附件：丙酮酸測(cè)定試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年第19號(hào)）.doc

丙酮酸測(cè)定試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行丙酮酸測(cè)定試劑的注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)該類(lèi)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。如注冊(cè)申請(qǐng)人認(rèn)為有必要增加本指導(dǎo)原則不包含的研究?jī)?nèi)容，可自行補(bǔ)充。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以酶法（如乳酸脫氫酶法、丙酮酸氧化酶法等）為檢測(cè)原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，對(duì)人體血清或血漿樣本中丙酮酸進(jìn)行定量測(cè)定的體外診斷試劑。其他方法學(xué)的丙酮酸測(cè)定試劑注冊(cè)可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

注冊(cè)申報(bào)資料的撰寫(xiě)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》的相關(guān)要求。

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品的命名應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》的要求。產(chǎn)品名稱(chēng)一般由三部分組成。第一部分：被測(cè)物名稱(chēng)為丙酮酸；第二部分：用途，如測(cè)定試劑；第三部分：方法或者原理，如乳酸脫氫酶法、丙酮酸氧化酶法等。

2.分類(lèi)依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類(lèi)子目錄》，丙酮酸測(cè)定試劑管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)，分類(lèi)編碼為6840。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/p>

產(chǎn)品注冊(cè)單元應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》。如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測(cè)數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊(cè)單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測(cè)數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊(cè)單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與試劑合并申請(qǐng)注冊(cè)，也可以單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)。

（二）綜述資料

1.概述

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》和原《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類(lèi)子目錄的通知》，應(yīng)當(dāng)描述丙酮酸測(cè)定試劑通用名稱(chēng)及其確定依據(jù)；描述產(chǎn)品管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)，分類(lèi)編碼為6840，明確所屬分類(lèi)子目錄名稱(chēng)；描述申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途；描述有關(guān)申報(bào)產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)，如：申報(bào)產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來(lái)源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況，校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況等。

描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)，包括分析性能評(píng)估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評(píng)價(jià)等。應(yīng)注意描述內(nèi)容與相應(yīng)的研究結(jié)果保持一致。

描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

提供產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來(lái)源和組織來(lái)源。其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從預(yù)期用途、主要組成成分、溯源情況、主要性能指標(biāo)、參考區(qū)間等方面寫(xiě)闡述申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

3.預(yù)期用途

用于體外定量測(cè)定人體血清或血漿中丙酮酸的含量。應(yīng)明確適用儀器及使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)/手動(dòng)），樣本采集及保存裝置和/或添加劑（如抗凝劑、保護(hù)劑）使用情況。適用的樣本類(lèi)型應(yīng)結(jié)合分析性能研究及臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。

葡萄糖在肝臟或外周脂肪、肌肉組織內(nèi)經(jīng)一系列代謝產(chǎn)生丙酮酸。在無(wú)氧情況下，丙酮酸在LDH（乳酸脫氫酶）催化下被還原成乳酸。在有氧條件下，丙酮酸經(jīng)PDH（丙酮酸脫氫酶）催化，氧化脫羧成乙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)徹底氧化。丙酮酸和乳酸是葡萄糖代謝的重要產(chǎn)物，兩者在乳酸脫氫酶的催化下進(jìn)行可逆性轉(zhuǎn)化，以維持機(jī)體的穩(wěn)定。丙酮酸主要來(lái)自葡萄糖分解，進(jìn)食或運(yùn)動(dòng)后丙酮酸可出現(xiàn)生理性升高。丙酮酸病理性升高可見(jiàn)于糖尿病、充血性心力衰竭、嚴(yán)重腹瀉等消化性障礙、維生素B1缺乏癥、嚴(yán)重感染和肝病等情形。臨床上丙酮酸主要用于酮癥酸中毒的輔助診斷。

4.提供申報(bào)產(chǎn)品上市歷史情況（如適用）

5.其他

除申報(bào)產(chǎn)品外，檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、校準(zhǔn)品（如適用）、質(zhì)控品（如適用）、適用儀器、獨(dú)立軟件（如適用）等基本信息，及其在檢測(cè)中發(fā)揮的作用，必要時(shí)應(yīng)提交相應(yīng)的說(shuō)明書(shū)。

對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)證編號(hào)和國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊(cè)證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。

應(yīng)當(dāng)提供風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)定、與產(chǎn)品受益相比，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受等內(nèi)容，并說(shuō)明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過(guò)程的可追溯性。

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況充分考慮影響檢測(cè)結(jié)果的各種因素，并采用合理的控制措施，綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。比如，丙酮酸在血液樣本的不穩(wěn)定性；溶血樣本中從細(xì)胞內(nèi)釋放的酶易消耗丙酮酸；抗凝劑（如肝素鈉、EDTA）、保護(hù)劑、常用藥物（如抗壞血酸、胰島素、阿卡波糖、格列本脲、二甲雙胍）等可能對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生干擾；乳酸脫氫酶法是可逆反應(yīng)，在不同的pH條件下可向不同方向驅(qū)動(dòng)反應(yīng)，從而影響檢測(cè)結(jié)果。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行編寫(xiě)。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

3.1適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，若申報(bào)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方式等與強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不一致，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提出不適用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的說(shuō)明，并提供經(jīng)驗(yàn)證的證明性資料。

3.2產(chǎn)品技術(shù)要求

3.2.1主要性能指標(biāo)

該產(chǎn)品作為定量檢測(cè)試劑主要包括以下性能指標(biāo)：試劑的外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、批間差等。如注冊(cè)單元中包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，至少包含校準(zhǔn)品均勻性等，質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值、均勻性等。具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性，確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說(shuō)明。

3.2.2檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.3產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，提交符合產(chǎn)品技術(shù)要求的全項(xiàng)目檢驗(yàn)報(bào)告。如有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報(bào)告：

3.3.1申請(qǐng)人出具的自檢報(bào)告。

3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

如產(chǎn)品提交自檢報(bào)告，還需按照《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。

4.分析性能評(píng)估

申請(qǐng)人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑的所有性能評(píng)估資料。分析性能研究的試驗(yàn)方法，可參照《定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)估都應(yīng)包括具體研究方法、研究方法選擇的理由、可接受標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)分析方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果、研究結(jié)論等。有關(guān)分析性能評(píng)估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、使用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、校準(zhǔn)品的規(guī)格和批號(hào)、質(zhì)控品的規(guī)格和批號(hào)、臨床樣本類(lèi)型及來(lái)源等。用于分析性能評(píng)估的樣本，應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實(shí)臨床樣本一致，并按照說(shuō)明書(shū)描述的方式進(jìn)行樣本采集、處理、運(yùn)輸和保存。

如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要在不同機(jī)型上分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。應(yīng)采用一個(gè)或多個(gè)機(jī)型，進(jìn)行充分的試劑分析性能建立研究，對(duì)于其他機(jī)型，應(yīng)分析各適用機(jī)型的工作原理、檢測(cè)方法、反應(yīng)條件控制、信號(hào)處理等，如基本相同，可基于風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)已建立的分析性能指標(biāo)進(jìn)行合理驗(yàn)證。所有適用機(jī)型驗(yàn)證的分析性能應(yīng)基本一致，如不同機(jī)型對(duì)某一檢測(cè)項(xiàng)目的某一分析性能存在差異，應(yīng)針對(duì)該差異采用不同機(jī)型進(jìn)行充分的分析性能建立研究。

如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評(píng)估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細(xì)說(shuō)明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評(píng)估。

分析性能研究應(yīng)能支持說(shuō)明書(shū)中相應(yīng)的聲稱(chēng)內(nèi)容。

4.1樣本要求

4.1.1樣本穩(wěn)定性

樣本中的丙酮酸較不穩(wěn)定，申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸、儲(chǔ)存等各個(gè)階段的條件，對(duì)樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件（如溫度等）及其期限、添加劑（如抗凝劑、保護(hù)劑等）和運(yùn)輸條件（如涉及）等。對(duì)于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。紅細(xì)胞破裂釋放的酶易消耗丙酮酸，不建議采用溶血樣本進(jìn)行檢測(cè)。未破裂的紅細(xì)胞在血液樣本中也可能釋放酶，建議血液樣本采集后盡快分離獲得檢測(cè)樣本（血清或血漿）。不同類(lèi)型的采血管可能對(duì)樣本穩(wěn)定性有影響，如帶分離膠的采血管和不帶分離膠的采血管（如抗凝采血管），由于后者無(wú)法隔離細(xì)胞層，可能導(dǎo)致血液樣本從采集到分離檢測(cè)樣本允許的最長(zhǎng)時(shí)間更短，建議明確適用的采血管及其采集的血液樣本從采集到分離檢測(cè)樣本允許的最長(zhǎng)時(shí)間。

研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)“樣本要求”中詳細(xì)說(shuō)明。

4.1.2適用的樣本類(lèi)型

如產(chǎn)品適用于血清和血漿（包括不同的抗凝劑），應(yīng)采用合理方法評(píng)價(jià)每種樣本類(lèi)型的適用性。對(duì)具有可比性的樣本類(lèi)型，可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對(duì)研究；對(duì)于不具有可比性的樣本類(lèi)型，應(yīng)對(duì)每種樣本類(lèi)型分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。

4.2校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）

申請(qǐng)人應(yīng)明確檢測(cè)系統(tǒng)適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

參照GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑配套校準(zhǔn)品的溯源、賦值過(guò)程以及測(cè)量不確定度相關(guān)資料，以及參照WS/T 356《基質(zhì)效應(yīng)與互通性評(píng)估指南》提供基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究。

質(zhì)控品可參照《質(zhì)控品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則——質(zhì)控品賦值研究》提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行的賦值和驗(yàn)證資料。

4.3準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)，可采用參考物質(zhì)檢測(cè)、方法學(xué)比對(duì)、回收試驗(yàn)等方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測(cè)量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、質(zhì)控品進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。

4.4精密度

應(yīng)根據(jù)各測(cè)量條件對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測(cè)樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測(cè)量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個(gè)水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測(cè)，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.5空白吸光度和分析靈敏度

可參照GB/T 26124《臨床化學(xué)診斷試劑盒》對(duì)試劑空白及分析靈敏度進(jìn)行評(píng)價(jià)，并依據(jù)方法學(xué)原理明確性能要求。

4.6空白限、檢出限、定量限

定量檢測(cè)體外診斷試劑對(duì)樣本濃度下限的檢出能力指標(biāo)包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。申請(qǐng)人人應(yīng)提供產(chǎn)品空白限、檢出限及定量限的建立和驗(yàn)證的資料。

4.7分析特異性

申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估干擾物質(zhì)并提交研究資料。應(yīng)充分考慮干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響?？蓞⒄铡抖繖z測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》并結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際情況選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

常見(jiàn)的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。常見(jiàn)的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（如抗凝劑、保護(hù)劑和防腐劑）、常用藥物（至少包括抗壞血酸、胰島素、阿卡波糖、格列本脲、二甲雙胍等）及其代謝物、膳食物質(zhì)、樣本收集或處理過(guò)程中接觸到的物質(zhì)，樣本污染物；亦應(yīng)考慮文獻(xiàn)中已報(bào)道的對(duì)類(lèi)似試劑或測(cè)量程序存在干擾的物質(zhì)。

對(duì)于采用丙酮酸氧化法的產(chǎn)品，建議增加羥苯磺酸鈣、酚磺乙胺的干擾研究。

4.8線性區(qū)間及可測(cè)量區(qū)間

4.8.1線性區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的至少9個(gè)不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測(cè)次數(shù)。采用重復(fù)檢測(cè)均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制覆蓋整個(gè)線性區(qū)間的至少5個(gè)不同濃度的樣本，每個(gè)樣本至少重復(fù)檢測(cè)2次。

4.8.2測(cè)量區(qū)間

測(cè)量區(qū)間，也稱(chēng)分析測(cè)量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測(cè)量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測(cè)結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測(cè)量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測(cè)量區(qū)間。

如對(duì)超出測(cè)量區(qū)間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測(cè)，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間。

5.參考區(qū)間研究

申請(qǐng)人可參照《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，建立參考區(qū)間或驗(yàn)證參考區(qū)間。

應(yīng)明確參考個(gè)體的選擇標(biāo)準(zhǔn)，選擇標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合產(chǎn)品的預(yù)期用途。應(yīng)考慮不同人群（如適用）和樣本類(lèi)型（如適用）的參考區(qū)間是否存在差異以及差異是否影響臨床判斷，若不同人群或不同樣本類(lèi)型的參考區(qū)間差異影響臨床判斷，應(yīng)制定不同人群或不同樣本類(lèi)型的參考區(qū)間。

如產(chǎn)品適用于血清和血漿樣本檢測(cè)，丙酮酸在血漿和血清樣本中的檢測(cè)結(jié)果差異較大，建議針對(duì)不同樣本類(lèi)型分別開(kāi)展參考區(qū)間研究。

6.穩(wěn)定性研究

申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要制定方案和開(kāi)展研究，一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)。產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)論應(yīng)能支持說(shuō)明書(shū)中對(duì)產(chǎn)品儲(chǔ)存條件及時(shí)間等聲稱(chēng)內(nèi)容，應(yīng)注意研究條件是否涵蓋了聲稱(chēng)的極端情況（如極端溫度）。

6.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。內(nèi)容包括詳細(xì)描述正確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）并明確有效期。

6.2使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用條件下的穩(wěn)定性研究資料，應(yīng)包括所有適用組成部分的開(kāi)瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（適用于組分為凍干粉的情況）、機(jī)載穩(wěn)定性（適用于自動(dòng)化儀器）。對(duì)于可凍融的組分，應(yīng)提供最大凍融次數(shù)的研究。

6.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等），同時(shí)說(shuō)明所用產(chǎn)品的包裝方式以及此前暴露的最差運(yùn)輸條件。

6.4校準(zhǔn)頻率研究（如適用）

如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

該產(chǎn)品已列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請(qǐng)人可按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求提交臨床評(píng)價(jià)資料。丙酮酸不穩(wěn)定，應(yīng)注意樣本采集、處理、保存等環(huán)節(jié)是否符合申報(bào)產(chǎn)品和對(duì)比產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)要求。應(yīng)根據(jù)丙酮酸在血清和血漿樣本中檢測(cè)結(jié)果差異，充分考慮差異對(duì)臨床判斷影響，確定是否需要針對(duì)血清和血漿樣本分別開(kāi)展臨床研究。

如產(chǎn)品預(yù)期用途不在《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》的產(chǎn)品描述范圍內(nèi)，或無(wú)法按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求通過(guò)免臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)證明產(chǎn)品安全性和有效性，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的開(kāi)展應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的要求提交臨床試驗(yàn)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求。

體外診斷試劑的注冊(cè)單元應(yīng)有統(tǒng)一的標(biāo)簽，包括產(chǎn)品通用名稱(chēng)、包裝規(guī)格、申請(qǐng)人名稱(chēng)、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品批號(hào)、注意事項(xiàng)、儲(chǔ)存條件及有效期等。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、試驗(yàn)方法、樣本要求、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)符合提交的注冊(cè)申報(bào)資料相關(guān)研究結(jié)果/結(jié)論，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

1.【產(chǎn)品名稱(chēng)】

1.1試劑名稱(chēng)由三部分組成：被測(cè)物名稱(chēng)、用途、方法或原理。例如：丙酮酸測(cè)定試劑盒(乳酸脫氫酶法)、丙酮酸測(cè)定試劑盒(丙酮酸氧化酶法)。名稱(chēng)中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)樣本類(lèi)型、定量等內(nèi)容。

2.【包裝規(guī)格】

2.1應(yīng)與申請(qǐng)表、產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致。

2.2應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。

2.3應(yīng)注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××mL、××人份/盒。

2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

3.1說(shuō)明用于體外定量測(cè)定人體血清和/或血漿樣本中丙酮酸的含量。

3.2說(shuō)明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情況。說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說(shuō)明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法或化學(xué)反應(yīng)方程式表示，檢驗(yàn)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述。

例1 乳酸脫氫酶法

在適宜pH條件下，丙酮酸在NADH（還原型輔酶Ⅰ）的存在下，被乳酸脫氫酶催化反應(yīng)生成乳酸，同時(shí)NADH被氧化成NAD+，在340nm波長(zhǎng)下測(cè)定NADH吸光度變化，其吸光度差值（ΔA）與樣本中丙酮酸的含量成正比。

例2 丙酮酸氧化酶法

丙酮酸氧化酶氧化丙酮酸生成過(guò)氧化氫，過(guò)氧化氫與色原、4-AAP（4-氨基安替比林）在過(guò)氧化物酶的作用下發(fā)生Trinder’s反應(yīng)，生成紅色醌類(lèi)化合物，在500nm～600nm處測(cè)量反應(yīng)的吸光度，與已知丙酮酸標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較即可測(cè)得樣本丙酮酸的含量。

5.【主要組成成分】

5.1說(shuō)明試劑盒包含組分的名稱(chēng)、數(shù)量、比例或濃度。對(duì)于多組分試劑盒，明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

5.2如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)對(duì)主要組成成分及生物學(xué)來(lái)源進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明，校準(zhǔn)品需注明其定值及溯源性。質(zhì)控品需注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，附單獨(dú)的靶值單。

5.3對(duì)于產(chǎn)品中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)列出此類(lèi)試劑的名稱(chēng)、純度、注冊(cè)/備案信息，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.4對(duì)于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（封板膜、自封袋）、賦值表（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1明確未開(kāi)封試劑的保存條件和有效期，如2~8℃保存，有效期12個(gè)月。如產(chǎn)品對(duì)濕度、光線等有要求，也應(yīng)逐一明確。

6.2明確各組分的開(kāi)封穩(wěn)定性，包括開(kāi)封保存條件和保存時(shí)長(zhǎng)等。如產(chǎn)品可冷凍，還應(yīng)注明最大凍融次數(shù)。

6.3如試劑盒各組分的保存條件不一致，應(yīng)分別描述。

6.4若各組分的有效期不同，則試劑盒的有效期為最短保存時(shí)間。

7.【適用機(jī)型】

明確適用機(jī)型的生產(chǎn)廠家和型號(hào)，所列機(jī)型均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評(píng)估資料支持。

8.【樣本要求】

8.1說(shuō)明對(duì)采血管及抗凝劑（如適用）的要求：明確樣本類(lèi)型、采血管類(lèi)型（如適用）、抗凝劑（如適用）、保護(hù)劑（如適用）。描述內(nèi)容均應(yīng)有相關(guān)分析性能研究及穩(wěn)定性研究支持。

8.2樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件，冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否需恢復(fù)室溫及可凍融次數(shù)，對(duì)儲(chǔ)存樣本的添加劑要求等，以上內(nèi)容應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究結(jié)果一致。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2應(yīng)滿足的試驗(yàn)條件：如pH、溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)程序：應(yīng)說(shuō)明配套校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

9.4質(zhì)量控制程序：應(yīng)說(shuō)明配套質(zhì)控品的使用方法、注意事項(xiàng)、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，包括對(duì)每個(gè)系數(shù)及對(duì)每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說(shuō)明。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明其確定方法。若針對(duì)不同樣本類(lèi)型或人群制定了各自的參考區(qū)間，應(yīng)分別闡述，并與參考區(qū)間研究資料一致。

建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

應(yīng)根據(jù)其臨床意義對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

說(shuō)明檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。

說(shuō)明在何種情況下應(yīng)對(duì)樣本進(jìn)行重復(fù)測(cè)試，以及在重復(fù)測(cè)試時(shí)需要采取的樣本處理方式。

明確當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超過(guò)線性區(qū)間時(shí)是否適用稀釋后再檢測(cè)。如不適用，應(yīng)說(shuō)明。如適用，根據(jù)相應(yīng)的研究結(jié)果，說(shuō)明適用的稀釋液及最大稀釋倍數(shù)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

明確常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，根據(jù)干擾物研究情況對(duì)特殊干擾物進(jìn)行說(shuō)明，如膽紅素，血紅蛋白，脂類(lèi)物質(zhì)，藥物，抗凝劑等，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。

試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測(cè)結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合使用。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。結(jié)合產(chǎn)品分析性能評(píng)估研究結(jié)果，說(shuō)明產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：空白吸光度、分析靈敏度、線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、精密度、分析特異性、臨床評(píng)價(jià)結(jié)果、校準(zhǔn)品/質(zhì)控品性能（如適用）等。

14.【注意事項(xiàng)】

14.1應(yīng)明確“本品僅用于體外診斷”。

14.2如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

說(shuō)明不同分析系統(tǒng)間的檢測(cè)結(jié)果可能存在的差異。

說(shuō)明對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

14.3說(shuō)明檢測(cè)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對(duì)結(jié)果造成的影響。

14.4說(shuō)明樣本處理后放置時(shí)間對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

14.5說(shuō)明質(zhì)控檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床檢測(cè)結(jié)果的重要性。

14.6其他需要說(shuō)明的注意事項(xiàng)。

（六）質(zhì)量管理體系文件

質(zhì)量管理體系文件主要包括綜述、章節(jié)目錄、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測(cè)量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息、質(zhì)量管理體系核查信息等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的相關(guān)要求。

三、參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評(píng)中心.定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第32號(hào)[Z].

[2]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評(píng)中心.體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第36號(hào)[Z].

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類(lèi)子目錄:食品藥品監(jiān)管總局通知242號(hào)[Z].

[4]中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例:中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)[Z].

[5]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法:國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].

[6]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單:國(guó)家藥監(jiān)局公告2021年第122號(hào)[Z].

[7]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定:國(guó)家藥監(jiān)局公告2021年第126號(hào)[Z].

[8]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第72號(hào)[Z].

[9]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則:食品藥品監(jiān)管總局通告第17號(hào)[Z].

[10]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)[Z].

[11]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類(lèi)規(guī)則:國(guó)家藥監(jiān)局公告2021年第129號(hào)[Z].

[12]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄: 國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第70號(hào)[Z].

[13]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第74號(hào)[Z].

[14]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局公告2022年第8號(hào)[Z].

[15]GB/T 42062-2022,醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[16]GB/T 21415-2008,體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性[S].

[17]WS/T 356-2011,基質(zhì)效應(yīng)與互通性評(píng)估指南[S].

[18]YY/T 1789.2-2021,體外診斷試劑性能評(píng)價(jià)方法 第2部分：正確度[S].

[19]YY/T 1789.1-2021,體外診斷試劑性能評(píng)價(jià)方法 第1部分：精密度[S].

[20]YY/T 1789.3-2022,體外診斷試劑性能評(píng)價(jià)方法 第3部分：檢出限與定量限[S].

[21]YY/T 1789.5-2023,體外診斷檢驗(yàn)系統(tǒng)性能評(píng)價(jià)方法 第5部分：分析特異性[S].

[22]YY/T 1789.4-2022,體外診斷試劑性能評(píng)價(jià)方法 第4部分：線性區(qū)間與可報(bào)告區(qū)間[S].

[23]YY/T 1549-2024,生化分析儀用校準(zhǔn)物[S].

[24]YY/T 1662-2019,生化分析儀用質(zhì)控物[S].

[25]GB/T 26124-2011,臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）[S].

[26]YY/T 1227-2014,臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名[S].

[27]尹一兵,倪培華.臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015.

[28]廖二元.內(nèi)分泌代謝病學(xué)(第3版）[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2012.