附件：人工頸椎間盤假體注冊技術審查指導原則（2017年第23號）.doc

人工頸椎間盤假體注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在為申請人進行人工頸椎間盤假體的注冊申報提供技術指導，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則系對人工頸椎間盤假體注冊申報資料的一般要求，申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則涉及的產(chǎn)品適用于人工頸椎間盤假體置換，包括上終板、髓核假體、下終板，由金屬及其合金、涂層材料、超高分子量聚乙烯或陶瓷等材料制成。本指導原則不適用于彈性人工髓核、個性化定制等的產(chǎn)品。

二、注冊單元劃分原則

人工頸椎間盤假體臨床預期用途較為單一，各組件互相配套用于臨床，且不同尺寸規(guī)格間配合關系較為確定，故單一組件不作為獨立單元進行申報。作為單一整體組配或組合使用的組件可以按同一注冊單元申報，如：作為同一系統(tǒng)組件配合使用的、材質已確定且唯一的上終板、髓核假體、下終板，雖組件間材質不同，可作為同一注冊單元申報。不同結構設計型式的產(chǎn)品，如運動保留型式、運動限制型式、固定結構型式、其關節(jié)面材料組配不同，均作為不同的注冊單元進行申報；材質不同的同類組件應劃分為不同的注冊單元。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名

根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關文件，按照申報產(chǎn)品的設計特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品的基本信息

主要包括：

（1）產(chǎn)品組成、編號以及每個組件的名稱、編號；提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。

（2）產(chǎn)品各組件及涂層的材料牌號及其符合的國家標準、國際標準、行業(yè)標準，材料牌號的描述應與符合的標準一致。進口產(chǎn)品材料牌號的描述及其符合的標準應與原產(chǎn)國上市證明文件/說明書一致，且不低于相關國家標準、行業(yè)標準的要求。

（3）產(chǎn)品的表面改性處理情況，例如表面涂層及其相關的制備工藝等；產(chǎn)品表面包括但不限于上下終板與椎體結合面以及產(chǎn)品內部的運動關節(jié)面，涂層包括但不限于生物活性涂層、耐磨改性涂層等，需要給出改性層或涂層的元素成分、組織結構、理化性能、力學性能、結合強度等信息及其相關的制備工藝。

（4）提供體現(xiàn)產(chǎn)品結構特征及技術特點的結構圖，以及各組件的幾何結構和每項設計特征的功能說明；產(chǎn)品典型結構示意圖中明確重要尺寸的起止點以及可用尺寸范圍的整體說明；明確產(chǎn)品的幾何尺寸、公差及表面粗糙度，如產(chǎn)品高度、寬度、深度、終板接觸面的弧度、傾角等外形尺寸，以及產(chǎn)品旋轉中心高度、關節(jié)面直徑等識別產(chǎn)品規(guī)格特征、結構和配伍的重要尺寸，結構圖應以產(chǎn)品CAD設計工程圖為藍本，從整體外觀、各維度剖面及側面、局部細節(jié)明確產(chǎn)品的設計特征。

（5）提供產(chǎn)品的適用范圍、禁忌證，并提供相應的文獻資料等科學依據(jù)以論證其范圍的合理性。

（二）研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

對于擬上市產(chǎn)品，申請人應在預期用途、部件材料、產(chǎn)品結構、尺寸范圍、靜/動態(tài)力學性能和磨損試驗等方面與已上市同類產(chǎn)品進行對比，以證明其具有相同的安全有效性。

（1）人工頸椎間盤假體及其組件靜態(tài)和動態(tài)力學性能試驗資料

為了證明產(chǎn)品可以長期安全有效地應用于預期患者，申請人應根據(jù)產(chǎn)品的情況選擇相應的試驗項目進行驗證，在申報的產(chǎn)品中針對每種測試選擇最差情況的產(chǎn)品實施相應力學性能試驗，最差情況的選擇應說明理由，必要時采用有限元分析方法并給出分析報告。

頸椎間盤假體及其組件靜態(tài)和動態(tài)力學測試項目包括但不限于：

靜態(tài)軸向壓縮測試；

靜態(tài)剪切壓縮測試；

靜態(tài)全器械推出；

靜態(tài)嵌件推出；

靜態(tài)沉陷測試；

軸向壓縮蠕變試驗；

碰撞試驗；

半脫位試驗；

終板彎曲試驗；

扭轉試驗；

動態(tài)軸向壓縮測試；

動態(tài)剪切壓縮測試；

申請人應根據(jù)產(chǎn)品特點選擇相關試驗，如不適用應說明不適用的理由。

（2）人工頸椎間盤假體磨損試驗

申請人應對產(chǎn)品關節(jié)面的匹配合理性予以論證，如摩擦面選擇依據(jù)、關節(jié)面尺寸對磨損量的影響等，并選取預期配合使用關節(jié)面的最差情形提供磨損試驗，提供其結果可接受的依據(jù)。

磨損試驗應依據(jù)ISO 18192-1-2011（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同）或ASTMF2423-2011標準進行。

申請人應依據(jù)ISO 17853-2011或ASTM F1877-2016或ASTM F561-2013標準對產(chǎn)品的磨損顆粒分析評估，如顆粒形狀、粒徑分布等；

如磨損顆粒未經(jīng)全面評價，還應進行如下實驗：

注射磨損試驗所得不同粒徑的磨損顆粒至家兔硬脊膜外腔試驗，應評價磨損碎屑的局部反應和全身反應，如生物相容性、神經(jīng)反應、組織反應和毒性。組織學觀察應關注動物脊髓、硬腦膜和局部淋巴結，同時建議對其他的組織和器官進行評價，如心臟、肺、肝、脾、腎和胰腺等器官的變化，觀察時間點應包含植入后3個月和6個月，但根據(jù)材料或器械的不同，必要時可能需要更長的時間進行觀察。

（3）產(chǎn)品涂層力學測試研究資料

磷酸鈣涂層應符合ASTM F1609-2014標準的規(guī)定。

羥基磷灰石涂層應符合GB 23101.2-2008的規(guī)定。

對于熱噴涂于上、下終板表面的涂層，應規(guī)定涂層厚度、孔隙率和平均孔隙率截距的要求，可參考ASTM F1854-2015標準進行，提供測試方法和評價標準，并按照ASTM F1044-2011、F1147-2011、F1160-2014分別進行剪切試驗、拉伸試驗、剪切和彎曲疲勞試驗。一般情況下，剪切強度應不低于20MPa，拉伸強度應不低于22MPa，疲勞試驗應經(jīng)歷107正應力循環(huán)或持續(xù)到樣件失效。還應按照ASTM F1978-2012進行耐磨性能試驗，涂層的磨損滿足100個周期后，質量損耗總值小于65mg。如果涂層不是永久性的，應通過動物實驗及適當?shù)慕M織學分析，說明其在體內的降解產(chǎn)物，并詳述其降解機制、化學反應的類型、涂層或降解產(chǎn)物是否會引起周圍組織的損傷。

（4）針對高交聯(lián)超高分子量聚乙烯部件，應按YY/T 0811-2010要求列出材料各參數(shù)接受限及其確定的依據(jù)。

（5）市場未出現(xiàn)的新設計型式的產(chǎn)品，應選擇相應動物試驗模型對臨床使用中預期的解剖結構、生理學、生物力學和體內載荷進行評估，建議針對產(chǎn)品選取山羊、綿羊、犬、靈長類動物中的一種進行頸椎間盤假體置換試驗。

（6）陶瓷關節(jié)面的性能要求：應提供不同材質部件間結合強度，關節(jié)面的表面粗糙度確定依據(jù)。

（7）MRI兼容性測試

申請人應對申報產(chǎn)品進行MRI兼容性的相關驗證，需根據(jù)ASTM F2052-2015、ASTM F2213-2011、ASTM F2182-2011a、ASTM F2119-2013對產(chǎn)品在核磁環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估。應根據(jù)研究報告，列出MRI試驗設備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果，相關信息在說明書中予以明示。

2.產(chǎn)品滅菌確認

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。

對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

3.產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗證資料

滅菌產(chǎn)品應參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗證資料。不同包裝的產(chǎn)品應分別提供驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)；老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)龋蝗羯暾埲颂峁┢渌t(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗證資料，則應提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

4.生物相容性評價

產(chǎn)品的生物學安全性評價應按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖進行風險評價，在缺乏相關數(shù)據(jù)時，補充進行必要的生物相容性測試。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖；

2.明確特殊過程和關鍵工藝（如關節(jié)面拋光、上下終板噴涂等），提供特殊過程的確認資料以及關鍵工藝的驗證資料；

3.明確表面處理工藝（如等離子噴涂等）；

4.明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、粘結劑、拋光劑等）質量控制標準；

5.明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。

（四）臨床評價資料

人工頸椎間盤假體系統(tǒng)應在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》進行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》要求的項目和格式出具評價報告。

對于需要進行臨床試驗的，應當按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求進行。提交的臨床評價資料應當包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告。開展臨床試驗研究時，在臨床試驗方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

1.臨床試驗設計類型

考慮產(chǎn)品為永久性替代植入物，屬于較高風險醫(yī)療器械，應進行符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》要求的多中心臨床試驗。對于設計型式和選材在國內市場已出現(xiàn)的產(chǎn)品，申請人可采用非隨機平行對照研究，在療效評價時，有可能由于基線不均衡而導致無法客觀的評價試驗結果，申請人應提供充分的理由解釋結果的客觀性和真實性；其他類型的產(chǎn)品，應采用具有良好對照的前瞻性的隨機對照臨床試驗。

2.入選、排除標準

人工頸椎間盤假體受試者應從脊髓型頸椎病、神經(jīng)根型頸椎病、頸椎間盤突出癥等需要進行前路減壓的患者中選出。申請人及臨床研究機構應根據(jù)申報產(chǎn)品的設計特征及其預期的適應證/禁忌證制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。如下為C3-C7中單節(jié)段置換的舉例：

人工頸椎間盤假體臨床試驗入選標準：

（1）患者年齡18—60歲，性別不限；

（2）患者骨骼已成熟；

（3）C3-C7單一節(jié)段癥狀性頸椎病伴有頸部和（或）上肢疼痛和（或）神經(jīng)功能缺失；

（4）非手術治療6周無效；

（5）具有經(jīng)CT、MRI或X線平片已經(jīng)證實的神經(jīng)根病、脊髓病、脊髓神經(jīng)根病的臨床診斷；

（6）伴有神經(jīng)根癥狀的患者：頸椎功能障礙指數(shù)NDI評分≥15/50（30%）；伴有脊髓癥狀的患者，JOA評分小于17分；

（7）術前受試者愿意并且能夠簽署知情同意書；術后能夠并愿意配合堅持完整隨訪。

排除標準：

（1）多于一個節(jié)段需要治療；

（2）椎間盤退變嚴重造成椎間盤高度丟失≥50%、該節(jié)段屈伸活動范圍明顯減小，活動度低于2°；或已有骨橋形成；

（3）后縱韌帶骨化癥，巨大后骨贅，鉤椎關節(jié)嚴重退變；發(fā)育性椎管狹窄、退變性椎管狹窄；

（4）骨質疏松癥（骨密度檢查T≤-2.5）；

（5）置換節(jié)段嚴重節(jié)段性不穩(wěn)定，尤其是過屈過伸側位X線片顯示椎體間前后滑移的總和＞3毫米；

（6）屈曲位或仰伸位角度＞11°；

（7）創(chuàng)傷、急性骨折、腫瘤、感染等；

（8）艾滋病、肝炎等系統(tǒng)性疾?。?/p>

（9）胰島素依賴型糖尿??；

（10）強直性脊柱炎、風濕性關節(jié)炎、彌散性骨肥厚癥；

（11）病變節(jié)段曾接受手術治療；

（12）服用已知可能影響骨或軟組織愈合的藥物（例如：類固醇、破骨細胞抑制劑等）；

（13）存在小關節(jié)病變而導致頸痛；

（14）病理性肥胖，BMI＞40；

（15）骨代謝性疾病，如痛風、帕金森病，骨發(fā)育不良或軟骨發(fā)育不良；

（16）患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求；

（17）酗酒者或吸毒者；

（18）預計無依從性，或難以完成隨訪；

（19）已知患者對一種或多種植入的材料有過敏史；

（20）妊娠或3年內可能妊娠，哺乳期婦女；

（21）體質虛弱或因全身其他疾病不能耐受手術者；

（22）神經(jīng)肌肉性疾??；

（23）病因不明的頸肩痛，如單純頸痛的患者；

（24）受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學性完整性；

（25）受試者正在參加其他臨床試驗。

以上為單一節(jié)段頸椎間盤置換的入選和排除標準，對于適用于兩個節(jié)段的產(chǎn)品，申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點及適應證自行制定，并說明理由。

3.受試者退出標準及退出受試者的處理

退出標準：

（1）受試者撤回知情同意書；

（2）嚴重違反試驗方案；

（3）研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床試驗者；

（4）在臨床試驗期間妊娠的婦女；

（5）受試者死亡；

（6）受試者失訪；

（7）申請人要求終止試驗。

退出受試者的處理：

（1）記錄最后一次生命體征、術后情況和局部體征檢查，拍攝頸椎相關影像學資料，記錄合并用藥和不良事件、相關評分、肌力感覺、活動度等指標；

（2）將終止驗證的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

（3）對因不良事件而終止試驗的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定；

（4）《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》規(guī)定的其他相關事宜。

4.臨床試驗持續(xù)時間與窗口期

臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，研究病例至少隨訪至12個月以上。應在手術前、術后即刻、6周、3個月、6個月、12個月的人工頸椎間盤假體系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)都應該收集。如術后即刻的X射線平片，每次隨訪包括患者主訴、體格檢查、X線平片、頸椎功能評分、以及指導患者功能康復等內容。應詳細介紹患者術后注意事項（如6周內避免頸椎過度屈伸側彎等）及康復計劃。

5.臨床試驗評價指標及判定標準

（1）主要評價指標：術后12個月的治療成功率，治療成功的標準如下：

無器械移位；

無器械故障引起的二次手術；

神經(jīng)功能得以保持或提高；

置換節(jié)段頸椎活動度＞2°，且無骨橋形成；

置換節(jié)段的FSU高度與術前相比丟失不超過5%；

無嚴重不良事件。

（2）次要評價指標

①臨床療效評估：推薦使用JOA評分評價患者脊髓神經(jīng)功能恢復情況，采用頸椎功能殘障指數(shù)量表NDI和視覺模擬VAS評分評價患者手術前后生活質量的變化，應分別記錄術前和末次隨訪時的JOA評分、NDI評分和VAS評分，并計算JOA改善率。

②影像學指標

在術前和術后一年隨訪時進行放射學評估，包括頸椎正側位X光片和過屈過伸位X光片；

測量手術節(jié)段和相鄰節(jié)段椎間活動度ROM和椎間隙高度、脊柱功能單元（FSU）的角度、頸椎整體曲度；

上下終板與椎體間是否有透亮線存在；

相鄰節(jié)段是否發(fā)生退變；

是否存在異位骨化。

③假體生存率：根據(jù)取出或者包括取出假體的任何一部分的病例來計算假體的生存率。發(fā)生1例與上述產(chǎn)品質量相關的嚴重不良事件，判定臨床試驗失敗。

④不良事件發(fā)生率

⑤并發(fā)癥發(fā)生率

須對并發(fā)癥發(fā)生的類型、數(shù)量、比例進行統(tǒng)計分析，并論證其與植入人工頸椎間盤假體的相關性。并發(fā)癥類型：植入物松動或下沉、假體破裂、假體磨損、假體對合欠佳、持續(xù)吞咽困難、淺表感染、深度感染、呼吸和發(fā)音障礙、新發(fā)的一過性癥狀如放射痛、麻木和主觀感覺無力、腦脊液漏、喉上/喉返神經(jīng)損傷、異位骨化、假體移位/半脫位等。

6.對照產(chǎn)品的選擇

對照產(chǎn)品應選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實并得到公認的產(chǎn)品。申請人應提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

7.樣本量的估算

申請人應提供樣本量足以評價所申報產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計學證據(jù)，包括以下內容：對照組與試驗組主要評價指標相同試驗條件（同樣的適應證人群、治療時間、隨訪時間等）下的預期療效、預期的組間差異、顯著性水平（α）、把握度（β）、預期失訪率、所用到的樣本量計算公式、所有的計算過程及使用的統(tǒng)計學軟件、引用的參考文獻等。

申請人應根據(jù)產(chǎn)品的性能指標選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計學方法及國內外公認的統(tǒng)計學軟件計算樣本量。

例如：

假設某隨機對照非劣效臨床試驗，根據(jù)文獻報道：同類產(chǎn)品的治療成功率為95%、臨床認可的非劣效界值為10%，則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%、須每組完成有效病例74例，考慮脫落率20%時，每組需要89例。

決定樣本量的關鍵因素有：研究類型、主要評價指標、對照組與試驗組主要評價指標的預期療效、非劣效界值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預期失訪率等。

若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產(chǎn)品預期療效和臨床認可的非劣效界值。

8.人口統(tǒng)計學和基線特征

（1）人口統(tǒng)計學資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

（2）臨床療效相關的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的診斷、分期、分級及影像學參數(shù)、血尿常規(guī)、肝腎功能、血沉、CRP等；

（3）合并癥：是否有骨質疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質、鐵）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、手術史、糖尿病史、高血壓、冠心病、肺功能情況、免疫學疾病等。

9.統(tǒng)計分析方法

應明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。

數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應在方案中事先予以說明，并進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標的分析應基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應采用國內外公認的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關系將列表描述。

申請人應提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結報告。

結論應：成功率方面不劣于對照產(chǎn)品。

（五）產(chǎn)品風險分析資料

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別人工頸椎間盤假體的設計、原材料采購、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、由功能失效、能量危害（若涉及）、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

提供一份產(chǎn)品決定上市前，對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告并在報告中說明和承諾：

風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?/p>

綜合剩余風險是可接受的；

已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產(chǎn)品風險管理的相關資料。至少應包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單[說明危害、可預見事件序列（即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系]；

3.風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

風險管理報告及相關資料的要求可參考附１《人工頸椎間盤假體系統(tǒng)產(chǎn)品風險管理資料要求》。

（六）產(chǎn)品技術要求

產(chǎn)品技術要求應按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》進行編寫。

產(chǎn)品技術要求應符合相關國家標準、國際標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的相應要求。在此基礎上，申請人應根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定保證產(chǎn)品安全、有效、質量可控的技術要求。人工頸椎間盤假體技術要求中的性能指標及檢驗方法的確定是技術要求的主要內容，應根據(jù)現(xiàn)行有效的相關國家標準、國際標準、行業(yè)標準制定，并注明相應標準的編號和年代號。產(chǎn)品技術要求中指標應針對終產(chǎn)品制定，且性能指標不應低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準/行業(yè)標準，檢驗方法應優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準。相關標準列表見附２。

對同一注冊單元中存在多種型號和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應明確各型號及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應圖示及數(shù)據(jù)表格對逐型號規(guī)格進行說明。技術要求中包括但不限于如下項目：

產(chǎn)品涉及的材料化學成分、顯微組織、力學性能、表面質量、產(chǎn)品尺寸和公差、涂層相關性能、關節(jié)面粗糙度、關節(jié)面的耐磨性能、無菌、高分子材料部件累計輻射劑量。

（七）產(chǎn)品注冊檢驗

典型性產(chǎn)品的選擇：產(chǎn)品應按不同材質分別選取典型性產(chǎn)品進行注冊檢測，在同一注冊單元內，上終板、髓核假體、下終板等應分別檢測。

（八）產(chǎn)品說明書和標簽

1.產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的要求，還應符合相關國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

2.產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應依據(jù)臨床評價的結果進行確定。

3.產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法等信息應與產(chǎn)品技術報告所述一致。

4.說明書的警示中注明MRI內容，明確相關的試驗結果，提示其存在的風險。

四、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則的通告》（2015年第14號）

6.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第43號）

7.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》

8.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

9.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

五、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心

附：1.人工頸椎間盤假體產(chǎn)品風險管理資料要求

2.相關國家標準、行業(yè)標準、國際標準舉例

附1

人工頸椎間盤假體產(chǎn)品風險管理資料要求

一、總要求

申請人應提供產(chǎn)品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告以及相關的產(chǎn)品風險管理資料。該風險管理報告應說明：

－風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?/p>

－綜合剩余風險是可接受的；

－已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息。

除此之外，風險管理報告還應扼要說明：

－在產(chǎn)品研制的初期階段，對風險管理活動的策劃，和所形成的風險管理計劃；

－說明已識別了產(chǎn)品的有關可能的危害，并對其危害產(chǎn)生的風險進行了估計和評價；

－在降低風險措施方面，考慮了相關安全標準和相關產(chǎn)品標準，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施；

－通過產(chǎn)品性能、成分等測試、生產(chǎn)工藝檢驗、相關文件的審查、試生產(chǎn)等活動對風險控制措施的有效性實施驗證；

－申請人應對產(chǎn)品的安全性作出承諾。

二、風險管理報告及風險管理資料內容

（一）職責權限

申請人應明確參與風險管理活動的成員，包括風險分析人員、風險評價人員、風險控制措施制定人員及驗證人員、風險管理過程評審人員以及風險管理報告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應列出其姓名、職務及責任范圍。其成員應具有與風險管理任務相適應的知識和經(jīng)驗。

（二）產(chǎn)品描述

－通過照片、結構圖和文字等形式說明產(chǎn)品的各型號、各組件以及各關鍵部位；

－產(chǎn)品各組件的材料牌號；

－產(chǎn)品工藝流程。

（三）產(chǎn)品適用標準（見附2）

（四）產(chǎn)品的安全特征判定

申請人可參照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》附錄C提示的問題，對照產(chǎn)品的實際情況簡明扼要的描述產(chǎn)品安全特征。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征時，也應做出說明。最終形成一份《產(chǎn)品安全特征清單》。

（五）產(chǎn)品的可能危害判定

申請人應在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎上，系統(tǒng)地識別產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預見的危害，并對危害的成因及后果進行分析，即說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系。形成一份產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單。

下表為人工頸椎間盤假體常見危害舉例，申請人應考慮不同型號、不同材料等危害，并補充在危害清單之中：

（六）對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價

申請人應明確風險可接受準則，并對損害發(fā)生的概率和損害的嚴重程度予以明確定義；產(chǎn)品國家標準、行業(yè)標準中如涉及了相關風險的可接受準則，該準則應作為申請人所確定的風險可接受準則之一，除非有證據(jù)證實其特定風險的可接受準則不必符合相關標準。申請人應依據(jù)風險可接受準則對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價。

風險評價的結果可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

（七）降低風險的控制措施

申請人應對經(jīng)風險評價后不可接受的、或考慮可進一步采取措施降低的風險實施降低風險的控制措施。在制定降低風險的控制措施方案時，應充分考慮產(chǎn)品國家標準、行業(yè)標準中有關降低風險的措施。應確保降低風險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應對措施的有效性實施驗證。

申請人應對采取降低風險的控制措施后的剩余風險以及是否會引發(fā)新的風險進行評價。

以上降低風險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風險評價等信息可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

（八）結論

申請人應對綜合剩余風險是否可接受給出結論性意見，并對已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息進行闡述并作出承諾。

風險管理報告應由申請人的最高管理者（法人）或其授權的代表簽字批準。

附2

相關國家標準、行業(yè)標準、國際標準舉例

相關國家標準、行業(yè)標準、國際標準舉例，包含但不限于如下（本指導原則中所列標準適用最新版本）：

GB/T 10610-2009產(chǎn)品幾何技術規(guī)范（GPS）表面結構輪廓法評定表面結構的規(guī)則和方法

GB/T 16886 醫(yī)療器械生物學評價系列標準

GB 18278 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認和常規(guī)控制要求工業(yè)濕熱滅菌系列標準

GB 18279醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認和常規(guī)控制系列標準

GB 18280醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認和常規(guī)控制要求輻射滅菌系列標準

GB/T 19701.1-2005 超高分子量聚乙烯第1部分：粉料

GB/T 19701.2-2005 超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料

GB 23101.2-2008 外科植入物羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層

YY 0117.1-2005 外科植入物骨關節(jié)假體鍛、鑄件 Ti6Al4V鈦合金鍛件

YY 0117.2-2005 外科植入物骨關節(jié)假體鍛、鑄件 ZTi6Al4V鈦合金鑄件

YY 0117.3-2005 外科植入物骨關節(jié)假體鍛、鑄件鈷鉻鉬合金鑄件

YY/T 0343-2002 外科金屬植入物液體滲透檢驗

YY/T 0772.3-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第3部分：加速老化方法

YY/T 0772.4-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第4部分：氧化指數(shù)測試方法

YY/T 0772.5-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第5部分：形態(tài)評價方法

YY/T 0811-2010 外科植入物用大劑量輻射交聯(lián)超高分子量聚乙烯制品標準要求

ISO 4287-1997 產(chǎn)品幾何技術規(guī)范（GPS）表面結構：輪廓法術語、定義及表面結構參數(shù)

ISO 6474-1-2010 外科植入物陶瓷材料第1部分：高純氧化鋁基陶瓷材料

ISO 6474-2-2012 外科植入物陶瓷材料第2部分：氧化鋯強化型高純氧化鋁基復合材料

ISO 14630-2012   無源外科植入物通用要求

ISO 21534-2007無源外科植入物關節(jié)置換植入物特殊要求

ASTM F1044-2011 磷酸鈣涂層和金屬涂層的剪切試驗方法

ASTM F1147-2011 磷酸鈣涂層和金屬涂層的拉伸試驗方法

ASTM F1160-2014 磷酸鈣涂層、金屬涂層和磷酸鈣/金屬復合涂層的剪切疲勞試驗與彎曲疲勞試驗方法

ASTM F1580-2012 外科植入物涂層用鈦及鈦6鋁4釩合金粉

ASTM F1854-2015 外科植入物用多孔涂層立體學評價的試驗方法

ASTM F1978-2012 使用Taber研磨機測試金屬熱噴涂涂層耐磨性的試驗方法

ASTM F2346-2011 椎間盤假體靜態(tài)和動態(tài)性能試驗方法

ASTM F2423-2011 全椎間盤假體功能、運動和磨損評價和試驗方法

ASTM F2052-2015測量磁共振環(huán)境中醫(yī)療設備磁感應位移力的標準試驗方法

ASTM F2213-2006（2011）測量磁共振環(huán)境中無源植入物上磁感應扭矩的標準試驗方法

ASTM F2182-2011a 測定磁共振成像中交變磁力線中植入物發(fā)熱標準試驗方法

ASTM F2119-2013 評定無源植入物磁共振圖像偽影的試驗方法

ASTM F2193-2014脊柱植入物外固定用部件規(guī)格與試驗方法

ASTM F2267-2011 測量融合器軸向壓縮載荷的標準試驗方法

ASTMF2077-2014椎間融合裝置的試驗方法

ISO18192全椎間盤假體的磨損系列標準

ASTM F1609-2014植入性磷酸鈣涂層標準規(guī)范

ASTM F1877-2016粒度特征標準實施規(guī)程

GB 23101.1-2008 羥基磷灰石第1部分：羥基磷灰石陶瓷

GB 23101.2-2008 羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層

GB 23101.3-2010 羥基磷灰石第3部分：結晶度和相純度的化學分析和表征

GB 23101.4-2008 羥基磷灰石第4部分：涂層粘結強度的測定