附件：子宮內膜去除（熱傳導、射頻消融）設備臨床評價技術審查指導原則（2017年第212號）.doc

子宮內膜去除（熱傳導、射頻消融）設備
臨床評價技術審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對子宮內膜去除設備臨床評價資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評該類設備臨床評價資料提供參考。

本指導原則是對子宮內膜去除設備臨床評價的一般性要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對臨床評價資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、范圍

本指導原則適用于利用熱傳導或射頻消融去除子宮內膜的設備。該類設備用于婦女絕經前、無生育要求、由良性疾病引起的月經過多（過量子宮出血）的子宮內膜去除。

子宮內膜去除設備為治療設備，管理類別為三類。產品組成包括主機、應用部分（如治療球囊、治療電極套件）、電源線等組件。該設備應在具有相應醫(yī)療環(huán)境條件的醫(yī)療機構，如診所、醫(yī)院的病房手術室及門診手術室使用。必須由在子宮腔內手術（如Intrauterine Device，IUD放置手術或子宮擴刮術）等方面具有足夠經驗、且接受過子宮內膜去除設備操作培訓的婦產科執(zhí)業(yè)醫(yī)生操作。

二、基本要求

（一）適用臨床評價路徑

根據《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號），臨床評價共有三種路徑，豁免臨床、臨床試驗和同品種比對。本指導原則僅針對臨床試驗和同品種比對兩種路徑展開。

（二）制造商應提供子宮內膜去除設備的信息

1.工作原理、作用機理。

2.設計特點和功能。

3.特殊的規(guī)格參數和性能指標。

4.治療方式。

5.結構形式。

6.所有的患者應用部分。

7.患者應用部分的能量釋放形式。

8.應用部分的包裝和使用次數。

9.應用部分的滅菌和消毒方式。

（三）適用范圍及臨床使用相關信息

注冊申請人應在產品適用范圍中明確子宮內膜去除設備的功能和預期用途、適用人群、預期使用環(huán)境和對操作者的要求，并提供下述信息：

1.設備使用環(huán)境。

2.患者應用部分的預期使用部位。

3.設備的使用方法。

4.同類設備的不良事件。

5.設備的使用注意事項，潛在的安全危害及使用限制，不當使用時可能造成的損傷或者危害。

6.臨床應用的禁忌、警示。

7.設備在正確使用過程中出現(xiàn)意外時對操作者、使用者的保護措施以及應當采取的應急和糾正措施。

（四）關于應用部分

如果應用部分具有相同的組成材料、結構形式、適用人群、作用方式、使用部位、規(guī)格參數和性能指標，則應用部分可視為相似的。注冊申請人可選擇具有代表性的應用部分來驗證設備的安全有效性。

注冊申請人應提交上述所有應用部分的組成材料、結構形式、規(guī)格參數和性能指標等信息，并應闡述具有代表性的應用部分的選擇原因。

三、臨床試驗

臨床試驗應按總局發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）執(zhí)行。該臨床試驗應獲得倫理委員會批準，并且提供知情同意書，在有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)務人員監(jiān)督下進行。該臨床試驗應始終以保證安全和受試者利益為基本原則，試驗過程應避免不適當的風險。

（一）臨床試驗目的和總體設計

該臨床試驗目的是驗證子宮內膜去除設備用于治療絕經前、無生育要求的婦女由良性疾病引起的月經過多（過量子宮出血）的安全性和有效性。

該研究為前瞻性、隨機對照的臨床研究，評價研究器械可與用于子宮內膜去除的已上市的器械如宮腔鏡下電切除或滾球電凝術、熱傳導或射頻消融等進行對照。

（二）研究人群

1.入選標準

（1）絕經前成年女性。

（2）無生育要求。

（3）確診由良性疾病引起的月經過多（過量出血）。

（4）月經量明顯增多，月經失血量評分（Pictorial Blood Loss Assessment Chart，PBLAC）≥150分同時伴有藥物治療失敗或者有藥物治療禁忌或者拒絕藥物治療。

（5）患者子宮腔完整，子宮體腔尺寸符合研究器械的技術要求。

（6）患者在心理上和語言上能夠理解研究的目的，顯示對研究方案足夠的依從性，患者通過提供知情同意表示認可患者知情同意文件中所述的這些風險和益處，愿意簽署知情同意書，并愿意按時隨訪。

2.排除標準

（1）存在菌血癥、膿毒癥或其他活動性全身感染。

（2）急性或慢性盆腔炎性疾病急性發(fā)作的患者。

（3）兩年內有明確的破壞子宮壁完整性的子宮手術患者，例如透壁肌瘤剔除術或古典式剖腹產術后患者。

（4）長期藥物治療導致子宮壁變薄的患者，例如：長期類固醇治療患者。

（5）要求保留生育能力的患者。

（6）已懷孕。

（7）臨床診斷確定的子宮異?；蚧?，醫(yī)生判斷上述問題可能影響操作過程。

（8）患有蒂粘膜下平滑肌瘤、息肉或其他導致子宮腔變形的宮內病變，或其他不滿足研究器械所要求的宮腔條件。

（9）帶有宮內避孕器（IUD）。

（10）根據組織學確定懷疑或已確診患有子宮惡性腫瘤。

（11）經術前診刮診斷子宮內膜不典型增生。

（12）急性性傳播疾病。

3.臨床試驗過程

（1）臨床試驗資料方案應包括以下內容：

①準確性驗證參數。

②對照組的選擇理由。

③有效性評價方法和安全性評價方法。

④記錄數據的時間和頻率。

⑤基線數據收集。

⑥子宮內膜準備方案。

⑦伴隨用藥和麻醉方式。

⑧具體手術操作。

⑨試驗的詳細情況，包括試驗條件，術中監(jiān)護等。

（2）隨機分組

建議采用陽性平行對照設計，試驗組和對照組分別使用試驗產品和對照產品。

4.試驗步驟

（1）受試者簽署知情同意書（或由其法定代理人簽署），篩選符合入選標準的受試者。

（2）隨機分組。

（3）受試者入組后收集基線數據，將受試者信息、試驗時間等信息清楚、詳細地記錄在病例報告表中（Case Report Form，CRF）。

（4）安排受試者手術。

（5）術后跟蹤隨訪。

5.評價指標及研究終點

（1）研究終點：12個月治療成功率

①主要評價指標：采用由Higham開發(fā)的經過驗證的月經日記評分系統(tǒng)。使用月經失血量評分（PBLAC）對月經失血情況進行評估。患者治療成功的定義是一次治療后12個月經血減少：即月經量評分≤75分。成功率為治療成功的受試者例數占總觀察例數的比例。

②次要研究指標：可以考慮手術時間、患者滿意度（包括患者自我報告的生活質量（Quality of Life，QOL）和月經影響評分）、閉經率、血紅蛋白等。

（2）安全性評價

①不良事件發(fā)生率：記錄試驗期間內的不良事件發(fā)生情況，特別關注與器械相關的、與操作相關的、與治療效果相關的不良事件。

②B超、血色素、術后并發(fā)癥等。

6.研究受試者的數量

（1）樣本量的確定必須符合統(tǒng)計學原則并具有充分的臨床證據。

（2）應在臨床方案中明確樣本量統(tǒng)計計算公式或說明所用軟件，及估算涉及參數的確定依據。

（3）建議此研究設成功率75%，按1:1分組，取檢驗水準0.025（單側），把握度0.8，非劣效性15%，脫落率20%，應獲得316例樣本數據，各中心樣本例數盡量保持均衡。

（三）臨床研究的實施和管理

1.數據的統(tǒng)計分析

數據分析時應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數據的剔除或在原始數據上所進行的任何處理必須有科學依據和詳細說明。臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。

臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的統(tǒng)計方法。對于主要評價指標，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。

2.不良事件的處理

該臨床試驗中出現(xiàn)的任何不良事件，無論是預期的還是非預期的，均應如實記錄和報告，并由臨床專家分析原因、判斷其與器械的關系。對于嚴重不良事件，按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。不良事件應作為結果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。

四、同品種對比

（一）同品種子宮治療設備的判定

申請人通過同品種子宮內膜治療設備臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價，證明醫(yī)療器械安全、有效的，需首先將申報產品與一個或多個同品種醫(yī)療器械進行對比，證明二者之間基本等同。不同工作原理的產品不能被認為是同品種產品，如射頻型和加熱傳導型子宮內膜去除設備不屬于同品種產品。

與每一個同品種醫(yī)療器械進行對比的項目均應包括但不限于《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）附2列舉的項目。

1.射頻型子宮內膜去除設備

（1）工作原理

該類設備的射頻能量主要使子宮內膜和內膜下基層產生脫水和熱凝，達到去除子宮內膜和子宮內膜基底層的效果。申請人應提供設備的工作原理，以及工作方式。

（2）結構組成

申請人應詳細對比設備的結構組成。結構組成不同之處應提供支持性資料證明不影響設備的安全有效性。應用部分的結構組成應明確電極形式是否相同，是否為一次性使用，明確治療電極的導管直徑，明確適用的子宮體腔尺寸是否相同，明確電極材質和具體尺寸，同時提供電極陣列示意圖。

（3）性能要求

申請人提供的定性和定量數據至少應包含產品的性能、功能參數、消融時間等。具體的定量分析數據對比項目包括但不限于以下內容：

①工作頻率范圍、額定輸出功率、輸出脈沖模式、負載阻抗、工作溫度和消融時間，如果有差異，判定差異對安全有效性的影響。

②明確射頻消融功率是否與子宮腔長度和寬度大小關聯(lián)。

③是否具有阻抗控制和時間過長射頻能量輸出終止，是否有報警，是否有射頻發(fā)射前的自檢。

④是否具有抽吸子宮體腔內產生的蒸汽和濕氣。

（4）明確應用部分的生產工藝。

（5）安全性評價

生物相容性方面，申請人應說明產品預期與人體接觸的部位，對比與人體接觸的材料。

（6）符合的國家/行業(yè)標準

申請人應詳細對比產品滿足的主要國家標準和行業(yè)標準。

（7）軟件核心功能

軟件一般用來控制主機的運行，其核心功能包含對射頻能量的控制、計算治療時間、監(jiān)測溫度和報警。

應對產品的軟件核心功能進行詳細地對比，要考慮對比軟件算法，并提供相應的支持資料。

（8）適用范圍

申請人應著重對產品適用人群對比，提供相應的支持性資料；還應對產品的使用環(huán)境進行對比，例如對手術環(huán)境的要求。

2.加熱傳導型子宮內膜去除設備

（1）工作原理

通過加熱流體介質，使流體升溫至一定溫度，升溫后的流體介質通過具有傳熱作用的與患者接觸球囊壁將熱能傳遞至子宮內膜，達到去除子宮內膜和子宮內膜基底層的效果。描述設備的工作原理。明確流體介質。

（2）結構組成

申請人應詳細對比設備的結構組成。結構組成不同之處應提供支持性資料證明不影響設備的安全有效性。明確導管長度和外徑，以及對子宮腔尺寸的要求。

（3）性能要求

①明確加熱球囊是否內部具有能夠加熱流體介質的組件；球囊材質和耐壓性。

②明確加熱的目標溫度、加熱至目標溫度所需要的時間、流體介質的升溫速率、消融時間等。

③向加熱球囊內填充流體介質的方式。

④填充過程中，流體介質的壓力上限、填充的流體介質的容積范圍流體介質的工作壓力范圍和工作壓力波動范圍。

⑤填充后球囊能否緊貼子宮內壁，以及治療中應移出加熱球囊的情況。

（4）明確應用部分的生產工藝。

（5）安全性評價

生物相容性方面，申請人應說明產品預期與人體接觸的部位，對比與人體接觸的材料，如球囊、導管的材質等。

（6）符合的國家/行業(yè)標準

申請人應詳細對比產品滿足的主要國家標準和行業(yè)標準。

（7）軟件核心功能

軟件一般用來控制主機的運行，其核心功能包含對加熱的控制、計算治療時間、監(jiān)測溫度和報警。

應對產品的軟件核心功能進行詳細地對比，要考慮對比軟件算法，并提供相應的支持資料。

（8）適用范圍

申請人應著重對產品適用人群對比，提供相應的支持性資料；還應對產品的使用環(huán)境進行對比，例如對手術環(huán)境的要求。

（二）同品種醫(yī)療器械對比過程

1.制造商應參考系統(tǒng)綜述的方法，遵循下述評價過程：

（1）搜索臨床數據。

（2）評定臨床數據的質量、全面性和局限性，篩選臨床數據。

（3）分析數據集，獲得適用范圍及臨床使用相關信息的證據。

2.臨床評價中使用的數據的來源

注冊申請人應在臨床評價過程中納入待評價子宮內膜去除設備和同品種設備的臨床數據。

子宮內膜去除設備的相關臨床數據可由注冊申請人持有，例如：注冊申請人進行的上市前臨床研究、現(xiàn)場使用數據的分析報告和上市后研究和跟蹤反饋信息、投訴和抱怨的分析和總結、不良事件報告以及糾正措施；也可從臨床文獻中獲得相關臨床數據；或是上述二者之和。

（三）評定臨床數據

評定臨床數據的目的是了解臨床數據的質量、全面性和局限性。

臨床評價人員應全面和徹底地評定臨床文獻。由于文獻摘要無法提供全面內容并且缺乏足夠的細節(jié)，臨床評價人員不應僅根據臨床文獻摘要的內容來評定臨床文獻。

鑒于某些臨床研究沒有良好設計或者分析不充分，某些文獻的數據不適合證明子宮內膜去除設備的臨床性能，但仍含有適合證明設備臨床安全性的數據。

臨床評價人員應評估文獻中研究方法的科學合理性（例如：防止?jié)撛诘臄祿校?、報告的結果和結論的正確性，并且應針對文獻中所陳述的觀察結果，應區(qū)分造成這一結果的原因是由于子宮內膜去除設備的作用還是由于其他的影響因素，由于與其他藥物或者器械聯(lián)合作用的結果，或者是由于偏倚。

（四）分析臨床數據

分析臨床數據的目的是決定已經評定過的數據集能否充分地證明設備的臨床安全性和性能。

分析臨床數據的方法可使用定量分析或定性分析。注冊申請人應考慮設備所使用技術的水平和其研發(fā)背景。根據子宮內膜去除設備設計更改和變更的不同，如有恰當的理由，可采用經驗數據進行分析。例如，對于在原有產品基礎上進行遞增修改或優(yōu)化子宮內膜去除設備，可能不需要進行臨床試驗，但是需要臨床文獻和臨床經驗數據。

注冊申請人在分析臨床數據時應考慮以下方面：

1.對于每個被辨識出的危害，相關的風險分析和控制是否充分。

2.投訴和抱怨的分析和總結。

3.并發(fā)癥和副作用的情況、糾正措施及其效果。

4.不良事件的情況，例如，不良事件的嚴重度、原因分析、糾正預防措施及其效果，不良事件的最終狀態(tài)。

注冊申請人應確定關鍵數據集（證明設備臨床安全性和性能的數據集）并獲得其結果，以便在設備性能指標及其風險之間獲得一致性結論。

如果不同的數據集報告了相同的結果，這些臨床數據所表明結論的必然性顯著增加；如果不同的數據集提供了不同的結果，評價造成這些差異的原因對于評價的臨床安全性和性能是有幫助的。

（五）臨床評價結論

注冊申請人的臨床評價報告應提出下述結論：待評價子宮內膜去除設備符合制造商的預期需求，相關風險是可接受的。

如果注冊申請人的臨床證據尚不充足，無法得出上述評價結論，注冊申請人應獲得更多的臨床數據（例如，進行臨床試驗，擴大臨床文獻搜索的范圍）。在這種情況下，臨床評價是一個不斷循環(huán)和迭代的過程。

臨床評價報告應由臨床評價人員簽署姓名和日期。

五、參考文獻

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第680號）

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

（三）《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

（四）《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

（五）Higham JM，O’Brien PMS，Sham RW，Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart，British Journal of Obstetrics and Gynecology，August 1990，Vol. 97，pp：734-739.

六、編寫單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心。