàn)

建議在實(shí)驗(yàn)開始前先進(jìn)行小樣本量的研究，在評價(jià)結(jié)果符合既定的要求后再進(jìn)行大樣本量的臨床實(shí)驗(yàn)。

7.實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)

7.1 實(shí)驗(yàn)前對參與評價(jià)的血糖監(jiān)測系統(tǒng)均應(yīng)進(jìn)行質(zhì)控品的檢測，并記錄檢測結(jié)果，如對照產(chǎn)品為臨床實(shí)驗(yàn)室測量程序，應(yīng)將質(zhì)控圖、校準(zhǔn)圖一并提交，如有質(zhì)控結(jié)果未在靶值范圍內(nèi)的情況出現(xiàn)，應(yīng)先解決問題，待問題解決后再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

7.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果建議按照GB/T 19634—2005《體外診斷檢驗(yàn)系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》及ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中關(guān)于準(zhǔn)確性的相關(guān)要求進(jìn)行系統(tǒng)準(zhǔn)確度評價(jià)，并將評價(jià)結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)的表述。

7.3 以臨床實(shí)驗(yàn)室測量程序的檢測結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)值，將申報(bào)產(chǎn)品的檢測值與臨床實(shí)驗(yàn)室測量程序的檢測值進(jìn)行比較研究。

7.4 如對照產(chǎn)品為其他血糖監(jiān)測系統(tǒng)，則以血糖監(jiān)測系統(tǒng)的檢測結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)值，將申報(bào)產(chǎn)品的檢測值與血糖監(jiān)測系統(tǒng)的檢測值進(jìn)行比較研究。

7.5 對實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的嚴(yán)重不符的結(jié)果應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證及說明，并找出不符的原因。

（十二）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

參考國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫最新的檢索結(jié)果。

美國FDA在2009年8月13日對了采用吡咯喹啉醌葡萄糖脫氫酶（PQQ-GDH）法檢測血糖時(shí)存在風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出警示。警示中報(bào)告了1997年—2009年間醫(yī)療機(jī)構(gòu)中發(fā)生的13例與PQQ-GDH血糖測試相關(guān)的致死病例，主要原因是患者按照錯(cuò)誤的診斷結(jié)果使用胰島素。13例死亡患者中，10例正在使用艾考糊精腹膜透析液（Extraneal (icodextrin) peritoneal dialysis solution）治療腎衰竭，3例正在使用含有麥芽糖的藥物。警示中給出了使用吡咯喹啉醌葡萄糖脫氫酶（PQQ-GDH）法檢測血糖時(shí)的建議（詳見附錄C）。

（十三）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽的編寫要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求等國家相關(guān)的要求，一般應(yīng)包括以下要求。

1.說明書

說明書應(yīng)該清晰、簡潔，應(yīng)使用中文且易于被非專業(yè)人員理解的簡單詞語，結(jié)構(gòu)嚴(yán)整，易于閱讀，盡量使用符號或圖示，明確指出當(dāng)驗(yàn)證顯示結(jié)果無效時(shí)應(yīng)采取的措施。

每臺設(shè)備都應(yīng)附帶說明書，說明書應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.1 產(chǎn)品名稱：參照（一）審查；明確產(chǎn)品型號、規(guī)格及其代表的意義。

1.2 給出注冊人的名稱、住所、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位。

1.3 給出生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證書編號，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號。

1.4 給出醫(yī)療器械注冊證書編號及產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

1.5 產(chǎn)品性能：參照（九）審查。

1.6 主要結(jié)構(gòu)組成：注冊申請人應(yīng)規(guī)定出產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成，可參照（二）中的內(nèi)容。

1.7 產(chǎn)品適用范圍及禁忌癥：參照（六）審查。

1.8 注意事項(xiàng)、警示及提示：應(yīng)按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》中第十一條的要求進(jìn)行審查；同時(shí)至少應(yīng)明確指出當(dāng)驗(yàn)證顯示結(jié)果無效時(shí)應(yīng)采取的措施；對諸如靜電放電、磁場和其他電力學(xué)環(huán)境以及溫度、濕度和其他環(huán)境因素的預(yù)防措施（如適用）；對系統(tǒng)及其組件進(jìn)行安全處理的信息（如適用）；注明葡萄糖脫氫酶（GDH）方法在何種情況下可能導(dǎo)致血糖檢測值過高，有可能因胰島素注射過量發(fā)生危險(xiǎn)（如適用）；注明葡萄糖氧化酶（GOD）方法應(yīng)注明氧分壓對測試結(jié)果的影響，并說明適用的海拔高度；可用于靜脈血、動脈血和新生兒檢測的產(chǎn)品，應(yīng)說明臨床診斷方法、參考范圍及意義；超出參考范圍時(shí)應(yīng)建議患者及時(shí)就診的提示等。

1.9 使用方法：注冊申請人應(yīng)明確配套的試劑系統(tǒng)；用于校準(zhǔn)的樣品類型，如全血或血漿；使用的樣品類型、任何特殊的采集及預(yù)處理?xiàng)l件；使用儀器之前應(yīng)采取的預(yù)防感染的措施；系統(tǒng)使用所需的環(huán)境條件(例如溫度、濕度范圍和海拔高度)，海拔高度僅葡萄糖氧化酶（GOD）方法產(chǎn)品適用；詳細(xì)的質(zhì)控程序，包括確認(rèn)使用正確的質(zhì)控物質(zhì)以保證血糖監(jiān)測系統(tǒng)運(yùn)行正常，以及在質(zhì)控程序失敗后應(yīng)如何處理的建議；用戶應(yīng)遵循的詳細(xì)的校準(zhǔn)程序（如適用）；使用器械時(shí)應(yīng)遵循的測量程序和用戶根據(jù)測量結(jié)果采取措施的建議等。

1.9.1 使用器械時(shí)應(yīng)遵循的測量程序，包括:

——校準(zhǔn)程序(如，使用一個(gè)編號、編碼試條、編碼片等)測量、核對數(shù)據(jù)的順序及規(guī)定的時(shí)間間隔;

——測量前儀器準(zhǔn)備步驟的順序、測量(包括樣品量和建議使用樣品的外觀)、測量后保養(yǎng)的詳細(xì)步驟;

——儀器報(bào)告的測量單位，如mmol/L或mg/dL;

——報(bào)告結(jié)果為全血/血漿/血清結(jié)果;

——儀器出現(xiàn)錯(cuò)誤信息時(shí)建議采取的應(yīng)對措施。

1.9.2 用戶根據(jù)測量結(jié)果采取措施的建議，包括:

——參考治療醫(yī)生和/或糖尿病專家的指導(dǎo);

——警告用戶，未經(jīng)咨詢醫(yī)生或糖尿病專家的意見，不能僅根據(jù)檢測結(jié)果而違背他們的指導(dǎo);

——用戶認(rèn)為測量結(jié)果有問題時(shí)的對策;

——測量結(jié)果落在分析范圍外時(shí)系統(tǒng)警示用戶的方法(如錯(cuò)誤信息，錯(cuò)誤提示等);

——應(yīng)定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，并將血糖儀測試結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行比對。

1.10 方法學(xué)原理和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（溯源性）：注冊申請人應(yīng)說明檢測方法的原理，注冊申請人用于確立和評價(jià)性能特征的測量程序和/或校準(zhǔn)物質(zhì)(如果適用，應(yīng)該指明可以溯源至一個(gè)參考測量程序和/或較高水平的參考物質(zhì))。

1.11 保養(yǎng)及維護(hù)：注冊申請人應(yīng)給出產(chǎn)品維護(hù)和保養(yǎng)及定期檢查的方法；若有可由用戶自行排除的故障，則應(yīng)說明故障的種類和產(chǎn)生的原因及排除方法等。

1.12 運(yùn)輸條件：注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品環(huán)境試驗(yàn)情況，明確運(yùn)輸方法及條件。

1.13 儲存條件：注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品環(huán)境試驗(yàn)情況，明確儲存環(huán)境要求。

1.14 應(yīng)明確生產(chǎn)日期、使用期限及在預(yù)期使用及維護(hù)條件下的定期檢查時(shí)間。

1.15 應(yīng)明確產(chǎn)品配件清單（如適用）。

1.16 應(yīng)參照相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定，給出產(chǎn)品標(biāo)簽所用的圖形、符號、縮寫等內(nèi)容的解釋。

1.17 清潔方法：注冊申請人應(yīng)根據(jù)其產(chǎn)品情況列出產(chǎn)品的清潔方法。

1.18 明確說明書的編制和修訂日期及版本號。

1.19 按照GB/T 18268.1—2010《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用的電氣設(shè)備 電磁兼容性要求 第一部分：通用要求》的要求給出符合電磁兼容性方面要求的聲明。

產(chǎn)品說明書的內(nèi)容均應(yīng)有明確的來源，與綜述資料、研究資料等注冊申報(bào)資料的內(nèi)容保持一致。說明書中涉及技術(shù)內(nèi)容且前述注冊申報(bào)資料中未包含的，建議提交相應(yīng)驗(yàn)證資料。

2.標(biāo)簽

血糖儀的標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和YY/T 0466.1—2009《醫(yī)療器械　用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分 通用要求》及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

血糖儀標(biāo)簽因位置或者大小受限而無法全部標(biāo)明上述內(nèi)容的，至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期，并在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。如使用的符號沒有現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該在血糖儀的相關(guān)文件中對這些符號進(jìn)行說明。

（十四）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

1.1 在開展產(chǎn)品性能研究時(shí)，應(yīng)對產(chǎn)品技術(shù)要求中所涉及的功能性、安全性及質(zhì)量控制指標(biāo)研究。研究資料應(yīng)從產(chǎn)品設(shè)計(jì)角度出發(fā)詳細(xì)說明指標(biāo)確定的依據(jù)，如：注冊申請人設(shè)定血糖儀測試時(shí)間5s，則應(yīng)給出酶反應(yīng)時(shí)間和準(zhǔn)確度之間的研究及驗(yàn)證資料。

1.2 可用于檢測靜脈、動脈和新生兒血樣的產(chǎn)品至少應(yīng)參照GB/T 19634—2005《體外診斷檢驗(yàn)系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》中的要求，按照不同血樣驗(yàn)證產(chǎn)品的準(zhǔn)確度和重復(fù)性?？蓪用}和新生兒血樣進(jìn)行測試的產(chǎn)品還應(yīng)提供參考值及紅細(xì)胞壓積規(guī)定范圍的確定依據(jù)和驗(yàn)證資料。葡萄糖氧化酶法血糖測試產(chǎn)品至少還應(yīng)對產(chǎn)品適用的海拔高度進(jìn)行研究，并提供理論依據(jù)及相關(guān)驗(yàn)證資料，附錄B中給出了海拔高度和空氣中氧含量的關(guān)系；葡萄糖脫氫酶法血糖測試產(chǎn)品至少還應(yīng)對其他糖類干擾（詳見附錄A）進(jìn)行要求，并提供產(chǎn)品特異性驗(yàn)證資料。

對于紅細(xì)胞壓積和干擾物質(zhì)的影響，ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中從紅細(xì)胞壓積和干擾物限制方面做出了相應(yīng)規(guī)定，見表7 “ ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中紅細(xì)胞壓積及干擾物質(zhì)限值”。建議注冊申請人在設(shè)計(jì)研發(fā)時(shí)參照ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》的相關(guān)要求，開展研究及驗(yàn)證工作。鑒于不同人群紅細(xì)胞壓積值不一致的問題（通常男性紅細(xì)胞壓積正常范圍高于女性正常范圍，新生兒紅細(xì)胞壓積范圍高于普通人正常范圍），本指導(dǎo)原則中規(guī)定：用于新生兒血糖測試的產(chǎn)品，注冊申請人應(yīng)對紅細(xì)胞壓積開展研究；同時(shí)鼓勵(lì)注冊申請人對成人用產(chǎn)品開展研究，但不做強(qiáng)制要求；用于血漿/血清檢測的產(chǎn)品應(yīng)提供對血清/血漿（包含紅細(xì)胞壓積0%的樣本）檢測準(zhǔn)確性和重復(fù)性的研究資料。

表7 ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中紅細(xì)胞壓積及干擾物質(zhì)限值

1.3 共識誤差網(wǎng)絡(luò)（Consensus Error Grid）

共識誤差網(wǎng)絡(luò)（CEG）以網(wǎng)格圖的形式直觀的反映出血糖監(jiān)測系統(tǒng)中誤差造成檢驗(yàn)結(jié)果偏差。ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》標(biāo)準(zhǔn)中對CEG做出了詳細(xì)描述，并對數(shù)據(jù)結(jié)果提出了相應(yīng)的限定（詳見圖6和表8）。ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中基于調(diào)查參與者共識，將CEG分為A-E等5個(gè)區(qū)域，其中A和B區(qū)的葡萄糖結(jié)果無效應(yīng)或?qū)εR床結(jié)局略有效應(yīng)，C-E區(qū)的結(jié)果會導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加。標(biāo)準(zhǔn)要求1型糖尿病99%的結(jié)果應(yīng)位于A和B區(qū)，從而降低準(zhǔn)確度誤差95%以外的值，對測試結(jié)果的影響。建議注冊申請人參照ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中的相關(guān)規(guī)定，進(jìn)行研究。

表8 誤差網(wǎng)格區(qū)定義

1.4 安全性指標(biāo)的驗(yàn)證包括電氣安全指標(biāo)和電磁兼容指標(biāo)兩大類。電氣安全指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括GB 4793.1—2007《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分：通用要求》及其他適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的所有指標(biāo)，電磁兼容指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括GB/T 18268.1—2010《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用的電氣設(shè)備 電磁兼容性要求 第一部分：通用要求》及其他適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的所有指標(biāo)。

具備能力的注冊申請人可對上述項(xiàng)目自行研究，并提交詳細(xì)的驗(yàn)證資料，不具備能力的注冊申請人可通過注冊檢驗(yàn)對上述項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證，以注冊檢驗(yàn)報(bào)告作為該部分的驗(yàn)證資料。

1.5 研究資料中應(yīng)詳細(xì)寫明通過研究驗(yàn)證確定的血糖儀產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成及主要元器件信息。

2.軟件研究

參見《醫(yī)療器械軟件注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

血糖儀產(chǎn)品的軟件屬于產(chǎn)品中的一個(gè)組成部分，屬于嵌入軟件，具備顯示、數(shù)據(jù)處理等功能，本指導(dǎo)原則中所述軟件不包含安裝在計(jì)算機(jī)、移動電子設(shè)備中的上位機(jī)軟件（如：APP軟件等）。注冊申請人在提交軟件研究資料時(shí)應(yīng)包含基本信息、實(shí)現(xiàn)過程和基本算法三個(gè)部分。

2.1 基本信息中至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

產(chǎn)品標(biāo)識：應(yīng)給出血糖儀軟件的內(nèi)部標(biāo)識。

安全性級別：血糖儀軟件按其損害嚴(yán)重程度分級，一般屬于對健康可能有不嚴(yán)重的傷害的等級（B級）

結(jié)構(gòu)功能：注冊申請人應(yīng)依據(jù)軟件設(shè)計(jì)規(guī)格（SDS）給出體系結(jié)構(gòu)圖，圖示血糖儀軟件組成模塊之間、組成模塊與外部接口之間的關(guān)系。依據(jù)體系結(jié)構(gòu)圖描述組成模塊的功能、模塊關(guān)系、模塊與外部接口關(guān)系以及用戶界面。注：本指導(dǎo)原則中對于外部接口的考慮僅指用于輸出血糖儀中數(shù)據(jù)的接口。

硬件關(guān)系：依據(jù)軟件設(shè)計(jì)規(guī)格（SDS）給出物理拓?fù)鋱D，圖示血糖儀軟件、通用計(jì)算機(jī)（含移動設(shè)備）、硬件相互之間的物理連接關(guān)系。依據(jù)物理拓?fù)鋱D描述血糖儀的軟件（或組成模塊）與通用計(jì)算機(jī)（含移動設(shè)備）、硬件的物理連接關(guān)系。注：本指導(dǎo)原則中僅考慮了將血糖儀中的數(shù)據(jù)輸出到通用計(jì)算機(jī)（含移動設(shè)備）的傳輸問題，未考慮數(shù)據(jù)傳輸?shù)酵ㄓ糜?jì)算機(jī)（含移動設(shè)備）后的顯示、儲存、分析等問題。

2.2 實(shí)現(xiàn)過程至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

開發(fā)綜述：注冊申請人應(yīng)描述軟件開發(fā)過程所用的語言、工具、方法，其中工具應(yīng)描述支持軟件（含開源軟件）和應(yīng)用軟件（第三方軟件）的名稱、版本號和制造商。同時(shí)應(yīng)說明開發(fā)人員數(shù)量、開發(fā)時(shí)間、工作量（人月數(shù)）、代碼行總數(shù)和控制文檔總數(shù)。

風(fēng)險(xiǎn)管理：血糖儀產(chǎn)品的嵌入式軟件屬于軟件組件的一種，注冊申請人可將其風(fēng)險(xiǎn)分析資料并入整機(jī)風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中。

需求規(guī)格：血糖儀中軟件的需求規(guī)格可與血糖儀的需求規(guī)格合并，需求規(guī)格中至少應(yīng)包含硬件、功能、性能、輸入輸出、接口界面、警示信息、文檔和法規(guī)的要求等內(nèi)容。

驗(yàn)證與確認(rèn)：注冊申請人應(yīng)提供系統(tǒng)測試、用戶測試的測試計(jì)劃和報(bào)告摘要，描述測試的條件、工具、方法、通過準(zhǔn)則和結(jié)果、概要介紹開發(fā)各階段的驗(yàn)證活動，描述相應(yīng)的工具、方法、內(nèi)容和結(jié)果，其中單元測試應(yīng)描述覆蓋率要求，集成測試應(yīng)描述集成策略。

缺陷管理：注冊申請人應(yīng)描述軟件的缺陷管理的工具、流程和要求，列明開發(fā)階段所發(fā)現(xiàn)的缺陷總數(shù)和剩余缺陷數(shù)，剩余缺陷的嚴(yán)重度、處理措施和處理時(shí)間。

修訂歷史：注冊申請人應(yīng)描述軟件版本號的命名規(guī)則。

2.3 核心算法

血糖儀產(chǎn)品的核心算法一般采用人工智能算法。根據(jù)血糖儀軟件的安全性級別和類型，應(yīng)描述核心算法的原理和用途，給出換算公式，電化學(xué)法應(yīng)說明微電流與葡萄糖氧化酶或葡萄糖脫氫酶及各種原材料選擇之間的關(guān)系，光化學(xué)法應(yīng)說明光電信號與葡萄糖氧化酶及各種原材料選擇之間的關(guān)系，并提供安全性與有效性的驗(yàn)證資料（驗(yàn)證資料可與血糖儀成品驗(yàn)證合并），出于保密原則的考慮注冊申請人可僅對原理進(jìn)行說明，無需給出具體設(shè)計(jì)參數(shù)及配比。

3.產(chǎn)品使用期限和包裝研究

產(chǎn)品使用期限研究：注冊申請人應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品臨床應(yīng)用和產(chǎn)品設(shè)計(jì)情況，確定出產(chǎn)品的關(guān)鍵部件和可更換部件。注冊申請人應(yīng)明確在預(yù)期使用條件下關(guān)鍵部件的使用期限，及可更換部件的定期保養(yǎng)維護(hù)時(shí)間和更換頻次，且應(yīng)提供確定使用壽命和更換頻次的理論依據(jù)。若關(guān)鍵部件也可更換時(shí)，也應(yīng)說明其定期保養(yǎng)維護(hù)時(shí)間和更換頻次。電化學(xué)法血糖儀產(chǎn)品的關(guān)鍵部件至少包括主芯片和內(nèi)部存儲器（如適用）；光化學(xué)法血糖儀的關(guān)鍵部件至少應(yīng)包括光學(xué)讀頭、主芯片和內(nèi)部存儲器（如適用）。

包裝研究：注冊申請人應(yīng)明確產(chǎn)品包裝材料；提供在宣稱的運(yùn)輸條件下，符合GB/T 14710—2009《醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗(yàn)方法》中運(yùn)輸試驗(yàn)要求的驗(yàn)證資料；并提供在宣稱貯存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）審查產(chǎn)品名稱時(shí)應(yīng)注意產(chǎn)品名稱中不應(yīng)包含產(chǎn)品型號、規(guī)格，如：XXXX型血糖儀。

（二）審查產(chǎn)品原理時(shí)應(yīng)明確該產(chǎn)品是電化學(xué)法還是光化學(xué)法；明確該產(chǎn)品所選用的酶是哪一種；應(yīng)考慮血糖儀所能檢測的血樣（靜脈血樣、動脈血樣、毛細(xì)血管血樣等）；同時(shí)還應(yīng)弄清適用人群（成人、新生兒等）。

（三）在審查產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)應(yīng)注意該產(chǎn)品的安全、性能、電磁兼容性等要求應(yīng)分別符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求。注冊產(chǎn)品應(yīng)符合相關(guān)的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定，并按國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編制。

（四）不符合《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄》要求的血糖儀產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在審查產(chǎn)品臨床試驗(yàn)報(bào)告的時(shí)候，應(yīng)注意臨床試驗(yàn)中對照產(chǎn)品的選擇、配套試紙條的選擇、病例的選擇、檢測樣本類型的選擇以及臨床試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)是否符合要求。

（五）在審查產(chǎn)品使用說明書的時(shí)候，應(yīng)注意產(chǎn)品使用說明書的內(nèi)容是否符合相關(guān)法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的要求。

附錄A（提示性附錄）

各種原理血糖儀易受干擾的物質(zhì)

GOD：葡萄糖氧化酶；

NAD-GDH：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脫氫酶；

FAD-GDH：黃素腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脫氫酶；

PQQ-GDH：吡咯喹啉醌葡萄糖脫氫酶；

Mut.PQQ-GDH：經(jīng)改良的無麥芽糖干擾的吡咯喹啉醌葡萄糖脫氫酶。

附錄B（提示性附錄）

海拔高度與氧含量的關(guān)系

大氣的質(zhì)量愈近海平面愈密集，大氣壓包括氧分壓愈大；海拔越高，大氣壓及氧分壓相應(yīng)降低，即海拔每升高100米，大氣壓下降5.9毫米汞柱，氧分壓下降約1.2毫米汞柱。

根據(jù)以上原理計(jì)算：海拔高度為0時(shí)，氧分壓為159.22毫米汞柱，一個(gè)毫米汞柱的氧分壓相當(dāng)于0.13%含氧量，海拔升高100米，大氣壓下降5.9毫米汞柱，氧分壓下降約1.2毫米汞柱，氧含量下降0.16%，與海拔為0米時(shí)的氧含量相比，下降0.76%。

如海拔高度0米，空氣含氧量下降0%，空氣含氧量20.95%為0，海拔含氧量的100%;

海拔高度100米，空氣含氧量下降0.16%，空氣含氧量20.79%，為0海拔含氧量的99.2%；

海拔高度1000米，空氣含氧量下降1.6%，空氣含氧量19.35%,為0海拔含氧量的92.4%；

海拔高度5000米，空氣含氧量下降8%，空氣含氧量12.95%。

附錄C（提示性附錄）

FDA對采用吡咯喹啉醌葡萄糖脫氫酶（PQQ-GDH）方法檢測血糖時(shí)的建議

FDA關(guān)于使用PQQ-GDH法檢測血糖時(shí)的建議如下：

1.避免在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中使用PQQ-GDH類血糖測試產(chǎn)品。

2.若醫(yī)療機(jī)構(gòu)中仍有在用的PQQ-GDH類血糖測試產(chǎn)品，建議不要用于如下患者或基于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上使用：

——患者正在服用存在含有干擾物質(zhì)的藥物時(shí)；

——不能確定患者近期用藥信息時(shí)。

***含有干擾物質(zhì)的藥物有：

——艾考糊精腹膜透析液；

——某些免疫球蛋白類藥物：Octagam 5%, Gamimune N 5%, WinRho SDF Liquid, Vaccinia Immune Globulin Intravenous(Human), and HepaGamB；

——阿巴西普注射劑（Orencia）；

——Adept?防黏連輔助藥物；

——BEXXAR放射免疫療法制劑；

——任何含有或代謝生成麥芽糖、半乳糖和木糖的產(chǎn)品。

3.醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)確認(rèn)就診期間患者是否使用了含有干擾物質(zhì)的藥品。

4.告知使用者和患者在使用PQQ-GDH類血糖測試產(chǎn)品收到其他糖類（非葡萄糖）干擾，產(chǎn)生錯(cuò)誤診斷的風(fēng)險(xiǎn)。

5.在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)系統(tǒng)中設(shè)置PQQ-GDH類血糖測試產(chǎn)品錯(cuò)誤診斷的風(fēng)險(xiǎn)警告。

6.若使用PQQ-GDH類血糖測試產(chǎn)品測試未受干擾物質(zhì)影響

的患者時(shí)，應(yīng)定期比對血糖測試產(chǎn)品與實(shí)驗(yàn)室血糖測試系統(tǒng)的一致性。

血糖儀注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則編寫說明

一、指導(dǎo)原則編寫的目的和背景

（一）本指導(dǎo)原則的編寫目的是指導(dǎo)和規(guī)范血糖儀產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，旨在幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價(jià)。

（二）隨著《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》的頒布實(shí)施，《醫(yī)療器械注冊管理辦法》及相關(guān)配套文件的下發(fā)，原來制定的血糖儀產(chǎn)品注冊技術(shù)指導(dǎo)原則已不再符合當(dāng)前法規(guī)的要求，本次依照新法規(guī)對進(jìn)行修訂，以適應(yīng)當(dāng)前法規(guī)要求。

二、指導(dǎo)原則編寫的依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

（三）《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

（四）《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

（五）《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號）

（六）《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）

（七）GB 4793.1—2007《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分：通用要求》

（八）GB 4793.9—2013《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第9部分:實(shí)驗(yàn)室用分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》

（九）GB/T 19634—2005《體外診斷檢驗(yàn)系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》

（十）GB/T 18268.1—2010《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用的電氣設(shè)備 電磁兼容性要求 第一部分：通用要求》

（十一）GB/T18268.26—2010 《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第26部分:特殊要求 體外診斷(IVD)醫(yī)療設(shè)備》

（十二）YY 0648—2008《測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》

（十三）ISO 15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》

（十四）《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

（十五）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件。

三、重點(diǎn)內(nèi)容說明

（一）按患者皮膚的損壞程度，血糖儀可分為有創(chuàng)型、微創(chuàng)型和無創(chuàng)型，其中有創(chuàng)型血糖儀是指需要采集受試者的血液進(jìn)行檢測的血糖儀，微創(chuàng)型血糖儀是指通過采集受試者表皮細(xì)胞間質(zhì)液檢測人體血糖的血糖儀（采集量低于0.3ul），無創(chuàng)型血糖儀是對人體不造成任何創(chuàng)傷檢測人體血糖的血糖儀。本指導(dǎo)原則僅適用于有創(chuàng)型血糖儀。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成內(nèi)容中，給出了血糖儀典型產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)示意圖。

（三）在產(chǎn)品的工作原理中，簡單介紹了血糖儀的工作原理。

（四）因產(chǎn)品為非治療類醫(yī)療器械，故本指導(dǎo)原則不包含產(chǎn)品作用機(jī)理的內(nèi)容。

（五）產(chǎn)品應(yīng)適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中給出了現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（包括產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)）。

（六）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)中，參照YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》及其附錄C、E、F、G、I、J中的相關(guān)規(guī)定，對血糖儀的安全性特征，危害、可預(yù)見的事件序列和危害處境判斷，風(fēng)險(xiǎn)控制的方案與實(shí)施，綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評價(jià)及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法等方面做出了審查基本要求；同時(shí)，對血糖儀的危害、可預(yù)見的事件序列和危害處境判斷進(jìn)行了系統(tǒng)分析。

（七）產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)中給出了產(chǎn)品需要考慮的各個(gè)方面，有些需參照相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，有些則需要依據(jù)注冊申請人的技術(shù)能力。

（八）附錄A參考衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)便攜式血糖檢測儀管理和臨床操作規(guī)范（試行）》通知中的內(nèi)容制定；附錄B參考文獻(xiàn)資料《大氣中氧含量與海拔高度的關(guān)系》中的內(nèi)容制定；附錄C參考FDA關(guān)于PQQ-GHD血糖監(jiān)測技術(shù)存在致命風(fēng)險(xiǎn)警示中內(nèi)容制定。

四、指導(dǎo)原則單位及人員

本指導(dǎo)原則編寫單位為天津市醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。編寫成員由天津市醫(yī)療器械審評中心技術(shù)審評人員、天津市市場與質(zhì)量監(jiān)督管理委員會行政審批人員、國家食品藥品監(jiān)督管理局天津醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心專家、血糖儀注冊申請人代表、臨床專家共同組成，充分收集各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個(gè)方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實(shí)用。