附件：肌酸激酶檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（2024年第19號）.doc

肌酸激酶檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則
（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在為醫(yī)療器械注冊申請人進(jìn)行肌酸激酶檢測試劑的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對該類試劑注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。如注冊申請人認(rèn)為有必要增加本指導(dǎo)原則不包含的研究內(nèi)容，可自行補(bǔ)充。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

肌酸激酶檢測試劑是指用于體外定量測定人血清或血漿中肌酸激酶的活性的試劑，臨床上主要用于心肌梗死、病毒性心肌炎的輔助診斷。

從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則主要適用于采用分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行肌酸激酶活性檢測的臨床化學(xué)體外診斷試劑。本文不適用于干式肌酸激酶檢測試劑。不包括用于單獨(dú)注冊的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。其他方法學(xué)的肌酸激酶檢測試劑注冊可參考本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。

二、注冊審查要點(diǎn)

注冊申報資料的撰寫應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的相關(guān)要求。

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求。產(chǎn)品名稱一般有三部分組成。第一部分：被測物名稱為肌酸激酶；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如磷酸肌酸底物法。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，肌酸激酶檢測試劑管理類別為Ⅱ-4用于酶類檢測的試劑，分類編碼為6840。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。其中產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細(xì)說明申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

1.概述

根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《體外診斷試劑分類子目錄》的要求，應(yīng)當(dāng)描述肌酸激酶檢測試劑通用名稱及其確定依據(jù)；描述產(chǎn)品管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840，明確所屬分類子目錄名稱為Ⅱ-4用于酶類檢測的試劑；描述申報產(chǎn)品預(yù)期用途；描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)，如：申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

應(yīng)提供產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法，質(zhì)控品賦值情況，供校準(zhǔn)品溯源情況。應(yīng)提供產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價，包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價等。提供不同包裝規(guī)格之間的差異。提供產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來源（如人、動物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明，其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。描述有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，包括包裝形狀和材料。闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的 同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

3.預(yù)期用途

用于體外定量檢測人血清或血漿中肌酸激酶的活性。應(yīng)明確適用儀器及使用方法（自動/半自動），樣本采集及保存裝置和/或添加劑（如抗凝劑）使用情況。明確臨床適應(yīng)證，描述其發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細(xì)介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。明確適用人群。明確預(yù)期使用者。

4.提供申報產(chǎn)品上市歷史情況（如適用）

5.其他

除申報產(chǎn)品外，檢測系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、獨(dú)立軟件等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時應(yīng)提交相應(yīng)的說明書。

對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上，綜合評價產(chǎn)品風(fēng)險可接受程度，形成風(fēng)險管理資料。應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品應(yīng)符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報告

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行編寫。同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)要求建議不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1243《肌酸激酶測定試劑（盒）》的要求。

3.1適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。對于強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，若申報產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方式等與強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不一致，申請人應(yīng)當(dāng)提出不適用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的說明，并提供經(jīng)驗(yàn)證的證明性資料。

3.2產(chǎn)品技術(shù)要求

3.2.1主要性能指標(biāo)

該產(chǎn)品作為定量檢測試劑主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、分析靈敏度、準(zhǔn)確度、線性、重復(fù)性、批間差、瓶間均勻性（干粉或凍干試劑適用）等性能指標(biāo)。如試劑盒內(nèi)含有校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的均勻性、質(zhì)控品可接受區(qū)間/值。

3.2.2檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法；可參照YY/T 1243《肌酸激酶測定試劑（盒）》中的試驗(yàn)方法。

3.3產(chǎn)品檢驗(yàn)報告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品時，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報告：

3.3.1申請人出具的自檢報告。

3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報告。

4.分析性能評估資料

分析性能評估主要包括樣本穩(wěn)定性、適用的樣本類型、校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值、正確度、精密度、空白限、檢出限及定量限、試劑空白（空白吸光度、空白吸光度變化率）、分析靈敏度、分析特異性、測量區(qū)間及可報告區(qū)間、反應(yīng)體系等項(xiàng)目的研究資料。

如申報產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要在不同機(jī)型上分別進(jìn)行分析性能評估。應(yīng)采用一個或多個機(jī)型，進(jìn)行充分的試劑分析性能建立研究，對于其他機(jī)型，應(yīng)分析各適用機(jī)型的工作原理、檢測方法、反應(yīng)條件控制、信號處理等，如基本相同，可基于風(fēng)險分析對已建立的分析性能指標(biāo)進(jìn)行合理驗(yàn)證。所有適用機(jī)型驗(yàn)證的分析性能應(yīng)基本一致，如不同機(jī)型對某一檢測項(xiàng)目的某一分析性能存在差異，應(yīng)針對該差異采用不同機(jī)型進(jìn)行充分的分析性能建立研究。如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評估。

如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評估。

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認(rèn)、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進(jìn)行產(chǎn)品的分析性能評估。

申請人應(yīng)提交對試劑進(jìn)行的所有性能研究或驗(yàn)證的研究資料，包括試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)、原始數(shù)據(jù)、結(jié)果、結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品及配套儀器作為一個整體進(jìn)行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑以及校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的規(guī)格和批號、所選用的樣本來源、樣本類型、處理方法等，應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行性能評估。具體研究方法建議參照相關(guān)國內(nèi)或國際有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行。

對于本試劑，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究：

4.1樣本穩(wěn)定性

應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評價并提交研究資料。對于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價。內(nèi)容包括建議的保存條件、添加劑(如抗凝劑)和運(yùn)輸條件(如涉及）等。樣本穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【樣本要求】中進(jìn)行詳細(xì)描述。

4.2適用的樣本類型

血清是肌酸激酶（creatine kinase,CK）測定的適宜標(biāo)本，也可用肝素血漿。其他抗凝劑（如枸櫞酸、氟化物等）會抑制CK活性，因此此類血漿不宜用作CK測定。申請人應(yīng)對適用的樣本類型及添加劑進(jìn)行適用性確認(rèn)。如試劑盒不僅適用于一種血液樣本類型，則應(yīng)進(jìn)行同源樣本檢測一致性的對比試驗(yàn)研究。研究樣本應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平附近以及低值樣本。樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義，說明樣本的來源及制備方法。

4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）

4.3.1校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

可參考GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料；提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料（應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證的資料）。

4.3.2校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能驗(yàn)證

可參考YY/T 1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》的要求，對校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的均勻性、質(zhì)控品可接受區(qū)間/值進(jìn)行評價。如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料?！?/p>

肌酸激酶項(xiàng)目有JCTLM列表參考測量程序（IFCC reference measurement procedure（37℃）for CK，NRMeth 65），建議肌酸激酶校準(zhǔn)品溯源至參考測量程序。對于不能溯源到參考測量程序的申請人，可以自行驗(yàn)證溯源至有證參考物質(zhì)。

4.4正確度

申請人應(yīng)評估正確度并提交研究資料?？墒褂脜⒖嘉镔|(zhì)的正確度評價、方法學(xué)比對或回收試驗(yàn)的方法。本項(xiàng)目具有有證參考物質(zhì)，建議優(yōu)先采用有證參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評價。在有證參考物質(zhì)無法獲得的前提下，可采用方法學(xué)比對或回收試驗(yàn)的方式。

4.4.1參考物質(zhì)檢測

采用至少兩個濃度的參考物質(zhì)，代表臨床意義相關(guān)的高、低濃度水平，進(jìn)行多次重復(fù)檢測，根據(jù)檢測結(jié)果平均值與參考量值計算偏倚。如參考物質(zhì)只有一個水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用一個水平的參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評價，結(jié)果應(yīng)在申請人給定范圍內(nèi)。

4.4.2方法學(xué)比對

采用參考測量程序或國內(nèi)普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時測定一批臨床樣品（至少40例樣本），樣本濃度應(yīng)盡量覆蓋試劑的線性區(qū)間并均勻分布。用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及每個濃度點(diǎn)的相對偏差。結(jié)果應(yīng)滿足申請人的要求。

如條件允許，建議與具有相同溯源性的分析系統(tǒng)作比對。樣本盡可能使用新鮮樣本。

4.4.3回收試驗(yàn)

將標(biāo)準(zhǔn)溶液、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測。標(biāo)準(zhǔn)溶液、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般加入體積不超過總體積的10%。

檢測至少3個水平的回收樣品，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的高、中、低濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。每個濃度應(yīng)進(jìn)行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值計算回收率。

4.5精密度

精密度由隨機(jī)測量誤差決定，通常用標(biāo)準(zhǔn)差、方差或變異系數(shù)表示。精密度包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。影響精密度的條件較多。應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評價，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測樣本或其混合物。必要時可進(jìn)行稀釋、添加或采用基質(zhì)合理的質(zhì)控品。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上、下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.6空白限、檢出限、定量限

4.6.1空白限、檢出限與定量限的建立

空白限，檢出限，定量限的建立需分別選擇多個獨(dú)立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。

空白限（LOB）一般由多個獨(dú)立的空白樣本（無分析物）的檢測結(jié)果計算獲得；檢出限（LOD）一般由多個獨(dú)立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合LOB進(jìn)行計算獲得。

定量限（LOQ）應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。

4.6.2空白限、檢出限與定量限的驗(yàn)證

LoB，LoD，LoQ的驗(yàn)證需各選擇至少2個樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算符合要求的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則4.5.1建立的LoB，LoD，LoQ得到驗(yàn)證。一般來講，LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。

4.7分析特異性      

應(yīng)評估干擾物質(zhì)并提交研究資料。干擾物質(zhì)研究應(yīng)當(dāng)考慮常見的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報道的干擾物質(zhì)等對產(chǎn)品測定結(jié)果的影響。如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等干擾因素的研究，干擾物質(zhì)濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義，并對干擾的程度進(jìn)行量化。將研究結(jié)果在說明書中進(jìn)行描述。

4.8測量區(qū)間及可報告區(qū)間

4.8.1線性區(qū)間及測量區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似，當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時，需配制覆蓋整個線性區(qū)間的至少5個不同濃度的樣本，每個樣本至少重復(fù)檢測2次。

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

4.8.2擴(kuò)展測量區(qū)間和可報告區(qū)間

如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的擴(kuò)展測量區(qū)間和可報告區(qū)間。兩者上限均為測量區(qū)間上限×稀釋倍數(shù)，擴(kuò)展測量區(qū)間的下限為測量區(qū)間上限，可報告區(qū)間下限為檢出限。

4.9 試劑空白

4.9.1試劑空白吸光度

用生理鹽水測試試劑（盒），在37℃、340nm 波長、1cm光徑條件下，記錄測試啟動時的吸光度（A1）和約5 分鐘(t)后的吸光度（A2），A2測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值。

4.9.2試劑空白吸光度變化率

記錄測試啟動時的吸光度（A1）和n分鐘(T)后的吸光度（A2），計算出每分鐘吸光度變化值()，即為試劑空白吸光度變化率（DA/min）。

4.10分析靈敏度

用已知活性的樣品測試試劑（盒），記錄試劑（盒）在37℃、340nm波長、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照申請人規(guī)定的分析靈敏度計算公式計算分析靈敏度。

4.11反應(yīng)體系（如適用）

資料由申請人保存，技術(shù)審評如需要時提交。

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法等。

5.穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報告和數(shù)據(jù)三部分內(nèi)容。

5.1實(shí)時穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產(chǎn)品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如產(chǎn)品中包含校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。

6.參考區(qū)間

按照《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》的要求建立或驗(yàn)證參考區(qū)間。肌酸激酶在正常男性人群和女性人群中具有濃度差異，建議參考區(qū)間按性別（男性、女性）進(jìn)行分組。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料

資料由申請人保存，技術(shù)審評如需要時提交。

主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如涉及企業(yè)參考品，還應(yīng)提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、量值確認(rèn)等。

生產(chǎn)工藝的研究資料一般包括工作液的配制、分裝和凍干（如適用）等。

7.2三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄

提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和（或）質(zhì)控品，還應(yīng)提供校準(zhǔn)品的賦值記錄和質(zhì)控品在所有適用機(jī)型上的定值記錄。

7.3證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料

（四）臨床評價資料

肌酸激酶檢測試劑已列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄（2021年）》，申請人應(yīng)按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行臨床評價并提交相關(guān)資料。

申請人也可通過臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行臨床評價，臨床試驗(yàn)的倫理、方案的制定以及報告的撰寫等臨床試驗(yàn)資料均應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，相關(guān)資料簽章應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。

下面著重介紹與肌酸激酶檢測試劑預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

肌酸激酶催化肌酸被三磷酸腺苷（ATP）磷酸化的反應(yīng)及其逆反應(yīng)。CK是由兩個亞基（B和M）組成的二聚體。CK主要分布于骨髓肌和心肌，也分布于腦、胃腸道、膀胱等組織，但含量低，肝臟和紅細(xì)胞基本不含CK。血清CK測定主要用于骨骼肌和心肌損傷相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)診斷。急性心肌梗死時血清CK升高，CK升高一般出現(xiàn)于梗死后2-4小時，10-24小時達(dá)峰值，3-4天恢復(fù)正常。血清CK極度升高主要見于全身性肌肉疾病，各種類型的進(jìn)行性肌萎縮時，血清CK明顯增高。病毒、細(xì)菌等的肌肉感染（如心肌炎、皮肌炎等）血清CK升高。神經(jīng)因素引起的肌萎縮，如脊髓灰白質(zhì)炎時，CK一般正常。CK增高還見于腦血管意外、腦膜炎、甲狀腺功能減退等患者。一些非疾病因素如劇烈運(yùn)動、各種插管及手術(shù)、肌內(nèi)注射氯丙嗦（冬眠靈）和抗生素等也可能引起CK活性增高。

如申請人申請的產(chǎn)品超出以上描述的范圍，應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行臨床試驗(yàn)并提交相關(guān)資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

1.產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對肌酸激酶檢測試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。

1.1【產(chǎn)品名稱】

產(chǎn)品名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：肌酸激酶測定試劑盒（磷酸肌酸底物法）。

不建議用比色法、速率法、IFCC推薦方法等作為產(chǎn)品的方法命名。產(chǎn)品的名稱中均不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)樣本類型、定性/定量等內(nèi)容。

1.2【包裝規(guī)格】

注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××mL，××測試/盒、××人份/盒、除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如有貨號，可增加貨號信息。如不同包裝規(guī)格對應(yīng)不同的機(jī)型，應(yīng)分別明確適用機(jī)型。

1.3【預(yù)期用途】

第一段說明試劑用于體外定量測定人樣本（血清和/或血漿）中肌酸激酶的活性。

第二段應(yīng)詳細(xì)說明預(yù)期用途。包括適用人群，相關(guān)的臨床適應(yīng)證和檢測目的等，例如：臨床上用于心肌梗死、病毒性心肌炎的輔助診斷、肌肉疾病的輔助診斷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔助診斷。

1.4【檢驗(yàn)原理】

根據(jù)產(chǎn)品采用的方法學(xué)說明檢驗(yàn)的原理，測定原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述，必要時可結(jié)合圖示方法描述。

以磷酸肌酸底物法為例，檢驗(yàn)原理可描述為：磷酸肌酸在CK的催化下轉(zhuǎn)變成肌酸，同時ADP磷酸化成ATP，然后通過（己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）偶聯(lián)反應(yīng)，最終使NADP轉(zhuǎn)變成NADPH，可在特定波長（如：340nm）進(jìn)行測定。

1.5【主要組成成分】

應(yīng)明確以下內(nèi)容：

1.5.1試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性；如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，溯源性至少應(yīng)寫明溯源到的最高級別，包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。注明校準(zhǔn)品或質(zhì)控品是否具有批特異性。

1.5.2對于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（如塑料滴管）、定值單（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。

1.5.3對于試劑盒中不包含，但對檢驗(yàn)必需的試劑組分，應(yīng)列出此類試劑的名稱、配制方法及其他相關(guān)信息。

1.6【儲存條件及有效期】

對試劑盒的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、開瓶穩(wěn)定性（如適用）等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

不同組分保存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

增加“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期見標(biāo)簽”的字樣。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃～8℃，有效期12個月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單位。

1.7【適用儀器】

說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。應(yīng)寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。

1.8【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

1.8.1樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

1.8.2樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求。中度及重度溶血時，因紅細(xì)胞釋放出AK、ATP及G6PD,可能影響延滯時間并產(chǎn)生副反應(yīng)，應(yīng)說明是否應(yīng)避免使用此類樣本。

1.8.3樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑要求等。肌酸激酶活性不穩(wěn)定，血清保存期間易喪失活性，應(yīng)說明標(biāo)本采集后的樣本處理及保存要求。

1.8.4因血清中含有肌酸激酶抑制劑，使用水基質(zhì)進(jìn)行稀釋可能會產(chǎn)生稀釋偏差。所以當(dāng)測定值超出線性上限時，應(yīng)說明使用廠家提供的專用稀釋液或明確稀釋方法，并給出稀釋最大倍數(shù)說明。

1.9【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟，包括：

1.9.1試劑配制方法（如有）、注意事項(xiàng)。

1.9.2試驗(yàn)條件：溫度、時間、儀器波長、試劑用量、樣本用量、反應(yīng)類型等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

1.9.3校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)有效期及需要重新校準(zhǔn)的情況及推薦的校準(zhǔn)周期。

1.9.4質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

1.9.5試驗(yàn)結(jié)果的計算或讀取。

1.10【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并簡要說明參考區(qū)間確定的方法。

簡單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

1.11【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

1.12【檢驗(yàn)方法的局限性】

說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。

說明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等）等。

1.13【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

1.13.1概括描述每項(xiàng)分析性能研究如準(zhǔn)確度、精密度、分析靈敏度、試劑空白、線性區(qū)間、分析特異性等適用項(xiàng)目的研究方法和結(jié)果。

1.13.2概括描述臨床評價包括免于臨床試驗(yàn)的臨床評價和臨床試驗(yàn)的方法和結(jié)果。

1.14【注意事項(xiàng)】

1.14.1注明必要的注意事項(xiàng)，如本品僅用于體外診斷等。

1.14.2如該產(chǎn)品含有人源/動物源性物質(zhì)（如：血清），應(yīng)給出具有潛在感染性的警告，包括生物安全注意事項(xiàng)、使用時注意事項(xiàng)、廢棄物注意事項(xiàng)等。

1.14.3廢棄物處理應(yīng)明示按我國法律法規(guī)規(guī)定處理，有特殊處理方式的應(yīng)明示，含有毒有害物質(zhì)的應(yīng)明示物質(zhì)名稱（如：疊氮鈉）。

1.14.4其它注意事項(xiàng)。如：使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能會存在差異。

1.15【標(biāo)識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義?？蓞⒖枷嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》。

1.16【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，參考文獻(xiàn)格式應(yīng)符合GB/T 7714《文后參考文獻(xiàn)著錄規(guī)則》。

1.17【基本信息】

1.7.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號。

1.7.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、受托生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案編號。

1.7.3進(jìn)口體外診斷試劑按照以下格式標(biāo)注基本信息：

按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。

1.18【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號，申報時空白提交。

1.19【說明書批準(zhǔn)日期/生效日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的批準(zhǔn)日期/生效日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

2.標(biāo)簽樣稿

應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。

產(chǎn)品外包裝上的標(biāo)簽必須包括產(chǎn)品通用名稱、包裝規(guī)格、申請人名稱、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品批號、注意事項(xiàng)、儲存條件及有效期等。

產(chǎn)品中的各種組分如校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等，其標(biāo)簽上必須標(biāo)注該組分的中文名稱和批號。

3.其他資料

如適用，提交對產(chǎn)品信息進(jìn)行補(bǔ)充說明的其他文件。

（六）質(zhì)量管理體系文件

申請人應(yīng)當(dāng)在申請注冊時提交與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系相關(guān)資料。詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。明確肌酸激酶檢測試劑的產(chǎn)品反應(yīng)及檢測原理和過程，標(biāo)明主要控制點(diǎn)與項(xiàng)目及主要原材料、采購件的來源及質(zhì)量控制方法。

如適用，應(yīng)當(dāng)提供擬核查產(chǎn)品與既往已通過核查產(chǎn)品在生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝等方面的對比說明。

三、參考文獻(xiàn)

[1]中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].

[2]國家市場監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第48號[Z].

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類子目錄:食品藥品監(jiān)管總局通知242號[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單:國家藥監(jiān)局公告2021年第122號[Z].

[5]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第72號[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定:國家藥監(jiān)局公告2021年第126號[Z].

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則:食品藥品監(jiān)管總局通告第17號[Z].

[8]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].

[9]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類規(guī)則:國家藥監(jiān)局公告2021年第129號[Z].

[10]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄: 國家藥監(jiān)局通告2021年第70號[Z].

[11]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第74號[Z].

[12]GB/T 21415-2008,體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性[S].

[13]GB/T 42062-2022,醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[14]YY/T 1243-2014,肌酸激酶測定試劑（盒）[S].

[15]YY/T 1549-2017,生化分析儀用校準(zhǔn)物[S].

[16]YY/T 1662-2019,生化分析儀用質(zhì)控物[S].