導(dǎo)語：本文介紹了輸尿管支架的基本情況，包括其材料、形狀、使用方法和植入時(shí)間的不同導(dǎo)致的醫(yī)療器械管理類別的區(qū)別，境內(nèi)注冊和進(jìn)口注冊的獲批情況。然后詳細(xì)討論了輸尿管支架的審評(píng)過程，包括產(chǎn)品名稱要求、管理類別、指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)、臨床評(píng)價(jià)方式等內(nèi)容。在技術(shù)審評(píng)部分，風(fēng)險(xiǎn)管理、技術(shù)要求、檢測報(bào)告、生物相容性評(píng)價(jià)和物理化學(xué)性能研究的要求及常見問題。以期為諸君提供點(diǎn)滴參考。

第一部分 輸尿管支架發(fā)展情況

這類產(chǎn)品通常為由硅橡膠、聚氨酯或其他聚合物制造的管狀結(jié)構(gòu)，單端或雙端有環(huán)狀彎曲。放置于腎臟與膀胱之間，通過對(duì)人體輸尿管進(jìn)行支撐和引流，用于治療輸尿管堵塞和狹窄。在體內(nèi)滯留時(shí)間小于或大于等于30天。

監(jiān)管信息：

產(chǎn)品名稱要求可采用相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)上的通用名稱或者以產(chǎn)品的組成和特征為依據(jù)命名。產(chǎn)品名稱中可帶有表示特征和描述性詞語，例如親水涂層、輸尿管支架、一次性使用無菌輸尿管支架等。

管理類別：根據(jù)之前撰寫的2024年醫(yī)療器械人必備的研發(fā)工具網(wǎng)站大全中的醫(yī)療器械分類查詢網(wǎng)站http://app.nifdc.org.cn/biaogzx/dataGk.do，我可以看到根據(jù)植入時(shí)間的長短分為小于30天或大于等于30天，分別按照II類和III類進(jìn)行管理。分類編碼為14-05-05。

指導(dǎo)原則及標(biāo)準(zhǔn)：

輸尿管支架注冊審查指導(dǎo)原則

YY/T 0872《輸尿管支架試驗(yàn)方法》

需要注意的是本指導(dǎo)原則的適用范圍為II類的輸尿管支架，即植入時(shí)間小于30天的輸尿管支架。

臨床評(píng)價(jià)方式：?

通過查詢之前介紹的2024「最全」醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)推薦路徑選擇，對(duì)于14類字目錄的14-05-05，我們可以看出輸尿管支架II類或III類均通過免臨床評(píng)價(jià)的方式進(jìn)行。需要注意的是豁免情況不包括使用新型材料、新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品。

獲批情況：

截止2024年5月20日，我國境內(nèi)注冊獲證85個(gè)，進(jìn)口注冊證34個(gè)。微信公眾號(hào)內(nèi)容回復(fù) 輸尿管支架 即可獲得excel版本。

第二部分 輸尿管支架技術(shù)審評(píng)關(guān)注要點(diǎn)

淺談無源植介入類醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)，詳細(xì)介紹了注冊受理、補(bǔ)正之間的關(guān)系，以及注冊申報(bào)涉及的申請表、證明性文件、綜述資料、研究資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、檢測報(bào)告、生物相容性評(píng)價(jià)、生物安全性評(píng)價(jià)、貨架有效期驗(yàn)證、生產(chǎn)制造信息以及說明書和標(biāo)簽等12類常見問題及解析。因此本文主要介紹其不同點(diǎn)。

1.綜述資料

（1）結(jié)構(gòu)組成：輸尿管支架通常由硅橡膠、聚氨酯或其他聚合物制造，單端或雙端具有環(huán)狀彎曲，可用于推動(dòng)器、管矯治器、管導(dǎo)絲等配件，也可用于縫線、涂層顯影材料等。輸尿管支架可按形狀分為單端彎曲或雙端彎曲，長度、管徑等不同，以無菌形式提供。輸尿管支架位于腎盂與膀胱之間，用于支撐和引流人體輸尿管。

通常可包含推送器（管）、矯直器（管）、導(dǎo)絲等配件，也可含有縫線、涂層、顯影材料等結(jié)構(gòu)。輸尿管支架可按形狀（單端彎曲或雙端彎曲）、長度、管徑等不同分為若干型號(hào)與規(guī)格，以無菌形式提供。

（2）禁忌癥???

?對(duì)產(chǎn)品材料過敏者禁用，如對(duì)硅膠過敏者。

（3）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄 

輸尿管支架在臨床使用中潛在問題主要有疼痛、膀胱刺激征、輸尿管支架移位、引流不暢和尿路感染等。

2.非臨床研究資料??

非臨床研究資料主要包括產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、物理化學(xué)性能研究等。

（1）風(fēng)險(xiǎn)管理資料???

風(fēng)險(xiǎn)管理中重要的危險(xiǎn)源分析如下表所示：?

（2）技術(shù)要求及檢測報(bào)告???

通常應(yīng)考慮（但不限于）以下性能指標(biāo)：

值得一提的是：如采用硅膠，化學(xué)性能則應(yīng)符合YY/T 0334-2022的相關(guān)要求。輸尿管支架產(chǎn)品的部分檢驗(yàn)方法可參考相應(yīng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0872《輸尿管支架試驗(yàn)方法》，若對(duì)標(biāo)準(zhǔn)中的實(shí)驗(yàn)方法有所修改，應(yīng)說明修改內(nèi)容及原因并提交方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告。???????

送檢產(chǎn)品應(yīng)具備典型性，但這并不意味著僅憑一個(gè)典型性說明就能說明問題。具體情況進(jìn)行產(chǎn)品分析，例如，尺寸大小的差異可能是合適的。但是，型號(hào)具有很多特殊性，不能隨意選擇 ABC型號(hào)，或者無依據(jù)的選擇。在選擇 aA型號(hào)后，需要提交典型性分析。通常我們是按照每一個(gè)性能指標(biāo)分析，送檢樣品在每個(gè)性能中是否具有典型性，一般典型選擇工藝實(shí)現(xiàn)最難或性能指標(biāo)最差水平的型號(hào)進(jìn)行。

無論是注冊檢測還是委托檢測，全性能檢測都是必須的，不能拼湊。例如，如果申報(bào)產(chǎn)品有 ABC 三個(gè)型號(hào)，選擇 A型號(hào)作為典型性型號(hào)，就需要提交針對(duì) A型號(hào)的全新檢測報(bào)告。如果此時(shí)有兩項(xiàng)A型號(hào)適用，但未檢測，而選擇了 B型號(hào)，那就相當(dāng)于拼湊。需要注意的是，如果產(chǎn)品需要補(bǔ)檢，應(yīng)委托具有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。

簡潔對(duì)策：

注冊檢測或者委托檢測的送檢樣品應(yīng)具有典型性。

“典型性” 并不僅僅是“典型性說明”。

注冊檢測或者委托檢測應(yīng)為全性能檢測，不得 “拼湊”

涉及補(bǔ)檢，補(bǔ)檢應(yīng)委托具有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。

（3）生物相容性評(píng)價(jià)資料?

前面撰寫過多篇關(guān)于生物學(xué)評(píng)價(jià)的文章，有興趣的可以翻一下。淺談醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)路徑選擇、淺談醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的技術(shù)評(píng)審關(guān)注點(diǎn)、淺談醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)、淺談醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)操作SOP。這里主要介紹以下內(nèi)容：??????

主要產(chǎn)生的生物學(xué)危害包括：生產(chǎn)環(huán)境控制不好、滅菌操作不嚴(yán)格、滅菌包裝破損以及及使用時(shí)操作不正規(guī)。產(chǎn)品帶菌可能引起患者使用時(shí)局部炎癥反應(yīng)。生物不相容性包括形成因素、原材料器械產(chǎn)生的物質(zhì)，如硫化劑殘留的生物相容性差、包裝材料生物相容性差、包裝破損或者密封性不良，以及及引入生物相容性差的物質(zhì)。環(huán)氧乙烷滅菌后面臨解析不充分，這些因素導(dǎo)致產(chǎn)生毒性或者刺激，其中環(huán)境危害可以包括儲(chǔ)運(yùn)或運(yùn)行偏離預(yù)定的環(huán)境條件以及意外的機(jī)械破壞。

同時(shí)往往存在以下問題：???

問題一：生物學(xué)檢測報(bào)告等同于生物相容性評(píng)價(jià)資料。

應(yīng)對(duì)對(duì)策：

1、按照《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械 [2007]345號(hào))提交生物相容性評(píng)價(jià)報(bào)告。

2、如果豁免生物學(xué)評(píng)價(jià)需要說明原因。

3、如果開展生物學(xué)評(píng)價(jià)需要明確路徑，在此基礎(chǔ)上再提交生物學(xué)檢測報(bào)告。

4、重視化學(xué)表征的作用。

5、注意考慮完全適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)生物相容性的具體要求。

6、注意與GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的符合性。

7、開展綜合的生物相容性評(píng)價(jià)。

問題二：采用同類產(chǎn)品的生物學(xué)檢測報(bào)告進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，未進(jìn)行充分評(píng)估。

應(yīng)對(duì)對(duì)策：

可以采用其他型號(hào)同類產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告，遵循以下條件。

1、對(duì)于可能影響生物學(xué)評(píng)價(jià)的因素進(jìn)行充分的對(duì)比。

2、基本因素主要包括：材料化學(xué)組成、各組成材料比例、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、內(nèi)包裝材料。

3、不存在差異可以采用。

4、存在差異，補(bǔ)充相應(yīng)的化學(xué)表征或者生物學(xué)評(píng)價(jià)資料。

問題三:不符合GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)的要求。

應(yīng)對(duì)對(duì)策：

1、明確取樣、制樣的具體情況。

2、明確浸提比例及浸提條件。

3、明確浸提介質(zhì)。

4、明確是否稀釋、稀釋的原因、稀釋倍數(shù)的確定依據(jù)。

5、試驗(yàn)項(xiàng)目注意不要遺漏。

問題四：無法符合GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)的要求，應(yīng)該如何評(píng)價(jià)？

應(yīng)對(duì)對(duì)策：

1、說明無法符合GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)的具體原因。

2、分析與GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)要求的差異。

3、開展綜合評(píng)價(jià)。

如果能符合條件，就盡量符合，不能符合要怎么辦？由于醫(yī)療器械有很多種，你需要分析GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的差異，以判斷是否加強(qiáng)或放松，是模擬臨床實(shí)驗(yàn)還是其他情況。

（4）物理化學(xué)性能研究

?首先產(chǎn)品性能研究應(yīng)當(dāng)提供研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，性能指標(biāo)及其確定依據(jù)所采用的標(biāo)準(zhǔn)、方法、原因和理論依據(jù)。理論基礎(chǔ)驗(yàn)證的樣本量及依據(jù)是對(duì)制定的產(chǎn)品性能指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證。性能驗(yàn)證項(xiàng)目包括但不限于尺寸、外觀耐彎曲、縫線結(jié)合強(qiáng)度、適用于帶縫線格局取出的產(chǎn)品、醫(yī)學(xué)性的抗壓等涂層相關(guān)性的適用于帶有涂層的產(chǎn)品。應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品特性考慮需要增加的性能研究項(xiàng)目，對(duì)于以上列表的項(xiàng)目中如有不適用項(xiàng)，已經(jīng)說明具體理由。常出現(xiàn)的問題是物理化學(xué)性能研究的項(xiàng)目不充分。

應(yīng)對(duì)對(duì)策：實(shí)際上，產(chǎn)品性能研究和產(chǎn)品技術(shù)要求的關(guān)系因產(chǎn)品類型而異。對(duì)于成熟產(chǎn)品，如符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，產(chǎn)品性能研究和產(chǎn)品技術(shù)要求可能沒有明確的區(qū)分，可以直接制定并開展研究。然而，對(duì)于新穎、創(chuàng)新的產(chǎn)品，如果沒有完全適用于的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或其他標(biāo)準(zhǔn)，我們需要先進(jìn)行產(chǎn)品性能研究，以便確定產(chǎn)品技術(shù)要求。

研究完成后，我們需要從眾多性能指標(biāo)中篩選出關(guān)鍵性能指標(biāo)，以制定產(chǎn)品技術(shù)要求。在實(shí)際操作中，產(chǎn)品性能研究往往多于產(chǎn)品技術(shù)要求。例如，核磁兼容性、疲勞強(qiáng)度等項(xiàng)目不適合定制產(chǎn)品技術(shù)要求，最終需要以研究資料形式提交。因此，在開展產(chǎn)品性能研究時(shí)，應(yīng)關(guān)注研究項(xiàng)目的重要性，確保全面覆蓋產(chǎn)品特性。

關(guān)于發(fā)補(bǔ)要求，審評(píng)員可能會(huì)要求在產(chǎn)品技術(shù)要求中補(bǔ)充性能指標(biāo)，我們應(yīng)盡量滿足這些要求，并同步開展相應(yīng)的性能研究。自檢報(bào)告和委托測試報(bào)告不能替代性能研究報(bào)告，這兩者是分開的思路。如果某些項(xiàng)目確實(shí)被減少，我們需要根據(jù)產(chǎn)品具體情況進(jìn)行分析，以確保產(chǎn)品技術(shù)要求的完整性和合理性。

簡潔對(duì)策：

1、合理并充分的選擇產(chǎn)品性能研究項(xiàng)目。

2、產(chǎn)品性能研究報(bào)告不接受自檢報(bào)告、委托測試報(bào)告告等。

3、發(fā)補(bǔ)要求在產(chǎn)品技術(shù)要求中補(bǔ)充的性能指標(biāo)盡量不遺漏。

我們需要關(guān)注性能研究中的兩個(gè)重要方面：樣本量和檢測方法。首先，樣本量的選擇至關(guān)重要。為了確保研究結(jié)果具有代表性，我們需要使用足夠的樣本進(jìn)行性能研究。僅使用一個(gè)樣本的結(jié)果具有很差的代表性，無法被接受。一般我們根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)里的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，參考GB/T 4087-2009選擇置信度和可靠性，選擇樣本量，然后參考GB/T 3359-2009附表D.4和附表E.4取K值，然后根據(jù)實(shí)際測試結(jié)果反算k值驗(yàn)證樣本量的合理性。

其次，檢測方法的科學(xué)性和可溯源性也是性能研究的關(guān)鍵。在制定產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)，我們會(huì)優(yōu)先選擇完全適用的國家標(biāo)準(zhǔn)。若無法滿足需求，可以考慮推薦性標(biāo)準(zhǔn)或醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)。在找不到相應(yīng)方法的情況下，我們可以選擇其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，如紡織品標(biāo)準(zhǔn)。如果仍無法解決問題，我們可以自定義檢測方法。但自定義方法需要提供驗(yàn)證資料，特別是對(duì)于具有特性和個(gè)性的性能指標(biāo)，這些指標(biāo)非常重要。推薦順序：強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)>推薦性標(biāo)準(zhǔn)/醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)    >其他標(biāo)準(zhǔn)>自定義標(biāo)準(zhǔn)。這里比較容易忽略的標(biāo)準(zhǔn)為團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，很多時(shí)候我們可以從其中找到很多的方法，詳細(xì)可參考創(chuàng)新醫(yī)療器械如何進(jìn)行設(shè)計(jì)輸入？

在實(shí)際操作中，我們應(yīng)觀察檢測結(jié)果的趨勢，并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。這將有助于明確性能指標(biāo)的制定依據(jù)。然而，這部分容易出現(xiàn)問題。例如，某性能指標(biāo)在性能驗(yàn)證報(bào)告中顯示數(shù)據(jù)集中在 40-50 之間，但產(chǎn)品技術(shù)要求卻設(shè)定為 100。這種情況下，由于產(chǎn)品技術(shù)要求制定不夠科學(xué)合理，評(píng)價(jià)產(chǎn)品的能力會(huì)受到影響。同時(shí)技術(shù)要求的制定應(yīng)結(jié)合實(shí)測水平，不能說你測試都是80-100N，你設(shè)定＞15N就有些不合理啦。

因此，在制定產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)，我們應(yīng)充分考慮樣本量和檢測方法的科學(xué)性及可溯源性，以確保性能研究的結(jié)果具有實(shí)際意義。

簡潔對(duì)策：

1、樣本量應(yīng)充分。

2、檢測方法需科學(xué)、可溯源。

3、檢測結(jié)果推薦進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

4、明確性能指標(biāo)的制定依據(jù)。

5、產(chǎn)品技術(shù)要求常見問題及解析

?（4）穩(wěn)定性研究??????

前期撰寫過淺談貨架有效期研究的設(shè)計(jì)要素及常見問題，其中已經(jīng)詳細(xì)介紹了貨架研究的要點(diǎn)，這里就不過多介紹了。常采用加速試驗(yàn)進(jìn)行研究。

AAT：加速老化時(shí)間；RT：實(shí)時(shí)老化時(shí)間；Q₁₀：溫度升高或降低10℃的老化系數(shù)；T_AA：加速老化溫度；T_RT：預(yù)設(shè)的實(shí)際儲(chǔ)存溫度環(huán)境溫度。

探討加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，都繞不開這個(gè)公式。通常Q₁₀一般設(shè)定為2；當(dāng)對(duì)醫(yī)療器械和包裝的材料的評(píng)估資料不齊備時(shí)，Q₁₀可保守設(shè)定為1.8。

同時(shí)T_AA加速老化溫度一般不超過60℃，根據(jù)材料的特性一般可設(shè)定至50-55℃。這與材料的特性有非常大的關(guān)系，并不能一概而論。比如對(duì)于降解材料，往往可能不會(huì)超過45℃，否則對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有很大的偏差。

關(guān)于T_RT的設(shè)定，基本原則和實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究中介紹的設(shè)定實(shí)時(shí)老化溫度的原則是相同的。對(duì)于預(yù)期在室溫環(huán)境下儲(chǔ)存的產(chǎn)品，T_RT一般設(shè)定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結(jié)合說明書/標(biāo)簽中的預(yù)期儲(chǔ)存溫度、同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、材料和/或包裝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定T_RT，建議不低于22℃。其中室溫或者環(huán)境溫度應(yīng)選擇能代表實(shí)際產(chǎn)品儲(chǔ)存和使用條件的溫度，建議采用保守值進(jìn)行設(shè)計(jì)。

在驗(yàn)證項(xiàng)目選擇上，應(yīng)充分考慮，如產(chǎn)品技術(shù)要求制定了 10 個(gè)項(xiàng)目，貨架有效期的最終時(shí)間點(diǎn)建議全性能測試。若有情況變化，如原要求 10 個(gè)項(xiàng)目，后僅驗(yàn)證兩個(gè)，請?zhí)峁┏浞忠罁?jù)和理由，視情況判斷（一般很困難，不建議）。選擇時(shí)避免重復(fù)。老化實(shí)驗(yàn)時(shí)，明確溫濕度條件，如選用何種條件進(jìn)行老化。注意異常值處理，可能出現(xiàn)偏方案、臨時(shí)斷電等異常值。遇此情況，需分析異常原因，如檢測方法原因、可接受或不可接受原因，或產(chǎn)品到達(dá)指定地點(diǎn)后貨架有效期變化等，請大家務(wù)必分析，遇異常不必隱藏。

（5）質(zhì)量體系文件-生產(chǎn)工藝控制

我們需要提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說明生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據(jù)，生產(chǎn)過程中需要進(jìn)行控制和測試的環(huán)節(jié)及相關(guān)的證明性、質(zhì)量，明確關(guān)鍵工序和特殊工序的控制參數(shù)，并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能和生物性能的影響，以及生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性。第一，明確生產(chǎn)過程中的各種加工助劑，例如油印墨、粘合劑、硫化劑、催化劑、增塑劑等的使用劑量，并對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)提供知識(shí)性證據(jù)，并進(jìn)行安全性評(píng)估。第二，如果產(chǎn)品有多個(gè)研制生產(chǎn)場地，那么應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。

結(jié)束語：本文探討了輸尿管支架的產(chǎn)品監(jiān)管情況，注冊審查要點(diǎn)，包括產(chǎn)品性能研究、生物相容性評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性研究等方面，強(qiáng)調(diào)了樣本量和檢測方法的重要性，以及生產(chǎn)工藝控制文件的要求。掛一漏萬請多包涵。?

作者：Endolee