附件：一氧化氮治療儀注冊審查指導(dǎo)原則（2024年第8號）.doc

一氧化氮治療儀注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對一氧化氮治療儀注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審查注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對一氧化氮治療儀的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

一氧化氮治療儀向患者呼吸道輸送濃度可控的一氧化氮氣體，同時監(jiān)測一氧化氮、二氧化氮、氧氣濃度，提供相應(yīng)的報警功能。某些產(chǎn)品具備氣體發(fā)生器，用于產(chǎn)生一氧化氮。一氧化氮治療儀一般與呼吸設(shè)備聯(lián)合使用，也可以集成到呼吸設(shè)備，輔助治療肺動脈高壓癥。

本指導(dǎo)原則適用于一氧化氮治療儀，也適用于集成了一氧化氮治療功能的呼吸設(shè)備。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

建議使用通用名稱：一氧化氮治療儀。

2.管理類別和分類編碼

產(chǎn)品按第三類醫(yī)療器械管理，分類編碼為08-03。

3.注冊單元劃分

注冊單元劃分應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求，原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。

技術(shù)原理不同的產(chǎn)品劃分為不同的注冊單元。

具備一氧化氮發(fā)生器的產(chǎn)品不需要外接醫(yī)用一氧化氮氣體鋼瓶，不具備一氧化氮發(fā)生器的產(chǎn)品需要外接醫(yī)用一氧化氮氣體鋼瓶才能提供治療。前述兩種產(chǎn)品劃分為不同的注冊單元。

一氧化氮發(fā)生器有多種技術(shù)原理，一氧化氮氣體可以通過電化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生，也可以通過空氣脈沖放電或其他原理產(chǎn)生。采用不同技術(shù)原理發(fā)生器的產(chǎn)品劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.概述

描述申報產(chǎn)品的通用名稱及其確定依據(jù)，描述產(chǎn)品的管理類別、分類編碼。

如適用，描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節(jié)，如：申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

2.1描述產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成。提供產(chǎn)品主機、附件的實物圖、圖示和連接示意圖，結(jié)合實物圖、圖示和連接示意圖，對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成進行詳盡描述。描述的內(nèi)容包括主機和附件的結(jié)構(gòu)、尺寸、材料、重量等。

提供產(chǎn)品關(guān)鍵部件的信息，包括型號、規(guī)格等內(nèi)容，用來唯一識別這些關(guān)鍵部件。關(guān)鍵部件包括制備一氧化氮氣體模塊、配氣模塊、氣泵和各種傳感器等。

2.2結(jié)合用戶界面，對全部臨床使用流程進行描述。

2.3提供產(chǎn)品的氣路原理圖，氣路原理圖應(yīng)能體現(xiàn)各個關(guān)鍵部件，包括風(fēng)機（如有）、一氧化氮發(fā)生器（如有）、閥和傳感器等。結(jié)合氣路原理圖，詳細說明流量、一氧化氮濃度、二氧化氮濃度、氧濃度的控制、監(jiān)測和報警的工作原理。對于具有一氧化氮發(fā)生器的產(chǎn)品，說明氣體質(zhì)量的控制過程。

2.4對產(chǎn)品功能、性能參數(shù)進行描述。

產(chǎn)品的功能、性能參數(shù)可能包括：一氧化氮流量調(diào)節(jié)范圍及誤差要求，一氧化氮濃度調(diào)節(jié)范圍及誤差要求，氧氣、一氧化氮、二氧化氮濃度監(jiān)測范圍及誤差要求，氧氣、一氧化氮、二氧化氮濃度報警，系統(tǒng)氣路密封性要求（防泄漏要求）、輸出氣體質(zhì)量（如雜質(zhì)控制）要求等。

2.5說明產(chǎn)品與呼吸機等呼吸設(shè)備配合使用的情況及關(guān)鍵指標(biāo)。對于二氧化氮濃度監(jiān)測功能，采樣位置建議不超過患者端15cm。

2.6提供電池的類型、容量和電池短路和超溫的保護原理，以及認證信息等信息。

2.7產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成示例：

本產(chǎn)品由主機（含過濾器、一氧化氮發(fā)生器、一氧化氮傳感器、二氧化氮傳感器、氧濃度傳感器）、臺車和一氧化氮氣體供應(yīng)管組成。

3.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，按照上述產(chǎn)品描述的要求，明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對所有型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成(或配置)、功能、產(chǎn)品特征和運行模式、性能指標(biāo)等方面進行描述。

例如，產(chǎn)品有V01和V02兩個型號，型號規(guī)格說明舉例如下：

4.適用范圍和禁忌證

適用范圍示例：一氧化氮治療儀與呼吸設(shè)備聯(lián)合使用，輔助治療肺動脈高壓癥。

（三）非臨床資料

1.風(fēng)險管理資料

產(chǎn)品的風(fēng)險管理資料應(yīng)符合GB/T 42062的有關(guān)要求，產(chǎn)品主要風(fēng)險點見附表1。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

見附表2。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》編制產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品的工作條件不列入性能指標(biāo)中，如是試驗條件，在試驗方法中注明。

在性能指標(biāo)中明確產(chǎn)品的全部臨床應(yīng)用的功能，列明產(chǎn)品的各種工作模式。以下列出可能的產(chǎn)品功能、性能，示例是一種舉例，申請人根據(jù)產(chǎn)品的實際情況進一步完善產(chǎn)品的功能、性能。

產(chǎn)品性能指標(biāo)可能包括：

3.1控制參數(shù)

3.1.1一氧化氮濃度調(diào)節(jié)范圍及誤差要求

3.1.2一氧化氮流量調(diào)節(jié)范圍及誤差要求

3.1.3一氧化氮濃度調(diào)節(jié)響應(yīng)時間

3.1.4系統(tǒng)氣路密封性要求（防泄漏要求）

3.2監(jiān)測參數(shù)

3.2.1一氧化氮濃度監(jiān)測范圍及誤差要求

3.2.2二氧化氮濃度監(jiān)測范圍及誤差要求

3.2.3氧氣濃度監(jiān)測范圍及誤差要求

3.2.4流量監(jiān)測范圍及誤差要求

3.3輸出氣體的質(zhì)量要求

3.3.1輸出氣體中二氧化氮濃度的控制要求

3.3.2輸出氣體中臭氧濃度的控制要求

3.4報警功能、性能要求

3.4.1一氧化氮濃度報警設(shè)置范圍及調(diào)節(jié)步長

3.4.2二氧化氮濃度報警設(shè)置范圍及調(diào)節(jié)步長

3.4.3氧氣濃度報警設(shè)置范圍及報警限值

3.4.4電池電量低報警，電池電量耗盡報警

3.4.5網(wǎng)電源缺失報警

3.4.6氣源（氣瓶）壓力報警

3.4.7報警靜音

3.5電池性能

電池工作時間

3.6產(chǎn)品軟件要求

3.6.1軟件的功能要求，提供的參數(shù)監(jiān)測顯示，如波形顯示、趨勢圖、趨勢表、日志顯示、鎖屏功能等。

3.6.2 使用限制、接口、訪問控制等

3.7噪聲要求

3.8外觀要求

3.9電氣安全及電磁兼容性能

3.10附件要求

3.10.1送氣管路、采樣管路和接頭等附件的物理性能

管路和接頭外觀要求，管徑、長度等規(guī)格要求，連接牢固度，泄漏，氣流阻力（包括彎曲狀態(tài)下的氣流阻力）

3.10.2送氣管路、采樣管路和接頭等附件的化學(xué)性能

3.11其他事項

產(chǎn)品各項參數(shù)范圍的設(shè)置應(yīng)保證治療的安全性和有效性，誤差根據(jù)不同濃度范圍設(shè)定。建議一氧化氮濃度調(diào)節(jié)范圍和監(jiān)測范圍最小值不大于1ppm。一氧化氮濃度1ppm至20ppm的誤差范圍建議不大于±（0.5 ppm+20%），20ppm以上的誤差范圍建議不大于±（0.5 ppm+10%）。如果參數(shù)范圍顯著超出臨床實際需求，在研究資料中闡述相關(guān)依據(jù)及風(fēng)險控制措施并進行驗證。

氣體濃度可以用ppm表示。

4.性能研究資料

根據(jù)申報產(chǎn)品適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。根據(jù)非臨床研究綜述，提供相應(yīng)的研究資料，各項研究可通過文獻研究、實驗室研究、模型研究等方式開展，一般應(yīng)當(dāng)包含研究方案、研究報告。采用建模研究的，應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品建模研究資料。

4.1化學(xué)和物理性能研究

產(chǎn)品涉及的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)見附表3。

結(jié)合產(chǎn)品的主要功能性能、安全要求（氣體質(zhì)量、單一故障安全等）等，提供相關(guān)研究資料。

4.1.1對于適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的不適用條款，說明不適用的理由。

4.1.2對于具有一氧化氮氣體發(fā)生器的產(chǎn)品，提供產(chǎn)品的輸出氣體質(zhì)量（如雜質(zhì)控制）的研究資料。

4.1.3如適用，提供工作溫度控制的研究資料，保證輸出的氣體不會因高溫而影響治療。

4.1.4提供與呼吸機等呼吸設(shè)備聯(lián)合使用的研究資料，包括流量、濃度控制參數(shù)，監(jiān)測參數(shù)，報警參數(shù)等參數(shù)的研究資料。對于濃度控制，觀察呼吸周期內(nèi)的實時濃度偏差情況，偏離平均濃度的程度和時間，分析其可接受性。產(chǎn)品不應(yīng)對呼吸機等呼吸設(shè)備的觸發(fā)、報警等功能造成影響。

4.1.5提供電池性能研究資料，保證產(chǎn)品工作在內(nèi)部電源條件下，仍舊能夠滿足臨床應(yīng)用。

4.2軟件研究

產(chǎn)品的軟件屬于軟件組件，用來控制產(chǎn)品的運行，包括各項參數(shù)的控制、監(jiān)測和報警，軟件安全性級別歸為嚴重。參照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則》（2022修訂版）、《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則》（2022修訂版）的要求，提供研究資料。

4.3生物學(xué)特性研究

申請人應(yīng)說明產(chǎn)品預(yù)期與氣體接觸的部位，提交與氣體接觸的材料清單；說明使用的材料的基本信息，如材料的組成、成份信息、材料的物理和化學(xué)屬性等，并應(yīng)保證使用的材料的安全性。

建議參照YY/T 1778.1系列標(biāo)準(zhǔn)，提交產(chǎn)品氣體通路生物相容性研究資料。

4.4清潔、消毒研究

產(chǎn)品外表面和內(nèi)部氣體通路有可能被體液或呼出氣體中的微生物污染，提供產(chǎn)品的清潔和消毒研究資料。

4.5穩(wěn)定性研究

對于附件等耗材，提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內(nèi)，在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求。具有微生物限度要求的部件還應(yīng)當(dāng)符合微生物限度要求，以無菌狀態(tài)交付的產(chǎn)品還應(yīng)保持無菌狀態(tài)。

提供設(shè)備的使用穩(wěn)定性、可靠性研究資料，證明在規(guī)定的使用期限內(nèi)，在正常使用、維護和校準(zhǔn)（如適用）情況下，產(chǎn)品的性能功能可以滿足臨床使用要求。參考《有源醫(yī)療器械使用期限技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求開展研究。具備氣體發(fā)生器的產(chǎn)品，還應(yīng)提供氣體發(fā)生器的研究資料。

提供產(chǎn)品的運輸穩(wěn)定性和包裝研究資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中的環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對產(chǎn)品的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

參考GB/T 14710提供產(chǎn)品環(huán)境試驗相關(guān)資料，提供環(huán)境試驗的測試方案，說明測試條件、測試項目及其制定依據(jù)，提交相應(yīng)環(huán)境試驗報告。測試應(yīng)全面考慮產(chǎn)品的各種預(yù)期工作環(huán)境。

（四）臨床評價資料

一氧化氮治療儀一般可采取同品種對比的路徑開展臨床評價。與同品種產(chǎn)品在配合呼吸設(shè)備使用時輸出的一氧化氮濃度、流量進行對比；具備一氧化氮氣體發(fā)生器的產(chǎn)品，與醫(yī)用一氧化氮氣體或其他已批準(zhǔn)同品種產(chǎn)品進行氣體質(zhì)量對比。

如果產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品在配合呼吸設(shè)備使用時輸出的一氧化氮濃度、流量差異較大，或申報產(chǎn)品具有其他特殊功能（如生理閉環(huán)控制等），考慮提交臨床試驗數(shù)據(jù)。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品的說明書、標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》及其他適用標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)說明書和標(biāo)簽的要求的規(guī)定。

如適用，說明書包含以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品氣路原理圖。

2.如有氣體發(fā)生器，提供氣體發(fā)生器的技術(shù)原理說明。

3.與呼吸機等呼吸設(shè)備聯(lián)合使用的說明，說明呼吸設(shè)備的信息，包括制造商、型號規(guī)格等（如適用）。說明與呼吸設(shè)備的具體連接方式，詳細說明聯(lián)合使用的流程。

4.使用資質(zhì)的要求，如只能由經(jīng)過培訓(xùn)合格獲得授權(quán)的醫(yī)務(wù)人員操作。

5.運輸、儲存條件。

6.清潔、消毒、滅菌的說明。

7.使用期限、貨架有效期的說明。

8.對于一次性使用的附件或部件，有不可重復(fù)使用的警告。

9.對產(chǎn)品的維護的說明，包括內(nèi)部耗材的更換要求。

10.使用一氧化氮氣源的產(chǎn)品，需要關(guān)注氣源壓力，防止一氧化氮氣體用盡。

11.報警功能的詳細說明，報警的處置。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。

三、參考文獻

[1] 國家市場監(jiān)管總局.醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法：國家市場監(jiān)管總局令第47號[Z].

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告：國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號[Z].

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定: 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告: 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第187號[Z].

[5] GB/T 42062-2022, 醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

附表1

產(chǎn)品主要風(fēng)險點

附表2

醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

附表3

適用的標(biāo)準(zhǔn)

下表列出了產(chǎn)品所適用的常見標(biāo)準(zhǔn)。如有標(biāo)準(zhǔn)修訂或新標(biāo)準(zhǔn)實施，按照現(xiàn)行有效的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。