附件：聚氨酯泡沫敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第44號）.doc

聚氨酯泡沫敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為申請人進行聚氨酯泡沫敷料產(chǎn)品的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對聚氨酯泡沫敷料產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充分說明和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

聚氨酯泡沫敷料是一種主要由聚氨酯泡沫制成、結(jié)構(gòu)具有多孔性、可帶有或不帶有背襯的傷口敷料。它對傷口滲出液有良好吸收容量，同時又可為傷口提供保護屏障和保持傷口濕性愈合環(huán)境。

本指導(dǎo)原則適用于符合醫(yī)療器械定義、結(jié)構(gòu)組成中以聚氨酯泡沫作為主材發(fā)揮作用、用于體表傷口的片狀或條狀聚氨酯泡沫敷料。

本指導(dǎo)原則不適用于其他形式的聚氨酯敷料（如聚氨酯膜敷料、聚氨酯水凝膠敷料等），或以聚氨酯泡沫作為引流/治療端的負壓引流產(chǎn)品，亦不適用于非敷料用聚氨酯海綿等產(chǎn)品。對于含有活性成分或能釋放活性物質(zhì)/能量的物質(zhì)、人/動物源性材料、組織工程材料、可降解材料等的聚氨酯泡沫敷料，還應(yīng)遵循其他相關(guān)標(biāo)準或指導(dǎo)原則等的要求，必要時需申請產(chǎn)品的屬性界定，本指導(dǎo)原則不再贅述。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

描述申報產(chǎn)品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、原材料、結(jié)構(gòu)性狀及相應(yīng)圖示、作用機理、組成成分及組成比例、各組分在產(chǎn)品中的功能、規(guī)格型號及劃分依據(jù)、尺寸、滅菌方式、技術(shù)性能指標(biāo)、使用方法、適用部位、預(yù)期用途等，以及是否屬于本指導(dǎo)原則適用的范圍等。

3.規(guī)格型號

說明產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分依據(jù)，明確各規(guī)格型號的區(qū)別。可采用對比表對不同規(guī)格型號的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)加以描述。

4.包裝說明

綜述資料應(yīng)包括有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的初包裝信息。

5.適用范圍和禁忌癥

申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求，進一步確認申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

6.與已上市產(chǎn)品的比較

申請人應(yīng)綜述同品種/類似產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同品種/類似器械的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、適用部位、預(yù)期用途、產(chǎn)品設(shè)計、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期、已上市國家等。已上市產(chǎn)品應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本企業(yè)或其他企業(yè)已上市同品種/類似產(chǎn)品。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.原材料控制

說明原材料的選擇依據(jù)，明確產(chǎn)品的起始材料，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始材料至終產(chǎn)品所需全部材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、純度、聚氨酯紅外鑒別和（或）分子組成鑒別（NMR）、分子量及分子量分布、使用量或組成比例、單體/催化劑等殘留量或去除方法、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準等基本信息，建議以列表的形式提供。

原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準及檢驗方法，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準的全性能檢測報告。

2.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準或方法、采用的理由及理論基礎(chǔ)。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的性能特點，制定適合產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)并說明依據(jù)。

3.生物相容性評價研究

生物相容性評價資料應(yīng)當(dāng)包括：

· 生物相容性評價的依據(jù)、項目和方法。

· 產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

· 實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。

· 對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

應(yīng)按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準適用于最新版本，下同）進行生物學(xué)評價或試驗，在評價項目選擇時應(yīng)考慮產(chǎn)品累積使用的接觸時間。

4.滅菌工藝研究

參考GB 18280-2000《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認和常規(guī)控制要求輻射滅菌》、GB 18279-2000《醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認和常規(guī)控制》和GB/T 16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應(yīng)規(guī)定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過確認并進行常規(guī)控制，并應(yīng)開展以下方面的確認：

（1）產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性：應(yīng)考察滅菌/滅菌方法等工藝過程對于聚氨酯泡沫敷料的影響。

（2）包裝與滅菌過程的適應(yīng)性。

（3）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。無菌保證水平（SAL）應(yīng)達到1×10-6。

（4）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產(chǎn)品有效期和包裝研究

應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的驗證資料。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在成品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測試方法的驗證資料?？紤]加速/實時老化對于終產(chǎn)品的影響，以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性和批間可重復(fù)性。還應(yīng)通過無菌檢測或包裝完整性檢測證明產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無菌狀態(tài)。

產(chǎn)品包裝驗證可根據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準進行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。

6.其他資料

結(jié)合申報產(chǎn)品的特點，證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進行確認。對生產(chǎn)加工過程中所使用的添加劑、助劑等（如調(diào)色劑、發(fā)泡劑、脫模劑等）均應(yīng)說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標(biāo)準、毒性信息以及安全性驗證報告。應(yīng)提供產(chǎn)品加工過程中以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。

若產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）產(chǎn)品風(fēng)險分析

按照YY/T 0316-2015《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。申請人在產(chǎn)品準備注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

產(chǎn)品風(fēng)險管理報告包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制概述的產(chǎn)品風(fēng)險管理資料。至少應(yīng)包括：

· 產(chǎn)品安全特征清單

· 產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）

· 風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表：對于風(fēng)險管理報告及提交的風(fēng)險管理資料的要求可參考YY/T 0316附件。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的法規(guī)要求。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗方法。對申請人宣稱的產(chǎn)品的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國家標(biāo)準或行業(yè)標(biāo)準，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗方法均應(yīng)為已驗證的方法。若對公認標(biāo)準中的試驗方法有所修改，應(yīng)說明修改的內(nèi)容及原因，并提交驗證資料。對于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準、國家標(biāo)準或國際標(biāo)準中不適用的推薦要求條款，應(yīng)說明不適用的原因。

常見的技術(shù)指標(biāo)包括以下幾點（不限于此）：

· 液體吸收量

· 液體吸透量（具有阻水層的聚氨酯泡沫敷料）

· 水蒸氣透過率

· 阻水性（具有阻水層的聚氨酯泡沫敷料）

· 持粘性（有粘貼性的聚氨酯泡沫敷料）

· 剝離強度（有粘貼性的聚氨酯泡沫敷料）

· 酸堿度重金屬含量

· 環(huán)氧乙烷殘留量（環(huán)氧乙烷滅菌的聚氨酯泡沫敷料）

· 阻菌性（具有阻菌性的聚氨酯泡沫敷料）

· 無菌

· 其他

如有不適用的項目，請予以說明。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確產(chǎn)品的適用范圍，列明規(guī)格型號并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，寫明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組成部分的材料、組成比例及所符合的標(biāo)準等內(nèi)容。申請人應(yīng)考慮添加劑、助劑等物質(zhì)的殘留（如調(diào)色劑、發(fā)泡劑、脫模劑等），非預(yù)期產(chǎn)物的潛在毒性等問題，必要時在產(chǎn)品技術(shù)要求中加以控制。對于充填用條狀產(chǎn)品，建議根據(jù)其特點和在臨床上所需達到的性能，增加相應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)要求。若產(chǎn)品標(biāo)示為無熱原，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中規(guī)定。

列明產(chǎn)品的原材料、滅菌方法、有效期、初包裝等信息。

（六）產(chǎn)品注冊檢測

注冊檢測資料應(yīng)包括注冊檢測報告及相關(guān)的說明文件。檢測報告應(yīng)由具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的檢驗機構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗機構(gòu)承檢范圍內(nèi)，檢驗機構(gòu)出具產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見表。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，選取檢測的典型性型號應(yīng)當(dāng)能代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

（七）產(chǎn)品動物實驗

對于適用范圍、宣稱功效、作用機理、材料工藝等與已上市產(chǎn)品存在較大差異的，在開展人體臨床評價前有必要進行動物實驗初步確認其安全有效性的產(chǎn)品，應(yīng)提交動物實驗資料。

建議申請人建立與擬申報產(chǎn)品預(yù)期用途相對應(yīng)的動物模型。

（八）產(chǎn)品臨床評價

1.聚氨酯泡沫敷料的臨床評價考慮

聚氨酯泡沫敷料的臨床評價應(yīng)遵循醫(yī)療器械產(chǎn)品研究和開發(fā)的基本規(guī)律，通過科學(xué)的過程來評估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險，最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性，并為產(chǎn)品使用說明書的撰寫提供依據(jù)。在進行臨床評價之前，應(yīng)明確聚氨酯泡沫敷料的臨床作用機理、對傷口的預(yù)期作用效果，可能帶來的風(fēng)險和可能出現(xiàn)的不良事件，并在臨床評價時予以充分考慮。

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第13號），主要由聚氨酯泡沫組成，預(yù)期用途僅限用于覆蓋創(chuàng)面，吸收創(chuàng)面滲液的聚氨酯泡沫敷料，可免于進行臨床試驗，但豁免情況不包括以下情況：（1）適應(yīng)癥宣稱可以促進上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；（2）宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；（4）其他新型產(chǎn)品。

對于符合豁免條件的聚氨酯泡沫敷料，申請人提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄》所述內(nèi)容的對比資料，以及申報產(chǎn)品與《免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄》中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明和相應(yīng)支持性資料。

對于不符合豁免條件的聚氨酯泡沫敷料，應(yīng)在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》進行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照該指導(dǎo)原則要求的項目和格式出具評價報告，或通過臨床試驗來論證產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性。

2.聚氨酯泡沫敷料臨床試驗的基本要求

對于聚氨酯泡沫敷料，如需開展臨床試驗，應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)文件的要求。對于所宣稱的產(chǎn)品功效，申請人應(yīng)提交相應(yīng)的、充分的、具有臨床和統(tǒng)計學(xué)意義的臨床數(shù)據(jù)支持。

（1）臨床試驗?zāi)康暮皖愋?/p>

醫(yī)療器械臨床試驗的目的是對申請注冊的聚氨酯泡沫敷料是否具有安全有效性進行科學(xué)驗證。據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計類型，對該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標(biāo)人群時的效果進行準確評估，為臨床試驗確定重點，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說明書上所標(biāo)示的適應(yīng)癥提供臨床試驗證據(jù)。建議申請人采用隨機、對照、前瞻性研究設(shè)計。

不同傷口的病因、病程發(fā)展、預(yù)期愈合時間、治療方法、標(biāo)準護理方式等均存在差異，針對不同的傷口類型建議提交相應(yīng)的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)，來支持申報的預(yù)期用途。

（2）研究人群

臨床試驗研究人群的選擇，取決于產(chǎn)品預(yù)期使用的創(chuàng)面類型和程度。在試驗開始之前，申辦者首先應(yīng)根據(jù)聚氨酯泡沫敷料的特性和作用機理確定臨床應(yīng)用時的適應(yīng)癥人群，即患有某種類型傷口的患者，并根據(jù)臨床試驗的特點和可能的影響因素，制定入選/排除標(biāo)準。這些標(biāo)準除能夠代表研究人群的特征外，還應(yīng)該考慮可能對臨床效果評價產(chǎn)生影響的相關(guān)因素進行控制。另外，需確定產(chǎn)品臨床應(yīng)用時的禁忌人群，如對聚氨酯泡沫敷料所含成分過敏的患者及其他不適合使用的人群。

（3）對照組選擇

建議選擇已上市的、有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對照產(chǎn)品，并說明選擇的依據(jù)，對照組和試驗組患者都采用相同的治療方法、標(biāo)準護理等。為減少偏倚，臨床試驗應(yīng)做到嚴格的隨機分組，并且在采集臨床試驗觀察指標(biāo)時，要有防止主觀傾向性的措施，必要時請第三方作為試驗終點的判定者。

（4）樣本量估計

臨床試驗方案中應(yīng)給出估計樣本量大小的依據(jù)和方法。研究中所需樣本量與研究目的、主要評價指標(biāo)、個體間變異程度有關(guān)，還與假設(shè)檢驗的具體內(nèi)容以及I、II類錯誤、組間客觀差異的大小有關(guān)，不同類型研究設(shè)計對樣本量也有影響。對樣本量進行估計時還應(yīng)該考慮到受試者退出試驗以及其他可預(yù)見的偏離試驗方案的情況。

（5）評價指標(biāo)

敷料宣稱的預(yù)期用途通常有兩大類：改善傷口愈合；改善傷口護理。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品宣稱的預(yù)期用途，選擇相應(yīng)的評價指標(biāo)。對于宣稱具有某項功能的產(chǎn)品（如促進上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等等），應(yīng)比較試驗組與對照組的差異是否具有臨床統(tǒng)計學(xué)意義。

評價指標(biāo)應(yīng)至少包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，對不良事件和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險。臨床試驗過程中還需記錄創(chuàng)面治療護理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎(chǔ)疾病控制情況等影響因素。

①有效性評價指標(biāo)（不限于此）：

A.主要療效評價指標(biāo)：創(chuàng)面閉合率

創(chuàng)面閉合率=（治療前創(chuàng)面面積－治療后創(chuàng)面面積）/治療前創(chuàng)面面積×100%。

若選擇創(chuàng)面完全閉合的時間點作為臨床試驗觀察終點，應(yīng)記錄創(chuàng)面閉合時間?！巴耆]合”是指皮膚的完整性得到恢復(fù)，創(chuàng)面閉合時間是指創(chuàng)面閉合率達100%的天數(shù)。如果傷口的完全閉合僅能持續(xù)很短的一段時間，則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續(xù)對評估指標(biāo)進行測定，并進行研究。

鑒于聚氨酯泡沫敷料可能不用于創(chuàng)面愈合的整個周期，而通常用于創(chuàng)面滲出期或其他需使用情況，可選擇創(chuàng)面未完全閉合的時間點作為臨床試驗觀察終點，記錄創(chuàng)面閉合率，觀察創(chuàng)面愈合速度，說明各觀察時間點和觀察終點選擇的依據(jù)，并評估使用聚氨酯泡沫敷料后對整個創(chuàng)面愈合周期的影響。

B.次要療效評價指標(biāo)：如傷口感染發(fā)生率、疼痛程度、滲出量、體液流失量、出血情況、產(chǎn)品使用是否方便、產(chǎn)品是否粘連傷口的新生肉芽組織、傷口愈合后質(zhì)量（如愈合后疤痕情況、愈合皮膚的輪廓和感覺、皮膚斑紋或色澤的正常化）等。

②安全性評價指標(biāo)（不限于此）：

A.全身/局部反應(yīng)及安全性

試驗過程中觀察患者全身反應(yīng)及局部皮膚/粘膜有無刺激性，對于創(chuàng)面敷料記錄創(chuàng)面分泌物及腫脹、疼痛等情況，是否加重創(chuàng)面感染、延緩創(chuàng)面愈合等。記錄患者更換產(chǎn)品時有無明顯疼痛，是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部創(chuàng)面或創(chuàng)面周圍皮膚有無改變（如顏色改變、腫脹、癢或疹等），有無全身不適。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關(guān)節(jié)囊若出現(xiàn)不良變化，也應(yīng)進行評估。當(dāng)出現(xiàn)的傷口惡化現(xiàn)象（紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大小增加、發(fā)熱、需要重復(fù)清創(chuàng)或截肢等其他外科手術(shù)干預(yù)等）與試驗產(chǎn)品相關(guān)時，或出現(xiàn)嚴重不良事件時，應(yīng)考慮暫停臨床試驗。

B.實驗室檢查指標(biāo)：白細胞數(shù)目、細菌培養(yǎng)等。

C.統(tǒng)計不良事件發(fā)生率及程度

對于醫(yī)療器械的安全性評價，應(yīng)該盡可能從每個臨床試驗中搜集相關(guān)的安全信息，最為常用的方法是通過受試者主動報告或研究者非誘導(dǎo)式詢問試驗過程中發(fā)生的所有不良事件獲得。在臨床試驗過程中所有的安全指標(biāo)都應(yīng)該引起足夠的重視。

（6）臨床終點的評估和量化

對臨床試驗來講，評估臨床終點的方法應(yīng)預(yù)先確定，并在臨床試驗整個過程中做到統(tǒng)一規(guī)范。確定臨床終點的時間，應(yīng)基于所應(yīng)用創(chuàng)面的疾病自身發(fā)展特點、產(chǎn)品宣稱功效等來確定。在臨床試驗過程中需要定期對傷口進行測量，傷口的評分系統(tǒng)是決定研究有效性的基礎(chǔ)，臨床試驗可以采用醫(yī)學(xué)界已廣泛接受的評分系統(tǒng)。對傷口特征進行評估量化的方法學(xué)，目前正處于不斷的發(fā)展過程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：

①傷口的分類

參照國際公認的傷口分類及分級標(biāo)準，確定傷口的大小、部位、持續(xù)時間、全身傷口總面積等，如存在多處傷口，要明確目標(biāo)評價傷口。

②傷口的大小

測量傷口大小與其他傷口評估的參數(shù)，包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、竇道、潛行等，都是反映傷口變化的客觀數(shù)據(jù)。常用的傷口測量方法有最大長度法、鐘表法、復(fù)合法、照片法和循跡法等。

③傷口外觀影像記錄

建議對所有的研究部位都采用統(tǒng)一標(biāo)準的照相和成像程序，記錄臨床觀察時的傷口外觀，并對病歷報告表（CRF表）中所記錄的測量結(jié)果進行確認。

④感染

臨床上可以通過膿液、紅腫、溫度、滲出物、氣味、疼痛、發(fā)燒、白細胞增多等癥狀和體征，以及病變部位取樣和細菌培養(yǎng)，來評估傷口是否發(fā)生了感染。若患者抵抗力很低，發(fā)熱、疼痛及白細胞增多等癥狀在臨床上可能并未出現(xiàn)，此時可采用活組織檢查的方法進行定性、定量培養(yǎng)，以確認是否發(fā)生了傷口感染并指導(dǎo)抗感染治療。

（7）統(tǒng)計分析

在設(shè)計臨床試驗方案時，應(yīng)考慮選擇適合的統(tǒng)計分析方法，在統(tǒng)計分析前應(yīng)制訂詳細的統(tǒng)計分析計劃，并注意以下幾點：

①統(tǒng)計分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。建議在ITT（意向性治療）分析集進行統(tǒng)計分析，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，應(yīng)進行靈敏度分析，建議按照失敗或者無效計算。

②基線資料的統(tǒng)計分析

在隨機對照臨床試驗中，對入組時兩組基線資料的均衡性分析可以評判臨床試驗的隨機化方案執(zhí)行質(zhì)量?；€資料不僅包括受試者人口學(xué)資料，還應(yīng)包括有效性評價指標(biāo)。

③有效性指標(biāo)的假設(shè)檢驗與總體參數(shù)估計

在統(tǒng)計分析計劃中對主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計假設(shè)應(yīng)預(yù)確定一個明確的檢驗假設(shè)，如進行與標(biāo)準治療對照試驗的優(yōu)效性假設(shè)、與已上市對照產(chǎn)品的非劣效假設(shè)等進行檢驗外，并正確選用相應(yīng)的統(tǒng)計檢驗方法進行分析，對主要療效指標(biāo)的總體療效范圍進行估計，同時還應(yīng)對聚氨酯泡沫敷料的次要療效指標(biāo)和有關(guān)產(chǎn)品性能特征進行統(tǒng)計分析，以滿足臨床試驗?zāi)康牡囊蟆?/p>

④安全性指標(biāo)的統(tǒng)計描述

對試驗期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進行分析，將可能與聚氨酯泡沫敷料有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應(yīng)按不良事件累計系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴重程度以及與所用聚氨酯泡沫敷料的因果關(guān)系。

（九）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，同時還應(yīng)注意以下幾點（不限于此）：

1.進口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容應(yīng)忠實于原文，提交完整版的原文說明書、標(biāo)簽及中文翻譯件。

2.產(chǎn)品適用范圍及相關(guān)性能介紹所宣稱內(nèi)容應(yīng)有充分的支持資料，不能夸大。

3.使用說明應(yīng)詳細闡明所申報產(chǎn)品應(yīng)用于患者時具體的操作步驟，是否需要配合其他產(chǎn)品使用。

4.在說明書中明確產(chǎn)品的禁忌癥、針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項、警示信息、可能的不良反應(yīng)及處理措施等，如對產(chǎn)品中所含成分過敏的患者不能使用等。

5.說明書中列出的性能測試或試驗研究結(jié)果，應(yīng)注明是來自體外試驗、動物實驗，還是人體試驗。

6.產(chǎn)品的儲存、運輸要求。

7.其他應(yīng)載明的內(nèi)容。

三、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《關(guān)于發(fā)布免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第13號）

5.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

6.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

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8. YY/T 0471 《接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法》系列標(biāo)準

9. YY/T 1293.2-2016《接觸性創(chuàng)面敷料第2部分：聚氨酯泡沫敷料》

10. YY/T 0316-2015《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

11. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds- Developing Products for Treatment[M]. 2006, 1-22.

12.《單純性和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物臨床試驗指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)注〔2012〕122號）

四、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。