導(dǎo)語：本文為學(xué)習(xí)性總結(jié)，主要參考審評(píng)五部趙艷紅《敷料類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)要求介紹》、《凝膠敷料產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》、《液體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《水膠體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則，本文重點(diǎn)從敷料類產(chǎn)品的簡介、技術(shù)評(píng)審關(guān)注要點(diǎn)、常見共性問題和臨床評(píng)價(jià)思考等方面介紹，以為諸君在研發(fā)過程中提供點(diǎn)滴參考。

第一部分：敷料類產(chǎn)品簡介???

本文涉及的產(chǎn)品內(nèi)容：醫(yī)療器械分類目錄下的14-09（不可吸收外科敷料）和14-10（創(chuàng)面敷料）字目錄下的產(chǎn)品。目前，二級(jí)產(chǎn)品類別大約有14種，敷料產(chǎn)品現(xiàn)狀復(fù)雜、量大，且涉及面廣。目前通過藥監(jiān)局網(wǎng)站搜索相關(guān)信息，根據(jù)產(chǎn)品關(guān)鍵詞，目前國內(nèi)注冊證有1000+張。

目前產(chǎn)品現(xiàn)狀：產(chǎn)品廣且復(fù)雜，產(chǎn)品在屬性界定和分類管理面臨較大的挑戰(zhàn)。對于新產(chǎn)品，缺乏明確的參考依據(jù)。在研發(fā)過程中，常希望將布料類產(chǎn)品類似于藥品，加入活性或藥物成分，這導(dǎo)致了屬性界定上的復(fù)雜性。在藥械組合分類中，敷料產(chǎn)品占比較大。此外，由于產(chǎn)品成分多樣，這類產(chǎn)品較為復(fù)雜。我們常見到原本的二類或三類產(chǎn)品，其成分是我們之前未經(jīng)歷過的。近幾年，產(chǎn)品名稱更為規(guī)范，但早期市場上宣稱具備各種功能的產(chǎn)品也很多。在產(chǎn)品功能上，除了傳統(tǒng)的敷料屏障功能，企業(yè)還希望其產(chǎn)品能促進(jìn)傷口愈合等多種功能，種類繁多。

監(jiān)管信息：

（1）命名規(guī)范：參考《注輸、護(hù)理和防護(hù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》

（2）分類規(guī)則

根據(jù)2017版《醫(yī)療器械分類目錄》和《醫(yī)療器械分類規(guī)則》，對于醫(yī)用敷料的分類判定原則如下圖所示：

原總局令的第十五號(hào)醫(yī)療器械分類規(guī)則與之前的法規(guī)有所區(qū)別。在很早之前，長期使用的產(chǎn)品作為三類醫(yī)療器械管理，并且根據(jù)分類目錄，用于慢性傷口的產(chǎn)品作為三類醫(yī)療器械管理。分類規(guī)則明確規(guī)定，如果作為人工皮膚用于慢性創(chuàng)面，全部或者部分被人體吸收，那么須按照三類醫(yī)療器械管理。分類目錄對真皮深層或者以下組織進(jìn)行了調(diào)整，如果急性創(chuàng)面，那么14子目錄下有一個(gè)注明仍然按照二類醫(yī)療器械管理。無菌產(chǎn)品分類不低于二類。

在真正實(shí)施執(zhí)行過程中，標(biāo)管中心將用于深I(lǐng)I度燙燒燙傷的創(chuàng)面產(chǎn)品仍然作為三類醫(yī)療器械管理。如果有新產(chǎn)品進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，如果做的是淺II，仍然是二類醫(yī)療器械。如果適用范圍是深I(lǐng)I，仍然是三類醫(yī)療器械。

同時(shí)根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》中第六條的規(guī)定，當(dāng)醫(yī)用敷料有以下情形，按照第三類醫(yī)療器械管理，包括：預(yù)期具有防組織或器官粘連功能，作為人工皮膚，接觸真皮深層或其以下組織受損的創(chuàng)面，用于慢性創(chuàng)面，或者可被人體全部或部分吸收的。

如果之前NMPA從未批準(zhǔn)過的產(chǎn)品，且加入了新的成分，則建議進(jìn)行分類界定，并明確屬性界定。

（3）注冊指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)???????????

注冊指導(dǎo)原則：陸續(xù)國家出臺(tái)了相關(guān)的指導(dǎo)原則，具體如下????

a.凝膠敷料產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第22號(hào)）

b.液體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2023年第22號(hào)）

c.水膠體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第31號(hào)）

d.重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第16號(hào)）

e.外科紗布敷料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年修訂）

f.關(guān)于《含銀敷料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（征求意見稿）

g.聚氨酯泡沫敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第44號(hào)）

h.水凝膠敷料注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

以上指導(dǎo)原則在這里不在贅述，值得注意的是《國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于開展貼敷類醫(yī)療器械注冊專項(xiàng)檢查的通知》（食藥監(jiān)辦械〔2013〕34號(hào)），雖然目前已失效，但其中的許多內(nèi)容是值得我們關(guān)注的，比如：對僅含有化學(xué)成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等的貼敷類產(chǎn)品，所含成分無論藥典是否收載，都必須說明并驗(yàn)證添加此類成分的預(yù)期目的和作用機(jī)理。這也提示我們產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)中如使用藥物，需采用藥典收錄的藥品。同時(shí)按照之前撰寫的淺談藥械組合產(chǎn)品注冊申報(bào)資料要求，優(yōu)先選擇已上市藥物。??????????????

涉及到的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：???

如上表所示，涉及到的標(biāo)準(zhǔn)主要?dú)w口為山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院，也可以看出山東檢驗(yàn)院在這一方面的實(shí)力（你懂我想要表達(dá)什么～～）。???????

第二部分：敷料類產(chǎn)品技術(shù)評(píng)審關(guān)注點(diǎn)?

前期撰寫過淺談藥械組合產(chǎn)品注冊申報(bào)資料要求和淺談無源植介入類醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)，均介紹過121號(hào)文件《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求及說明》，這里不在一一贅述，注重介紹不同或需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)。?

1、綜述資料--關(guān)于分類界定：

>如果產(chǎn)品之前從未批過，并且添加了新成分，在這種情況下，審評(píng)會(huì)要求你進(jìn)行分類界定。需先明確屬性界定。若作為以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品，后續(xù)申報(bào)資料和研發(fā)等方面可能會(huì)有不同思路。建議大家首先進(jìn)行好前期調(diào)研。產(chǎn)品描述是為了讓審評(píng)員清晰地了解產(chǎn)品的具體樣式和原材料，以便一目了然地區(qū)別于市面同類產(chǎn)品，判斷是否為成熟產(chǎn)品，或者有別于已上市產(chǎn)品。

2、技術(shù)要求

物理指標(biāo)：制定參考上圖中相關(guān)30項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。

化學(xué)指標(biāo)：對于化學(xué)性能，需要考慮以下內(nèi)容：?????

a.酸堿度

b.重金屬總量 具體元素（根據(jù)敷料的原材料、生產(chǎn)加工工藝）

c.灼燒殘?jiān)ㄈ缭逅猁}敷料）

d.醚中可溶出物（如凡士林紗布）

e.銀/抗菌物質(zhì)含量及動(dòng)態(tài)釋放量（如含有銀鹽的產(chǎn)品）

對于藻酸鹽敷料可能有灼燒殘?jiān)囊?，對于凡士林紗布有民眾恐怖的要求。對于化學(xué)性能，由于涉及浸提時(shí)間，在輸注器具14233里有明確規(guī)定，即何種產(chǎn)品和浸提方式。由于敷料沒有明確規(guī)定，因此我們建議企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品臨床使用時(shí)間考慮浸提時(shí)間。雖然可以用短時(shí)間浸提替代真正長時(shí)間浸提，但是需要相應(yīng)驗(yàn)證，如果隨著時(shí)間延長，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的變化，那么這時(shí)可以。

對于敷料，如果含有其他活性物質(zhì)，那么需要明確活性物質(zhì)含量。因?yàn)榉罅媳旧硇枰尫畔鄳?yīng)物質(zhì)，所以對動(dòng)態(tài)釋放量也要做相應(yīng)規(guī)定。目前企業(yè)在抗菌性能方面參考了消毒技術(shù)規(guī)范要求。為了宣稱產(chǎn)品的特殊功能，需在技術(shù)要求中明確規(guī)定：菌種選擇、抗菌效果判定、值降低以及抗菌效果等。

3、產(chǎn)品性能研究

提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明 包括：功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

對于銀鹽抗菌物質(zhì)的劑量選擇依據(jù)和安全閾值分析、釋放量和穩(wěn)定性研究。同時(shí)還應(yīng)研究銀/銀化合物的存在形式、粒徑/尺寸、銀含量及分布均勻性、銀釋放量/釋放曲線、抗菌性能要求，并通過體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)產(chǎn)品的抗菌作用機(jī)理和有效性。

4、生物學(xué)評(píng)價(jià)

關(guān)于生物學(xué)評(píng)價(jià)之前撰寫過醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)路徑選擇、醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的技術(shù)評(píng)審關(guān)注點(diǎn)、醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)和醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)操作SOP詳細(xì)介紹過生物學(xué)評(píng)價(jià)，具體步驟可以參考之前的文章進(jìn)行。這里著重基于敷料類產(chǎn)品具有吸水特性進(jìn)行差異性介紹。

在評(píng)估敷料類產(chǎn)品的生物學(xué)性能時(shí)，必須考慮到敷料對不同極性和非極性溶劑的吸收差異。這一特性要求在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中進(jìn)行驗(yàn)證，并在實(shí)驗(yàn)方法中明確體現(xiàn)。例如，當(dāng)開發(fā)聚氨酯泡沫敷料時(shí)，若僅對中間厚度進(jìn)行驗(yàn)證，這種方法可能無法充分代表產(chǎn)品的整體性能。實(shí)際上，更厚的產(chǎn)品可能會(huì)釋放更多的化學(xué)物質(zhì)，而中等厚度的驗(yàn)證也可能不具備代表性。因此，在選擇樣本時(shí)需要更加謹(jǐn)慎。

在敷料產(chǎn)品的評(píng)估中，我們遵循累積使用時(shí)間的原則。根據(jù)新版ISO 10993-1的明確說明，敷料在慢性傷口護(hù)理中的使用是一個(gè)連續(xù)更換的過程，而不僅僅是對單片敷料的使用時(shí)間。由于許多傷口的愈合時(shí)間超過一個(gè)月，因此在進(jìn)行生物學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，需要考慮更多的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。盡管有些產(chǎn)品設(shè)計(jì)時(shí)認(rèn)為產(chǎn)品的單片使用時(shí)間不超過一個(gè)月，但實(shí)際上并未充分評(píng)估相關(guān)的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)。累積使用時(shí)間超過一個(gè)月的情況下，產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

在亞慢性毒性試驗(yàn)中，樣品的劑量選擇、接觸途徑和接觸時(shí)間需要綜合考慮。應(yīng)當(dāng)首先考慮臨床上的最大使用劑量和接觸途徑，然后評(píng)估時(shí)間是否能充分說明產(chǎn)品的亞慢性毒性。有些直接按照動(dòng)物體重選擇劑量，但這種方法忽略了人與動(dòng)物在劑量換算上的差異。由于人體內(nèi)個(gè)體差異較大，而動(dòng)物相對均一，因此在大多數(shù)情況下，需要對動(dòng)物劑量進(jìn)行放大處理。放大的原則，CMDE回復(fù)如下：

對于試驗(yàn)中出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)報(bào)告需明確相關(guān)差異是否有生物學(xué)意義并提供理由、分析判斷相關(guān)差異與受試產(chǎn)品的關(guān)系，而非僅簡單列出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的項(xiàng)目。另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗(yàn)，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動(dòng)物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。

https://www.cmde.org.cn/splt/ltgxwt/20180913154300403.html

此外，亞慢性毒性試驗(yàn)的接觸途徑應(yīng)模擬實(shí)際使用情況，避免選擇單一的皮下植入或一次性植入等方式，因?yàn)榉罅系氖褂檬且粋€(gè)反復(fù)接觸的過程。正確的時(shí)間選擇對于亞慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果的分析評(píng)價(jià)至關(guān)重要。

5、動(dòng)物試驗(yàn)

常規(guī)產(chǎn)品能力和普通適用范圍僅限于屏障保護(hù)功能，不需要?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)。若有抗菌或促進(jìn)傷口愈合的功能，則需選擇動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。有些企業(yè)采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中兔子較多，還有一些企業(yè)做大鼠模型。大家可以參考文獻(xiàn)，由于大鼠和兔子的皮膚結(jié)構(gòu)與人差異較大，傷口愈合無法反映真實(shí)情況。因此，建議大家選擇豬類動(dòng)物進(jìn)行傷口模型研發(fā)，這樣對研發(fā)和最終申報(bào)有利。

第三部分：敷料類產(chǎn)品CMDE常見共性問題

1、水膠體敷料臨床豁免情況不包括哪些？

對應(yīng)《醫(yī)療器械分類目錄》（2017年第104號(hào)）中14-10-05中舉例水膠體敷料或水膠體敷貼。豁免情況不包括：

（1）適應(yīng)癥宣稱可以促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解壞死組織、減少疤痕、防粘連、作為人工皮/皮膚替代物等作用的產(chǎn)品；

（2）宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；

（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；

（4）其他新型產(chǎn)品,如新材料、新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品。

CMDE審評(píng)五部

2、聚氨酯泡沫敷料應(yīng)提交哪些臨床評(píng)價(jià)資料？

對于符合《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄（修訂）》條件的聚氨酯泡沫敷料，申請人提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與目錄所述內(nèi)容的對比資料，以及申報(bào)產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明和相應(yīng)支持性資料。

對于不在豁免目錄范圍內(nèi)的聚氨酯泡沫敷料，應(yīng)在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》選擇適宜的同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)并按照該指導(dǎo)原則要求出具臨床評(píng)價(jià)報(bào)告。申請人也可以通過臨床試驗(yàn)來確認(rèn)產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性，若開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)?zāi)康?、研究人群、對照組選擇（如需要）、樣本量估計(jì)、評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)估方法和量化方法、統(tǒng)計(jì)分析方法等內(nèi)容。

CMDE審評(píng)五部

3、負(fù)壓傷口治療設(shè)備申報(bào)注冊，配套使用的儲(chǔ)液罐能否和治療設(shè)備放在同一個(gè)注冊單元？配合使用的泡沫敷料能否和治療設(shè)備放在同一個(gè)注冊單元？

參照《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》，有源醫(yī)療器械附件與連接使用的主機(jī)原則上作為同一個(gè)注冊單元申報(bào)。儲(chǔ)液罐不單獨(dú)作為醫(yī)療器械管理，建議和治療設(shè)備作為同一個(gè)注冊單元申報(bào)。

參照《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》,與有源醫(yī)療器械配合/組合使用的無源類耗材原則上與該有源醫(yī)療器械劃分為不同的注冊單元。配合使用的泡沫敷料為無源耗材類醫(yī)療器械，應(yīng)和治療設(shè)備劃分為不同的注冊單元申報(bào)。

CMDE審評(píng)一部

4、有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的第三類醫(yī)療器械目錄中的“聚氨酯泡沫敷料”？

有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料被收錄在《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》內(nèi)。需要注意的是，豁免臨床評(píng)價(jià)不包括以下幾種情況：

一、宣稱可以促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；

二、宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；

三、含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；

四、其他新型產(chǎn)品。

CMDE審評(píng)五部

第四部分：敷料類產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)思考

1、敷料臨床資料提交的路徑主要有三種：

可以參考之前撰寫的淺談醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)路徑選擇攻略進(jìn)行選擇。

a.免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品：符合一定條件的敷料產(chǎn)品可免于臨床試驗(yàn)，但仍需提交對比資料和說明。

b.同品種產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)：不符合豁免條件的敷料可通過與已上市的同品種產(chǎn)品進(jìn)行比較，來論證其安全有效性。

c.開展臨床試驗(yàn)研究：對于無法豁免或進(jìn)行同品種評(píng)價(jià)的敷料，可開展臨床試驗(yàn)。

2、敷料臨床試驗(yàn)的基本要求包括?

a.明確產(chǎn)品臨床作用機(jī)理、預(yù)期效果、可能風(fēng)險(xiǎn)和不良事件。

b.選擇合理的臨床試驗(yàn)?zāi)康?、類型和研究設(shè)計(jì)，考慮傷口類型和程度等因素。

c.選擇已上市且有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對照產(chǎn)品。

d.根據(jù)產(chǎn)品宣稱的預(yù)期用途選擇相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，如改善傷口愈合或護(hù)理。

e.對臨床終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估和量化，確保評(píng)估方法統(tǒng)一規(guī)范。

3、敷料臨床試驗(yàn)的常見問題包括?

a.如何選擇臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)：應(yīng)根據(jù)創(chuàng)面情況選擇適合的觀察終點(diǎn)。

b.如何確定臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)：應(yīng)包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，并記錄影響因素。

c.如何選擇傷口評(píng)價(jià)方法：考慮傷口的分類、大小和外觀影像記錄等因素。

結(jié)束語：綜上本篇論述了敷料類產(chǎn)品的簡介、技術(shù)評(píng)審關(guān)注要點(diǎn)、常見共性問題和臨床評(píng)價(jià)思考等方面介紹，其中涵蓋了我們在設(shè)計(jì)開發(fā)中的注意事項(xiàng)。同時(shí)將本文涉及到的一些實(shí)用工具，為便于大家使用，已在干貨處藍(lán)色字體標(biāo)注。掛一漏萬，請多包涵！

來源：器械研發(fā)那些事