附件：鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第14號）.doc

鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術(shù)
審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為申請人進行鈣磷/硅類骨填充材料的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則系對鈣磷/硅類骨填充材料注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則中的鈣磷/硅類骨填充材料包括人工合成的磷酸鈣類生物陶瓷、鈣硅類生物活性玻璃、磷酸鈣類骨水泥，適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充，即四肢和脊柱的非結(jié)構(gòu)性植骨。本指導(dǎo)原則中的鈣磷/硅類骨填充材料涵蓋植入后部分降解、植入材料長期原位留存的鈣磷/硅類骨填充材料，以及植入后可完全降解、缺損部位實現(xiàn)自體骨修復(fù)的鈣磷/硅類骨修復(fù)材料兩種情形。該指導(dǎo)原則未涵蓋含生長因子（如骨形成蛋白）的鈣磷/硅類骨填充材料、與膠原復(fù)合的鈣磷/硅類骨填充材料、含有納米級材料和/或納米工藝制成的鈣磷/硅類骨填充材料、復(fù)合可降解高分子材料（如聚乳酸類）的鈣磷/硅類骨填充材料、新型鈣磷/硅類骨填充材料等的全部申報要求。

二、注冊單元劃分原則

主要組成材料、制備工藝原理、關(guān)鍵性能指標（如主要組分含量、固相液相配比、結(jié)晶度、孔徑分布、孔隙率、顆粒度等）不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名

根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)文件，按照申報產(chǎn)品的設(shè)計特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

描述申報產(chǎn)品的設(shè)計原理（如實現(xiàn)骨傳導(dǎo)的原理、各組分的作用原理、磷酸鈣類骨水泥水化反應(yīng)的原理等）、制造原理（如合成原理、造孔原理等）、降解原理和性能（如適用），明確申報產(chǎn)品與已在中國上市的鈣磷/硅類骨填充材料相比，其屬于仿制型產(chǎn)品、改進型產(chǎn)品或新設(shè)計產(chǎn)品。

描述申報產(chǎn)品各組成成分、含量、初級包裝的形式和材料。明確申報產(chǎn)品所有原材料通用名稱、材料牌號（如有）、分子式、符合的相關(guān)標準（包括國家標準、行業(yè)標準、國際標準等）。對于尚無相應(yīng)標準的原材料，需提供其質(zhì)量控制標準和驗收報告，并明示原材料供應(yīng)商和供應(yīng)商牌號。建議上述信息以列表形式提供，原材料質(zhì)量控制標準和驗收報告以附件形式提供。

以照片、結(jié)構(gòu)圖和文字說明相結(jié)合的形式描述不同型號產(chǎn)品的外形結(jié)構(gòu)特征，定義并標示關(guān)鍵尺寸。

對于多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品或者固化后為多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，描述產(chǎn)品內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)幾何特征，包括總孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等。對于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，描述其基本力學(xué)性能，如抗壓強度、各向異性等。

3.型號規(guī)格

在同一注冊單元內(nèi)，建議將外形結(jié)構(gòu)、滅菌方法和包裝材料不同的產(chǎn)品劃分為不同型號，外形結(jié)構(gòu)、滅菌方法和包裝材料相同而尺寸和裝量不同的產(chǎn)品劃分為不同規(guī)格。對于申報產(chǎn)品存在多種型號規(guī)格的情形，以列表形式描述各型號規(guī)格產(chǎn)品的所有特征性區(qū)分信息。

4.包裝說明

以包裝結(jié)構(gòu)解析圖的形式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內(nèi)容物和包裝材料的信息。對于多組件組成的產(chǎn)品，如磷酸鈣類骨水泥的固相和液相部分，需明示各組件的包裝信息。提供與滅菌方法相適應(yīng)的初級包裝（無菌屏障）材料的質(zhì)量控制標準。

5.適用范圍和禁忌證

鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充。申請人需根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征，進一步說明其具體的適用人群、使用部位、最大可填充的缺損體積、配合使用的內(nèi)固定和/或外固定器械、是否與骨髓、血液等配合使用、使用注意事項等信息。

描述產(chǎn)品的禁忌證，包括絕對禁忌證、相對禁忌證，如不適宜使用的人群、疾病等情形。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品

申請人應(yīng)當提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

同時列表比較說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

7.其他需說明的內(nèi)容

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，應(yīng)當提供批準文號和批準文件復(fù)印件。若申報產(chǎn)品預(yù)期需與其他醫(yī)療器械組合使用，應(yīng)當予以說明。

（二）研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

（1）磷酸鈣類生物陶瓷

磷酸鈣類生物陶瓷主要包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣及其組成的雙相磷酸鈣陶瓷。該類產(chǎn)品一般由磷酸鈣粉體和粘結(jié)劑混合制成漿料，經(jīng)不同的造孔方法（如造孔劑法、氣體造孔法、化學(xué)發(fā)泡法等）制造出多孔結(jié)構(gòu)，成型后經(jīng)高溫?zé)贫伞?/p>

申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：

①由于粉體的性能（如鈣磷比、結(jié)晶度等）和粒度分布對于生物陶瓷的性能有較大影響，需提交粉體制備和質(zhì)量控制的研究資料；

②需明確選擇的造孔劑及其選擇依據(jù)，提供造孔劑的質(zhì)量控制標準和用量，描述造孔劑去除的原理和過程，提交造孔劑及其反應(yīng)產(chǎn)物（如碳化物）殘留的控制和驗證資料；

③提供生物陶瓷多孔結(jié)構(gòu)（如孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等）、相成分、結(jié)晶度的研究資料；

④提供生物陶瓷顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；

⑤對于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T 16886.14-2003《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量》（注：本指導(dǎo)原則中標準適用最新版本，下同）進行降解性能的體外研究；

⑥對于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，提供力學(xué)性能（如抗壓強度、各向異性等）的研究資料；

⑦對于雙相磷酸鈣陶瓷，提供兩相配比優(yōu)選的研究資料（配比的確定依據(jù)）；

⑧提供列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標及其接受標準和試驗方法的確定依據(jù)。

（2）鈣硅類生物活性玻璃

常見的生物活性玻璃有Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系統(tǒng)，包括網(wǎng)絡(luò)形成體SiO2、玻璃網(wǎng)絡(luò)外體Na2O、CaO和磷氧四面體，如45S5系列等，是由高溫熔制而成的無規(guī)則網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的非晶態(tài)固體物質(zhì)，一般為粉體或顆粒狀，在體內(nèi)其表面通過與體液離子交換而沉積為低結(jié)晶度的碳酸羥基磷灰石層。

申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：

①明示各原材料的配比并提供其優(yōu)選的研究資料（配比的確定依據(jù)）；

②提供終產(chǎn)品中各成分含量的研究資料；

③提交生物活性玻璃顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；

④提供表明其處于玻璃態(tài)的研究資料；

⑤提供產(chǎn)品粒度大小和分布的研究資料；

⑥對于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T 16886.14進行降解性能的體外研究；

⑦提供列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標及其接受標準和試驗方法的確定依據(jù)。

（3）磷酸鈣類骨水泥

磷酸鈣類骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加劑組成，固相成分一般由兩種及以上的粉末狀磷酸鈣鹽（含偏酸性的磷酸鈣鹽和偏堿性的磷酸鈣鹽）混合而成；液相成分可為生理鹽水、稀磷酸等；添加劑為促進凝固、提高強度、改善抗?jié)⑸⑿阅?、調(diào)節(jié)降解性能等目的而添加。固相和液相按照規(guī)定比例混合均勻后，得到可塑形的糊狀物，通過一系列水化反應(yīng)生成弱結(jié)晶的羥基磷灰石晶體，在體內(nèi)環(huán)境下逐漸固化。水化反應(yīng)副產(chǎn)物之間的酸堿反應(yīng)保證水化反應(yīng)的持續(xù)進行。常規(guī)的磷酸鈣類骨水泥固化后僅形成微孔，吸收過程由表及里逐層進行。

申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：

①明確固相、液相配比、固相部分各組分配比、固相部分顆粒大小和分布、添加劑的添加目的、種類、劑量，提供上述配比和劑量優(yōu)化的研究資料（上述參數(shù)的確定依據(jù)）；

②提供磷酸鈣類骨水泥固化過程中凝固時間（包括初凝時間和終凝時間）、pH值變化和溫度變化的研究資料；

③提供磷酸鈣類骨水泥固化后產(chǎn)物顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其微觀形貌；

④提供固相和液相混合后，糊狀物抗?jié)⑸⑿阅?、流變性能和可注射性能的研究資料；

⑤提供磷酸鈣類骨水泥固化后反應(yīng)產(chǎn)物、固化后產(chǎn)物鈣磷比、結(jié)晶度、力學(xué)性能（如抗壓強度、各向異性等）、固化后孔隙率的研究資料；

⑥對于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T 16886.14進行降解性能的體外研究；

⑦提供列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標及其接受標準和試驗方法的確定依據(jù)。

2.生物相容性研究

根據(jù)GB/T 16886系列標準選擇生物學(xué)評價路徑并實施生物學(xué)評價。生物學(xué)評價資料應(yīng)當包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法，產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)，實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證，對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

申請人如通過生物學(xué)試驗進行生物學(xué)評價，根據(jù)GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》，鈣磷/硅類骨填充材料通常需選擇的生物學(xué)試驗項目至少包括細胞毒性試驗、致敏試驗、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗、全身毒性試驗、亞慢性毒性試驗、遺傳毒性試驗、骨植入試驗（觀察時間至少為26周，多時間點觀察，參照GB/T 16886.6-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗》進行）等。采用浸提液法進行生物學(xué)試驗時，對于刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗、致敏試驗、全身毒性試驗、Ames試驗等，應(yīng)同時考慮極性浸提和非極性浸提兩種情形。生物學(xué)試驗應(yīng)在化學(xué)表征的基礎(chǔ)上進行。

對于磷酸鈣類骨水泥，應(yīng)按照臨床實際操作方法制作成使用狀態(tài)后進行生物學(xué)試驗。

3.產(chǎn)品的滅菌、包裝和有效期研究

論述申報產(chǎn)品滅菌方式的選擇依據(jù)，包括滅菌方式對產(chǎn)品性能的影響及其控制，滅菌方式與包裝材料的相適應(yīng)性。明確產(chǎn)品的無菌保障水平并提供相應(yīng)的確認資料。

提供產(chǎn)品有效期的研究資料，包括老化試驗后產(chǎn)品性能和包裝性能的研究資料，可參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》的要求提交。

4.臨床前動物實驗

（1）實驗設(shè)計原則

除非有充分的證據(jù)證明申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標（如理化性能、結(jié)晶度、多孔結(jié)構(gòu)特征、降解性能等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，否則，為觀察該類產(chǎn)品的體內(nèi)降解性能和骨長入效果等，推薦使用適當?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進行臨床前評價。臨床前動物實驗的設(shè)計應(yīng)考慮如下幾個方面：

①動物模型的選擇：選擇的動物模型應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法（如需與血液混合使用等）、可填充的最大缺損尺寸。動物模型的設(shè)計需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對實驗結(jié)果的影響。動物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動物。

②實驗分組：實驗設(shè)計應(yīng)進行合理分組，注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。建議至少包括實驗組、同類產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組。

③對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品做為同類產(chǎn)品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品一致。假手術(shù)組動物模型的骨缺損部位不進行處理。

④觀察期的選擇：觀察期或者長于產(chǎn)品的降解時間，或者直至相應(yīng)的組織反應(yīng)達到穩(wěn)定狀態(tài)，通常需設(shè)置多個觀察時間點。對于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗評估產(chǎn)品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中、組織反應(yīng)達到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。

⑤觀察指標的選擇：根據(jù)實驗?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標以及新生骨生物力學(xué)性能指標等對產(chǎn)品植入后降解性能、骨缺損部位的骨形成情況進行評價。

（2）實驗報告應(yīng)包含的項目和內(nèi)容

①實驗?zāi)康?/p>

申請人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計特征和預(yù)期適用范圍，確定實驗?zāi)康?。對于可降解產(chǎn)品，證明材料降解與新骨形成的速率基本匹配。對于非降解產(chǎn)品，證明骨缺損部位填充的產(chǎn)品可與周圍骨形成骨整合。

②植入樣品

提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。

③實驗動物

提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量。

④動物模型

提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、缺損尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。

⑤觀察時間點

以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。

⑥取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號。

⑦實驗結(jié)果

包括肉眼和顯微鏡觀察。肉眼觀察主要是植入物及其周圍組織的大體外觀。通過顯微鏡觀察分別報告實驗樣品和對照樣品的植入物降解率、新骨生成率及新骨成熟度。

⑧結(jié)果評價

報告應(yīng)包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、降解性能、局部組織反應(yīng)的綜合評價及比較。

5.可參考的國家標準、行業(yè)標準舉例

GB 23101.1-2008 《外科植入物羥基磷灰石第1部分：羥基磷灰石陶瓷》

YY 0303-1998 《醫(yī)用羥基磷灰石粉料》

YY 0305-1998 《羥基磷灰石生物陶瓷》

YY/T 0683-2008 《外科植入物用β-磷酸三鈣》

YY/T 0511-2009 《生物陶瓷體內(nèi)降解和成骨性能評價試驗方法》

YY/T 0964-2014《外科植入物生物玻璃和玻璃陶瓷材料》

GB/T 1966-1996 《多孔陶瓷顯氣孔率、容重試驗方法》

GB/T 16886 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標準

（三）生產(chǎn)制造信息

描述生產(chǎn)工藝流程，注明關(guān)鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點及控制標準。當某一生產(chǎn)過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證時，需對這樣的過程實施確認并提供相應(yīng)的過程確認報告。明確生產(chǎn)過程中使用的各種加工助劑，提供其質(zhì)量控制標準，詳述對加工助劑殘留的控制方法和結(jié)果。

對于磷酸鈣類生物陶瓷，生產(chǎn)工藝流程至少需涵蓋磷酸鈣粉體的合成、產(chǎn)品成型、干燥、燒成（壓力、溫度、時間）等過程要素。以磷酸鈣粉體的合成為例，需包括合成原理（前體物質(zhì)、反應(yīng)條件、反應(yīng)原理等）、制備過程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質(zhì)量控制標準（包括粒徑分布）等。

對于鈣硅類生物活性玻璃，生產(chǎn)工藝流程至少需涵蓋熔制（壓力、溫度、時間）、成型等過程要素。

對于磷酸鈣類骨水泥，生產(chǎn)工藝流程中需明示各固相成分的合成原理（前體物質(zhì)、反應(yīng)條件、反應(yīng)原理等）、制備過程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質(zhì)量控制標準（包括粒徑分布）、液相成分質(zhì)量控制標準等。

（四）臨床評價資料

臨床評價需對產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、使用部位、適應(yīng)證）、禁忌證、使用方法（如打壓植骨、注射植骨、需與血液配合使用、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用等）、使用注意事項（如可填充的最大缺損體積等）、警告等臨床使用信息進行確認。鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充時，主要包括兩種情形，即適用于脊柱椎間及椎體植骨、四肢骨缺損填充兩種情形。申請人通過臨床試驗進行臨床評價時，上述兩種情形需分別進行臨床試驗。

1.臨床試驗設(shè)計類型

申請人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計特征和臨床試驗?zāi)康?，選擇合適的臨床試驗設(shè)計類型，如隨機對照試驗（包括優(yōu)效設(shè)計、等效設(shè)計、非劣效設(shè)計）等。申請人需提交臨床試驗設(shè)計類型的選擇依據(jù)。

2.評價指標和判定標準

（1）適用于脊柱椎間和椎體植骨時：

①有效性評價指標

a.主要評價指標

一般以影像學(xué)終點“融合率”為主要評價指標，建議采用學(xué)術(shù)界公認的判定標準判斷手術(shù)部位是否融合成功，如Brantigan和Steffee提出的脊柱植骨融合影像學(xué)分級標準。使用該類影像學(xué)分級標準時，需明確定義融合和未融合的對應(yīng)級別?？刹捎肵線靜態(tài)平片、X線動力位片、CT三維重建觀察植骨融合情況，不同的檢查手段具有不同的優(yōu)勢和觀察側(cè)重點，需根據(jù)臨床實際情況進行合理選擇并提供選擇依據(jù)。為減小影像學(xué)終點評價中的偏倚，可使用獨立的中央影像學(xué)評價中心。

b.次要評價指標

一般需考慮的次要評價指標包括骨缺損愈合時間、骨填充材料吸收率、新骨形成率、骨密度、用于脊柱退行性病變時神經(jīng)功能評價的ODI評分和JOA評分、用于脊髓損傷時神經(jīng)功能評價的ASIA標準、用于患者生活質(zhì)量評價的SF-36量表、手術(shù)醫(yī)生對產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評價等。

②安全性評價指標

一般需考慮的安全性評價指標包括隨訪時間內(nèi)切口愈合情況、排斥反應(yīng)發(fā)生情況、患者主觀不適感受、生化指標異常、植骨吸收、椎間隙高度丟失等不良反應(yīng)。

（2）適用于四肢骨缺損的填充時：

①有效性評價指標

a.主要評價指標

一般以“植骨融合率”為主要評價指標，將“植骨融合”定義為填充區(qū)域正側(cè)位X線和/或CT片上顯示有骨融合的證據(jù)（如有連續(xù)骨痂通過填充邊界等）。

b.次要評價指標

一般需考慮的次要評價指標包括骨缺損愈合時間、骨植入物吸收率、新骨形成率、骨密度、用于患者生活質(zhì)量評價的SF-36量表、手術(shù)醫(yī)生對產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評價等。

②安全性評價指標

一般需考慮的安全性指標包括隨訪時間內(nèi)觀察切口愈合情況、排斥反應(yīng)發(fā)生情況、患者主觀不適感受、生化指標異常、植骨吸收等不良反應(yīng)。

3.樣本量的估算

臨床試驗采用的樣本量需能滿足試驗?zāi)康牡囊?，申請人需提供樣本量確定的統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。以隨機對照試驗設(shè)計為例，需提供的樣本量確定依據(jù)包括以下方面：同類產(chǎn)品臨床認可的平均融合率、療效有臨床意義的界值、I型誤差α、II型誤差β；所用到的樣本量計算公式；失訪率的合理估計；使用的統(tǒng)計軟件；引用的參考文獻等。

4.入選標準和排除標準

通過入選標準和排除標準確定臨床試驗的目標人群，需同時兼顧目標人群的同質(zhì)性和代表性。

（1）當適用于脊柱椎間及椎體植骨時：

納入標準的考慮因素可包括年齡因素（骨骼成熟患者）、性別、脊柱椎間及椎體植骨的手術(shù)指征（如術(shù)前影像學(xué)診斷、臨床表現(xiàn)、保守治療情況等）、自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書等。

排除標準的考慮因素可包括全身或手術(shù)部位局部感染、神經(jīng)、肌肉及血管疾病、手術(shù)部位沒有足夠軟組織覆蓋、系統(tǒng)性或代謝性疾病、使用化療藥物、接受放射治療、系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素、使用生長因子、長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個月以上）、長期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個月以上）、脊柱惡性腫瘤、結(jié)構(gòu)性植骨、對產(chǎn)品所用材料過敏、妊娠、精神疾病、藥物濫用、酗酒、不能保證在骨折愈合期間戒煙的患者、骨缺損體積較小可實現(xiàn)自身愈合的情形、研究者判斷不適合入選的其他情形等。

（2）當適用于四肢骨缺損的填充時：

入選標準的考慮因素可包括年齡（骨骼成熟患者）、性別、軟組織損傷情況、自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書等。

排除標準的考慮因素可包括全身或手術(shù)部位局部感染、缺損部位骨病、缺損部位惡性腫瘤（包括轉(zhuǎn)移瘤）、缺損部位骨壞死、缺損部位神經(jīng)損傷、嚴重的軟組織損傷、缺損部位血管損傷、骨筋膜室綜合征、大范圍骨缺損、結(jié)構(gòu)性植骨、嚴重多發(fā)傷、系統(tǒng)性或代謝性疾病、使用化療藥物、接受放射治療、系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素、使用生長因子、長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個月以上）、長期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個月以上）、對產(chǎn)品所用材料過敏；妊娠；精神疾病、藥物濫用、酗酒、不能保證在骨折愈合期間戒煙患者、骨缺損體積較小可實現(xiàn)自身愈合的情形、研究者判斷不適合入選的其他情形等。

5.臨床試驗持續(xù)時間與隨訪時間點

為獲得鈣磷/硅類骨填充材料所有的安全性和有效性數(shù)據(jù)，臨床試驗的隨訪持續(xù)時間或者長于產(chǎn)品的降解時間，或者直至產(chǎn)品植入后的組織反應(yīng)達到穩(wěn)定狀態(tài)。如隨訪持續(xù)時間為6個月，隨訪時間點至少包括術(shù)后1周內(nèi)、12周±2周、24周±4周。

6.人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征

（1）人口統(tǒng)計學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

（2）臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、分型、骨缺損體積、臨床癥狀觀察和局部體征檢查、影像學(xué)檢查、軟組織、血管、神經(jīng)損傷類型及程度等；

（3）既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。

7.統(tǒng)計方法

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中需明確各分析集的定義。數(shù)據(jù)分析時需考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。全分析集中脫落病例主要評價指標缺失值的填補方法（如末次隨訪結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)等）需在方案中予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要評價指標的分析需同時在全分析集和符合方案集上進行。安全性指標的分析應(yīng)基于安全集。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)，并在研究方案中預(yù)先說明。

需在方案中預(yù)先寫明具體的統(tǒng)計檢驗類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值、統(tǒng)計分析方法、統(tǒng)計分析軟件及版本。對于隨機對照試驗的非劣效設(shè)計，主要評價指標達標率的組間差值與非劣效界值（δ）的差異須有統(tǒng)計學(xué)意義，并且其差異的95%可信區(qū)間下限須大于-δ。

對于同一受試者存在多處/多節(jié)段植骨的情況，需對試驗結(jié)果進行靈敏度分析，即分別對病例（選擇多處/多節(jié)段植骨中療效較差者）及例次（所有植入物）進行統(tǒng)計分析。

建議對試驗期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與試驗產(chǎn)品的關(guān)系進行列表描述。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別鈣磷/硅類骨填充材料的設(shè)計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施及驗證結(jié)果，必要時應(yīng)引用檢測和評價性報告。

提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當?shù)貙嵤?，并?jīng)過驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。

風(fēng)險管理報告應(yīng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單【說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

風(fēng)險管理報告可參照《鈣磷/硅類骨填充材料風(fēng)險管理資料要求》進行編寫。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

對于磷酸鈣類生物陶瓷，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標至少應(yīng)考慮各成分含量、鈣磷比、晶相分析、紅外吸收譜圖、結(jié)晶度、總孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、孔徑范圍和分布、微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、容重、力學(xué)性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、無菌等。

對于鈣硅類生物活性玻璃，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標至少應(yīng)考慮各成分含量、晶相分析、紅外吸收譜圖、體外沉積羥基磷灰石的測定、微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、無菌等。

對于磷酸鈣類骨水泥，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標至少應(yīng)考慮固相、液相和添加劑各組分的定性、定量指標、磷酸鈣類骨水泥初凝時間和終凝時間、固化過程的溫度升高、固化后產(chǎn)物的孔隙率、鈣磷比、力學(xué)性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、固相和液相微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、無菌等。如組成部分為《中華人民共和國藥典》所涵蓋的品目，應(yīng)符合其適用部分。

以上列舉的性能指標僅針對常規(guī)產(chǎn)品舉例，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計特征和適用范圍規(guī)定產(chǎn)品的性能指標和試驗方法。

（七）產(chǎn)品注冊檢驗報告

申請人需選取能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型性產(chǎn)品進行注冊檢驗。典型性產(chǎn)品的考慮因素包括組成材料、結(jié)構(gòu)、制備工藝、主要性能指標的最復(fù)雜情形和最差情形等。同一注冊單元的典型性產(chǎn)品可以是多個產(chǎn)品。

（八）說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽樣稿應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的相關(guān)規(guī)定，還應(yīng)符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的相關(guān)要求。

產(chǎn)品說明書中適用范圍、適應(yīng)證、禁忌證、警告、注意事項等信息應(yīng)與臨床評價資料中確認的相關(guān)內(nèi)容一致。若通過臨床試驗路徑進行臨床評價，上述信息應(yīng)綜合考慮臨床試驗的入選標準、排除標準、試驗結(jié)果和不良反應(yīng)等因素后制定。產(chǎn)品說明書中產(chǎn)品組成、結(jié)構(gòu)、性能、使用期限等信息應(yīng)與研究資料一致。

說明書中需提供申報產(chǎn)品在各種使用情形下與內(nèi)固定和/或外固定裝置聯(lián)合使用的指導(dǎo)。當產(chǎn)品在臨床使用時需與其他產(chǎn)品配合，應(yīng)在說明書予以明確，研究資料中需有可配合使用的支持性資料。說明書中需提示，不應(yīng)過度填充或注射材料，以避免在填充部位產(chǎn)生張力。對于塊狀填充材料，說明書中需說明手術(shù)時是否可以進行切割，以及切割時保護產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)的方法。對于磷酸鈣類骨水泥，說明書中需明確產(chǎn)品的工作時間和凝固時間。

五．參考資料

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號）

5.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）

6.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

7.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第43號）

8.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2015年第14號）

9.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》(《關(guān)于印發(fā)接觸鏡護理產(chǎn)品注冊技術(shù)審查等9項指導(dǎo)原則的通知》食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

10.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

六、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

附：鈣磷/硅類骨填充材料風(fēng)險管理資料要求

附

鈣磷/硅類骨填充材料風(fēng)險管理資料要求

一、總體要求

需提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告。風(fēng)險管理報告應(yīng)由生產(chǎn)企業(yè)的最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準。

風(fēng)險管理報告需說明：風(fēng)險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?，綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。風(fēng)險管理報告還需說明：在產(chǎn)品研發(fā)初期階段形成的風(fēng)險管理計劃；已識別了產(chǎn)品有關(guān)的可能危害，并對危害產(chǎn)生的風(fēng)險進行了估計和評價；在降低風(fēng)險的控制措施方面，考慮了相關(guān)標準，并有針對性地實施了技術(shù)和管理方面的措施；通過產(chǎn)品的性能測試、生產(chǎn)工藝的確認及驗證、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動對風(fēng)險控制措施的有效性進行驗證；對產(chǎn)品的安全性作出承諾。

二、風(fēng)險管理報告內(nèi)容

（一）職責(zé)權(quán)限

需明確參與風(fēng)險管理活動的成員，包括風(fēng)險分析人員、風(fēng)險評價人員、風(fēng)險控制措施制定人員及驗證人員、風(fēng)險管理過程評審人員以及風(fēng)險管理報告的編制及審批人員，列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。上述人員應(yīng)具有與風(fēng)險管理任務(wù)相適應(yīng)的知識和經(jīng)驗。

（二）產(chǎn)品描述

描述產(chǎn)品的設(shè)計原理、制造原理、降解原理和性能（如適用），各組成成分、含量、初級包裝的形式和材料、不同型號產(chǎn)品的外形結(jié)構(gòu)特征、適用范圍和禁忌證。對于多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品或者固化后為多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，描述產(chǎn)品內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)幾何特征，包括總孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等。

（三）產(chǎn)品的安全特征判定

需按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C提示的問題，結(jié)合實際情況對產(chǎn)品的安全特征做出描述；產(chǎn)品如存在附錄C以外的可能影響安全特征的情況，也應(yīng)作出說明。最終形成《產(chǎn)品安全特征清單》。

（四）產(chǎn)品的可能危害判定

需在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)判定產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見危害。并對危害的成因及后果進行分析，即說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單。

（五）對危害清單中危害處境下的風(fēng)險進行風(fēng)險估計和風(fēng)險評價

需明確風(fēng)險可接受準則，并對危害發(fā)生的概率和危害的嚴重程度予以明確定義。在確定風(fēng)險可接受準則時，需充分考慮國家標準、行業(yè)標準中的有關(guān)規(guī)定。生產(chǎn)企業(yè)需依據(jù)風(fēng)險可接受準則對危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險進行風(fēng)險估計和風(fēng)險評價。

（六）降低風(fēng)險的控制措施

需對經(jīng)風(fēng)險評價后不可接受的、或可進一步降低的風(fēng)險實施控制措施。在制定控制措施方案時，需充分考慮國家標準、行業(yè)標準中的有關(guān)規(guī)定。需確保降低風(fēng)險的控制措施在研發(fā)初期得到有效輸入，并應(yīng)對措施的有效性實施驗證。

（七）對采取控制措施后的剩余風(fēng)險以及是否引發(fā)新的風(fēng)險進行評價

上述風(fēng)險評價結(jié)果、降低風(fēng)險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風(fēng)險評價等信息記入《風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表》中。

（八）結(jié)論

需對綜合剩余風(fēng)險是否可接受做出結(jié)論，并對已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息進行闡述并做出承諾。