附件：中心靜脈導(dǎo)管產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第14號）.doc

中心靜脈導(dǎo)管產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人對中心靜脈導(dǎo)管產(chǎn)品注冊申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時(shí)有助于審評機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對中心靜脈導(dǎo)管產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的中心靜脈導(dǎo)管（以下簡稱“導(dǎo)管”）是指可經(jīng)由頸內(nèi)靜脈、股靜脈或鎖骨下靜脈等插入中心靜脈系統(tǒng)，用于血液凈化、液體輸注、抽取血樣、測量中心靜脈壓的血管內(nèi)導(dǎo)管。根據(jù)置管方式可分為隧道式和非隧道式，根據(jù)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)可分為單腔、雙腔、三腔等。根據(jù)其用途可分為血液凈化用導(dǎo)管和輸液用導(dǎo)管，其中前者包括血液透析、透析濾過等血液凈化用導(dǎo)管，后者包括輸液、測壓等用途導(dǎo)管。由于兩者在適用范圍、適用人群、檢測、臨床評價(jià)方法等各方面均不相同，是兩個(gè)不同的產(chǎn)品，應(yīng)分為不同的注冊單元進(jìn)行申報(bào)注冊。

本指導(dǎo)原則中提及的中心靜脈導(dǎo)管是不包括經(jīng)外周穿刺的中心靜脈導(dǎo)管（PICC）及帶有植入式輸液港的中心靜脈導(dǎo)管，且僅針對導(dǎo)管部分，不包括導(dǎo)管配合用其他附件，如導(dǎo)絲、穿刺針、注射器、敷料等。

二、注冊申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報(bào)產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。

（2）產(chǎn)品名稱：申請人應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行命名，并詳細(xì)描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。依據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》，建議使用“中心靜脈導(dǎo)管”作為產(chǎn)品名稱核心詞匯。對于具有特殊功能的，可適當(dāng)增加前綴關(guān)鍵詞，但不應(yīng)使用未體現(xiàn)任何技術(shù)特點(diǎn)、存在歧義或誤導(dǎo)性、商業(yè)性的描述內(nèi)容。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品組件、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)及其制定依據(jù)，以及產(chǎn)品的其它詳細(xì)特征等內(nèi)容。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)應(yīng)提供結(jié)構(gòu)示意圖。列出產(chǎn)品各組件所使用全部材料（包括添加劑、單體、引發(fā)劑、助劑、粘合劑、著色劑等）名稱，至少應(yīng)包括：每個(gè)材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、純度、組成比例。建議以列表方式列出。

3.規(guī)格型號

說明產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分依據(jù)，明確各規(guī)格型號的區(qū)別?？刹捎脤Ρ缺韺Σ煌?guī)格型號的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)加以描述。

4.包裝說明

提供與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌證

（1）適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的適用范圍，包括預(yù)期的使用時(shí)間、使用部位。

（2）適用人群：目標(biāo)患者人群的信息（如成人、兒童、新生兒），患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息，以及使用過程中需要考慮的因素。

（3）禁忌證（如適用）：應(yīng)當(dāng)明確說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品：應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

申請人應(yīng)綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類及前代產(chǎn)品（如有）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、原材料、涂層（如適用）、結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家等（建議以列表方式列出），以及相對于市場上同類常規(guī)產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計(jì)和應(yīng)用方面的比較與相關(guān)資料。

7.原材料控制

原材料應(yīng)包括產(chǎn)品各部分組成的材料，可能包括管體、接頭、涂層等。應(yīng)明確產(chǎn)品原材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、CAS號（如適用）、純度（如適用）、分子式/化學(xué)結(jié)構(gòu)式、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來源，建議盡量選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史的原材料。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的性能驗(yàn)證報(bào)告。

原材料應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制，明確每種原材料組分（包括添加劑、潤滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物，如著色劑、標(biāo)記物等）及含量信息。原材料應(yīng)符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)如YY/T 0242-2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0806-2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》、GB/T 12672-2009《丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)樹脂》、YY 0334-2002《硅橡膠外科植入物通用要求》等（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同），提供滿足上述標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的檢測報(bào)告。

對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用用途、使用部位及安全性的相關(guān)研究資料。

如產(chǎn)品中含有動物源性材料，還需要提交如下資料：

（1）動物的種屬、地理來源、年齡、取材部位（組織的類型和解剖來源）、動物及取材組織健康狀況的具體描述；

（2）對于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動物種類，提供申請人與動物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；

（3）對于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動物種類，提供申請人（或動物源性材料供應(yīng)商）與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

（4）所取材動物的檢疫/防疫證明性資料，在我國一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；

（5）申請人對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。

注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。

對于動物來源的肝素，還需提供多硫酸軟骨素（OSCS）含量、純度等。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法等。

（1）物理性能研究

至少包括產(chǎn)品外觀、射線可探測性、規(guī)格與直徑、流速、耐腐蝕性、長度、管腔標(biāo)識、公稱尺寸標(biāo)識、座、側(cè)孔、動力注射、峰值拉力、無泄漏、末端頭端、微粒污染等。

（2）化學(xué)性能研究

應(yīng)包括還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)铜h(huán)氧乙烷殘留量（如適用）、紫外吸光度等要求。如生產(chǎn)工藝中使用粘合劑、溶劑（如適用）等對人體有潛在毒性的物質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行殘留量檢測，其中指標(biāo)、試驗(yàn)方法明確并需對其進(jìn)行常規(guī)控制的物質(zhì)，應(yīng)列入技術(shù)要求。

（3）無菌

（4）熱原、內(nèi)毒素

（5）涂層特性或藥物浸漬特性

如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求，列明涂層化學(xué)成分、純度和比例信息。提供涂層定性、定量分析、釋放性能（如含藥物的涂層等）、使用性能評價(jià)（如親水性涂層潤滑性能）、脫落率（如適用）和安全性評價(jià)等文件。若涂層中包含藥物，需提供藥物在生產(chǎn)國或我國藥品注冊證，并對藥物安全性進(jìn)行研究。應(yīng)至少包括：藥物名稱、劑量、劑型信息；藥物與器械材料的兼容性；給藥途徑、給藥劑量、藥物劑型、藥物貯存條件若發(fā)生改變，對人體所產(chǎn)生的影響等。若涂層中包含來源于動物成分的物質(zhì)，還需提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料。

若產(chǎn)品帶有抗菌物質(zhì)或進(jìn)行了具有抗菌效果的工藝處理，申請人應(yīng)對其抗菌性能開展研究。應(yīng)進(jìn)行體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)以對產(chǎn)品的抗菌作用機(jī)理、安全性、有效性進(jìn)行初步評價(jià)。由于各個(gè)產(chǎn)品的材料、組成、作用機(jī)理不同，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

對于申請人采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其它特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計(jì)驗(yàn)證該項(xiàng)特殊性能的試驗(yàn)方法，闡明試驗(yàn)方法的來源或提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。

2.生物相容性評價(jià)研究

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時(shí)間，按GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進(jìn)行評價(jià)并提交資料，本導(dǎo)管屬于長期外部接入循環(huán)血液產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)其接觸時(shí)間提交相應(yīng)的生物學(xué)試驗(yàn)資料的支持。

3.生物安全性研究

如產(chǎn)品中含有動物源性材料，應(yīng)按照動物源產(chǎn)品提交相關(guān)材料的生物安全性研究資料。應(yīng)提供生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料，提供清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

4.滅菌工藝研究

（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。導(dǎo)管的無菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10－6。

（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可采用實(shí)時(shí)老化或加速老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗(yàn)和過載試驗(yàn)原則。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考ASTM F1980（YY/T 0681.1）。

對于包裝的有效期驗(yàn)證，建議申請人提交在選擇恰當(dāng)?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的運(yùn)輸儲存條件真實(shí)下發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法研究其包裝的有效期驗(yàn)證，應(yīng)以實(shí)時(shí)老化方法測定和驗(yàn)證。

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。

6.再循環(huán)率（僅針對血液凈化用中心靜脈導(dǎo)管）

臨床治療過程中，部分凈化后血液會再次回到體外循環(huán)管路的入口，即血液從靜脈端向動脈端逆向流動，這部分凈化過的逆流血流量構(gòu)成了通路再循環(huán)。血管通路的再循環(huán)不僅影響透析效果而且干擾對于透析充分性的評估。對于血管通路再循環(huán)的測定、評價(jià)、以及應(yīng)用可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生對于不同透析患者進(jìn)行處方個(gè)體化的制定以及測量血管功能不良、增強(qiáng)透析效果等具有重要指導(dǎo)意義。

申請人應(yīng)對所申報(bào)產(chǎn)品正接及反接情況下的再循環(huán)率進(jìn)行研究，并提交相應(yīng)的研究資料（包括方法學(xué)），再循環(huán)率的研究結(jié)論及研究方法應(yīng)在說明書中標(biāo)明。

7.可瀝濾物安全性研究

如產(chǎn)品中含有對人體有潛在毒性的可溶出物（例如產(chǎn)品與血液直接接觸部件所含有的色素、增塑劑），單體（如聚氨酯材料中的異氰酸酯類單體），或其反應(yīng)產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等，應(yīng)提供其毒性分析及殘留量檢測，以及相應(yīng)的安全性評價(jià)。

安全性評價(jià)應(yīng)提供可允許限量建立的依據(jù)，殘留量檢測應(yīng)提供方法學(xué)的驗(yàn)證報(bào)告，方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容可參考《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）中《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》。

8.其他資料

結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，提交證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點(diǎn)及控制參數(shù)。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物、同分異構(gòu)體等）的控制情況。

若生產(chǎn)過程涉及動物源性成分，應(yīng)提供相應(yīng)的病毒/病原體/免疫原性控制指標(biāo)，控制指標(biāo)的制定依據(jù)及方法、驗(yàn)證等相關(guān)數(shù)據(jù)技術(shù)資料。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。

（四）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料

按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。申請人在產(chǎn)品注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

企業(yè)應(yīng)參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風(fēng)險(xiǎn)的來源并不局限于此。申請人應(yīng)對該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識別，風(fēng)險(xiǎn)識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測、動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識、專家觀點(diǎn)等。對于風(fēng)險(xiǎn)識別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

申請人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

申請人應(yīng)指出擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

a.原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料或材料來源變化

原材料純度

材料的生物相容性和可降解性能

b.生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：

污染

添加劑、助劑、輔劑的殘留

病毒滅活

工藝用水

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

熱原

內(nèi)毒素

c.產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：

選擇與使用不當(dāng)

護(hù)理

感染

導(dǎo)管血栓

靜脈血栓形成或狹窄

皮下隧道感染

主要血管損傷

d.滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全等

e.不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說明書中操作方法操作，使用過程中損傷導(dǎo)管等

f.產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標(biāo)識不清等

申請人應(yīng)對所識別的風(fēng)險(xiǎn)提出具體的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。降低所申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)依據(jù)YY/T 0316要求依次從設(shè)計(jì)、保護(hù)、說明書進(jìn)行考慮。

申請人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。申請人可通過產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、動物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、正確的標(biāo)簽標(biāo)識、滅菌等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平，但不局限于上述內(nèi)容。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來編制確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法等），建議提供產(chǎn)品示意圖。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或《中國藥典》的，應(yīng)保證其適用性，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號、年號及《中國藥典》的版本號。制定導(dǎo)管技術(shù)要求的常用參考標(biāo)準(zhǔn)如下：

YY 0285.1 《一次性使用無菌血管內(nèi)導(dǎo)管第一部分：通用要求》

YY 0285.3 《一次性使用無菌血管內(nèi)導(dǎo)管第三部分：中心靜脈導(dǎo)管》

GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

GB/T 14233.1 《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第1部分：化學(xué)分析方法》

GB/T 14233.2 《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第2部分：生物試驗(yàn)方法》

GB/T 1962.1 《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%（魯爾）圓錐接頭第1部分：通用要求》

GB/T 1962.2 《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%（魯爾）圓錐接頭第2部分：鎖定接頭》

GB 8368 《一次性使用輸液器重力輸液式》

對宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

若為動物源性原材料，應(yīng)明確規(guī)定動物種屬、來源、年齡及取材部位。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括但不局限于以下內(nèi)容：

1.物理性能

外表面、尺寸（如外徑、有效長度）、耐腐蝕性、峰值拉力、座、流量、無泄露、動力注射（如適用）、側(cè)孔、末端頭端、距離標(biāo)識、管腔標(biāo)識、導(dǎo)管夾配合性、微粒污染等。

2.化學(xué)性能

重金屬離子、化學(xué)物殘留、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、色澤等，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品需對環(huán)氧乙烷殘留量進(jìn)行要求；如帶有涂層或藥物，應(yīng)提供其涂層或藥物相關(guān)定性、定量、釋放性能及其他特性要求。

3.無菌

4.熱原

（六）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告

申請人應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊檢驗(yàn)報(bào)告和預(yù)評價(jià)意見。此外，還應(yīng)提供典型性檢驗(yàn)樣品的選擇依據(jù)。

所檢驗(yàn)型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品，若一個(gè)型號不能覆蓋，除選擇典型型號進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其他型號進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。

（七）臨床評價(jià)資料

如開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》及本指導(dǎo)原則制定臨床試驗(yàn)方案，并依據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求實(shí)施。申報(bào)資料中應(yīng)提交倫理委員會批件、試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告（含統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果）等文件。

1.臨床試驗(yàn)基本要求

試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、評價(jià)方法、對照選擇及研究設(shè)計(jì)類型等。可采用兩中心或多中心完成臨床試驗(yàn)，其中多中心試驗(yàn)的各參試單位應(yīng)按照同一個(gè)試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)。分中心報(bào)告以統(tǒng)計(jì)描述為主。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因，并估計(jì)可能對結(jié)果造成的影響。

2.入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究產(chǎn)品的預(yù)期用途確定目標(biāo)人群，制定具體的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：各種病因引起需要進(jìn)行中心靜脈置管手術(shù)患者，受試者的置管穿刺部位應(yīng)在同一試驗(yàn)中固定統(tǒng)一。試驗(yàn)對象應(yīng)具有代表性：

對于血液凈化用中心靜脈導(dǎo)管，受試者應(yīng)為需要使用中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行血液凈化的患者，患者適應(yīng)證應(yīng)符合《中國血液透析用血管通路專家共識》。

對于輸液用中心靜脈導(dǎo)管，受試者的選擇原則上應(yīng)為符合建立中心靜脈通路的適應(yīng)證的患者，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克以及急性循環(huán)衰竭等危重病人的搶救，進(jìn)行快速補(bǔ)液，或需長期輸液或靜脈藥物的治療而周圍靜脈已無法利用者，或需要多腔同時(shí)輸注幾種不相容藥物者，或需要輸注有刺激性、腐蝕性或高滲性藥液者，或進(jìn)行胃腸外營養(yǎng)支持，或中心靜脈壓監(jiān)測的患者等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不適合進(jìn)行置管手術(shù)的患者，如廣泛上腔靜脈系統(tǒng)血栓形成、或穿刺靜脈局部感染、或穿刺置管處血管閉塞或嚴(yán)重病變、頸內(nèi)靜脈解剖變異或嚴(yán)重狹窄、伴有腔內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓，凝血功能障礙、嚴(yán)重貧血、感染、腫瘤、活動出血、嚴(yán)重心、肝、肺臟疾病、精神異常或病情不穩(wěn)定等患者等，或研究者認(rèn)為其他不宜參加本臨床試驗(yàn)患者。

3.研究設(shè)計(jì)和研究假設(shè)

建議申請人采用平行、前瞻、隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，將擬申報(bào)器械與已獲準(zhǔn)上市器械進(jìn)行對比。對照器械應(yīng)與擬申報(bào)器械采用相同或類似的材料制成且具有相似的預(yù)期用途。對照品的適用范圍和使用方式應(yīng)盡量與申報(bào)產(chǎn)品一致，應(yīng)選擇已獲得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品。試驗(yàn)組和對照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨床觀察項(xiàng)目、評價(jià)依據(jù)及術(shù)后隨訪時(shí)間應(yīng)一致，對照組與試驗(yàn)組應(yīng)按隨機(jī)原則分配。采用多中心研究時(shí)各中心方案應(yīng)一致。應(yīng)詳細(xì)描述試驗(yàn)用中心靜脈導(dǎo)管及對照品的規(guī)格型號、生產(chǎn)廠家和批號、對照品選擇依據(jù)等信息。

4.比較的類型

如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)，申請人應(yīng)說明選擇的依據(jù)。

5.對血液凈化用中心靜脈導(dǎo)管，臨床操作應(yīng)符合《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《血液透析血管通路臨床實(shí)踐指南》、《中國血液透析用血管通路專家共識》等臨床操作規(guī)范。

6.評價(jià)指標(biāo)設(shè)定舉例

明確臨床性能評價(jià)指標(biāo)，評價(jià)的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)及術(shù)中操作性能評估指標(biāo)。

（1）預(yù)期用于血液凈化用中心靜脈導(dǎo)管

①有效性指標(biāo)

主要項(xiàng)目：導(dǎo)管完成一次血液凈化全過程的成功率。成功率的判定項(xiàng)目應(yīng)包括：導(dǎo)管通暢性（血液凈化過程中血流量不低于200ml/min）、無泄漏等。

次要項(xiàng)目：動脈和靜脈壓，使用該導(dǎo)管進(jìn)行血液凈化治療前后的尿素和肌酐的變化等。

②安全性指標(biāo)

觀察時(shí)間點(diǎn)：對于隧道式導(dǎo)管和非隧道式導(dǎo)管，短期觀察時(shí)間點(diǎn)為導(dǎo)管置入后14天；隧道式導(dǎo)管應(yīng)增加長期觀察時(shí)間點(diǎn)，為置管后3個(gè)月。

并發(fā)癥：血栓、狹窄、局部感染和系統(tǒng)性感染（如敗血癥）等。

其他臨床指標(biāo)：受試者生命體征、血常規(guī)、血生化指標(biāo)（肝功能、腎功能、溶血試驗(yàn)、出/凝血時(shí)間等）、發(fā)熱反應(yīng)、過敏反應(yīng)。

不良事件：臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗(yàn)用醫(yī)療器械相關(guān)。

臨床研究過程中出現(xiàn)的其他異?，F(xiàn)象。

（2）預(yù)期用于輸液（測壓）用中心靜脈導(dǎo)管

①有效性指標(biāo)

主要項(xiàng)目：導(dǎo)管完成首次輸液（測壓）的成功率。成功率的判定項(xiàng)目應(yīng)包括：導(dǎo)管通暢性、無泄漏等。

②安全性指標(biāo)

觀察時(shí)間點(diǎn)：對于非隧道式導(dǎo)管，觀察時(shí)間點(diǎn)為導(dǎo)管置入后14天；隧道式導(dǎo)管觀察時(shí)間點(diǎn)為置管后3個(gè)月。

并發(fā)癥：血栓、狹窄、局部感染和系統(tǒng)性感染（如敗血癥）、盜血綜合征、心血管事件等。

其他臨床指標(biāo)：受試者生命體征、血常規(guī)、血生化指標(biāo)（肝功能、腎功能、溶血試驗(yàn)、出/凝血時(shí)間等）、發(fā)熱反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。

不良事件：臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗(yàn)用醫(yī)療器械相關(guān)。

臨床研究過程中出現(xiàn)的其他異?，F(xiàn)象。

（3）中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性感染率評價(jià)及對感染來源的確診方法，應(yīng)參考《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南》中適用項(xiàng)目。

（4）中心靜脈導(dǎo)管并發(fā)癥評價(jià)與確診方法，應(yīng)參考《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南》中適用項(xiàng)目。目前已知的常見導(dǎo)管并發(fā)癥有：

A 穿刺置管并發(fā)癥：

①誤穿動脈：誤穿動脈除引起出血、局部血腫外，少數(shù)患者還可形成縱膈血腫、咽后血腫、動靜脈瘺和假性動脈瘤。

②皮下氣腫或液體滲漏。

③氣胸、血?dú)庑亍?/p>

④導(dǎo)管異位。

⑤心律失常。

⑥空氣栓塞。

B 導(dǎo)管留置并發(fā)癥：

①導(dǎo)管堵塞：分為血栓性和非血栓性堵塞。

②導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成：常因穿刺時(shí)損傷血管、置入的導(dǎo)管對血管壁長期刺激或長期通過中心靜脈導(dǎo)管輸注腐蝕性的藥物引起，亦與導(dǎo)管尖端所處的心血管解剖位置有關(guān)。

7.樣本量確定依據(jù)

應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原則確定試驗(yàn)例數(shù)，以確保所申報(bào)器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。

樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要有效性（或安全性）評價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗(yàn)比較的類型來確定。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的樣本量計(jì)算公式及其來源出處，說明計(jì)算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。

采用非劣效性檢驗(yàn)方法對比時(shí)，非劣效界值的制定建議不超過10%。

8.統(tǒng)計(jì)分析方法

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對象必須納入分析。對于偏離或違反方案及有關(guān)數(shù)據(jù)剔除等處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）、符合方案集（Per Protocol Set, PPS）和安全集（Safety Set, SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對于基線情況描述和次要終點(diǎn)應(yīng)在全分析集的基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（目標(biāo)值/非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

（1）描述性分析

計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

（2）臨床終點(diǎn)分析

不能僅將p值作為對主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)的依據(jù)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)值及相應(yīng)的95%置信區(qū)間進(jìn)行表達(dá)。隨機(jī)對照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)宜給出試驗(yàn)組和對照組有效率的差值及其95%置信區(qū)間。多中心臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)的組間比較分析時(shí)還應(yīng)當(dāng)考慮中心效應(yīng)。

（3）安全性評價(jià)

為評估器械的安全性，建議申請人提交使用該器械時(shí)觀察到的所有不良事件，無論患者是否提前退出臨床研究。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：報(bào)告實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。

不良事件：報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、發(fā)生原因及其與試驗(yàn)產(chǎn)品的相關(guān)性。

9.試驗(yàn)所用樣品的信息

應(yīng)具體說明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、使用方法，對照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）。

10.臨床試驗(yàn)報(bào)告

多中心臨床試驗(yàn)建議由主要研究者根據(jù)臨床試驗(yàn)總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，撰寫并出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，應(yīng)包括：試驗(yàn)對象資料、試驗(yàn)方法、評價(jià)方法、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗(yàn)效果分析、適用范圍、禁忌證和注意事項(xiàng)、存在問題及改進(jìn)意見等。

此外，需注意以下問題：

（1）明確所有試驗(yàn)對象是否全部完成隨訪，完成隨訪試驗(yàn)對象是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪試驗(yàn)對象需明確失訪原因，且分析可能對研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。

（2）提交療效評價(jià)與安全性評價(jià)統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

（3）報(bào)告所有不良事件發(fā)生的時(shí)間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。對于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)試驗(yàn)對象利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。

（八）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，同時(shí)，還應(yīng)滿足以下要求：

1.適應(yīng)證

應(yīng)列出具體的適用范圍，并說明導(dǎo)管適用的預(yù)期人群。

2.說明書中應(yīng)包含以下內(nèi)容：

關(guān)于連接配套設(shè)備的細(xì)節(jié)要求和接口的說明（如適用）；

關(guān)于導(dǎo)管的各插入位點(diǎn)的說明及相應(yīng)操作步驟的說明；

操作步驟中關(guān)于導(dǎo)管的預(yù)沖、沖管和封管的推薦性說明；

操作步驟中單向堵塞和血栓形成的推薦性處理方法（如適用）；

關(guān)于血液流向的說明（如適用）；

關(guān)于抗凝措施的說明。

3.禁忌證

應(yīng)列出適用于導(dǎo)管的禁忌證。禁忌證中應(yīng)包含不適用于所申報(bào)導(dǎo)管的手術(shù)類型、身體部位或人群。

4.警示信息

應(yīng)列出適用于導(dǎo)管的警告。警告中包括器械相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或潛在的安全危害，并且還應(yīng)包含可能的后果。

5.注意事項(xiàng)

應(yīng)列出適用于導(dǎo)管的注意事項(xiàng)。即將避免器械使用時(shí)的不良事件或潛在安全危害的措施告知用戶的聲明。與警告事項(xiàng)相同，注意事項(xiàng)中也應(yīng)說明可能的后果情況。且同時(shí)應(yīng)標(biāo)明導(dǎo)管的使用時(shí)間及導(dǎo)管臨床保留條件。

6.潛在并發(fā)癥

應(yīng)列出使用導(dǎo)管的潛在并發(fā)癥。

7.滅菌方式

應(yīng)列出導(dǎo)管的滅菌方式。

三、名詞解釋

中心靜脈導(dǎo)管：可經(jīng)由頸內(nèi)靜脈、股靜脈或鎖骨下靜脈等插入中心靜脈系統(tǒng)，用于血液凈化、液體輸注、抽取血樣、測量中心靜脈壓的血管內(nèi)導(dǎo)管。

四、參考文獻(xiàn)

1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3．《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）

4．《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第43號）

6. Implanted Blood Access Devices for Hemodialysis - Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff；June 28, 2013；CDRH  FDA.

7.《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（2015版）

8.《血液透析血管通路臨床實(shí)踐指南》

9.《中國血液透析用血管通路專家共識》（第1版）

五、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心