附件：白蛋白測(cè)定試劑（盒）注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（2024年第21號(hào)）.doc

白蛋白測(cè)定試劑（盒）注冊(cè)審查指導(dǎo)原則
（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)白蛋白測(cè)定試劑（盒）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)白蛋白測(cè)定試劑（盒）注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

白蛋白測(cè)定試劑（盒）適用于使用溴甲酚綠法（BCG）、溴甲酚紫法（BCP）對(duì)人體血清和/或血漿中白蛋白進(jìn)行定量檢測(cè)的白蛋白測(cè)定試劑（盒），包括手工試劑和在半自動(dòng)、全自動(dòng)生化分析儀上使用的試劑。

本指導(dǎo)原則不適用于干化學(xué)方法測(cè)定白蛋白試劑（盒）。其他方法學(xué)的白蛋白測(cè)定試劑注冊(cè)可參考本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求。產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測(cè)物名稱為白蛋白；第二部分：用途，如測(cè)定試劑或檢測(cè)試劑；第三部分：方法或者原理，如溴甲酚綠法、溴甲酚紫法等。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，白蛋白測(cè)定試劑管理類別為Ⅱ類，產(chǎn)品分類為Ⅱ-1用于蛋白質(zhì)檢測(cè)的試劑，分類編碼為6840。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。其中產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測(cè)原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細(xì)說明申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

1.概述

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》，應(yīng)當(dāng)描述白蛋白檢測(cè)試劑通用名稱及其確定依據(jù)；描述產(chǎn)品管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840；描述申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途；描述有關(guān)申報(bào)產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)，如：申報(bào)產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

應(yīng)提供產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況（如適用），如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品，應(yīng)提供校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。應(yīng)提供產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)，包括分析性能評(píng)估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評(píng)價(jià)等。提供不同包裝規(guī)格之間的差異描述。提供產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用）的描述，包括生物學(xué)來源（如人源、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）。其他動(dòng)物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

3.預(yù)期用途

用于體外定量檢測(cè)人體血清和/或血漿中白蛋白的含量。應(yīng)明確適用儀器及使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)/手工），樣本采集及保存裝置和/或添加劑（如抗凝劑）使用情況。

4.提供申報(bào)產(chǎn)品上市歷史情況（如適用）

5.其他

除申報(bào)產(chǎn)品外，還需提供檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等基本信息，及其在檢測(cè)中發(fā)揮的作用，必要時(shí)應(yīng)提交相應(yīng)的說明書。

對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)證編號(hào)和國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊(cè)證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

應(yīng)當(dāng)提供風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)定、與產(chǎn)品受益相比，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受等內(nèi)容，并說明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過程的可追溯性。

進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，應(yīng)識(shí)別出產(chǎn)品的其它特定風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析方法進(jìn)行描述。如果可以選擇使用其它方法來解決所識(shí)別出的特定風(fēng)險(xiǎn)，或已識(shí)別出不同于本指南中風(fēng)險(xiǎn)的其它風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)提供詳細(xì)信息來支持所采用的、解決該風(fēng)險(xiǎn)的方法。

白蛋白測(cè)定試劑（盒）的初始可預(yù)見性危害主要存在于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)、生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)。如產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)方面的初始可預(yù)見危害主要有：關(guān)鍵原材料選擇、配方各組分適宜的濃度等；生產(chǎn)方面的初始可預(yù)見危害主要有：水質(zhì)的控制、準(zhǔn)確稱量、配制過程的控制（交叉污染）等；使用的初始可預(yù)見危害主要有：未限制非預(yù)期使用，未限制使用環(huán)境及人員，未告知正確使用，與生化分析儀檢測(cè)系統(tǒng)匹配使用參數(shù)不當(dāng)?shù)??？赡艿娘L(fēng)險(xiǎn)及其控制清單詳見附表，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行判定其他可能的風(fēng)險(xiǎn)。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》和編制要求的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行編寫。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

3.1適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，若申報(bào)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方式等與強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不一致，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提出不適用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的說明，并提供經(jīng)驗(yàn)證的證明性資料。

3.2.產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求進(jìn)行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫。產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)應(yīng)不低于國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合推薦性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1228《白蛋白測(cè)定試劑（盒）》的標(biāo)準(zhǔn)要求。如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)。

3.2.1主要性能指標(biāo)

該產(chǎn)品作為定量檢測(cè)試劑主要包括以下性能指標(biāo)：試劑的外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、準(zhǔn)確度/正確度、線性區(qū)間、精密度等。如試劑盒內(nèi)含有校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，校準(zhǔn)品的性狀、裝量（液體適用）、水分含量（干粉適用）、賦值結(jié)果及其不確定度的表示方式、正確度、均勻性等，質(zhì)控品的性狀、裝量、可接受區(qū)間/值、瓶間均勻性等。如有適用的強(qiáng)制性國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或更新，則產(chǎn)品技術(shù)要求符合其相關(guān)要求。具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性，確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說明。

3.2.2檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，可參照YY/T 1228《白蛋白測(cè)定試劑（盒）》中的試驗(yàn)方法；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供并同時(shí)提交行標(biāo)不適用的聲明。

3.3產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的，應(yīng)當(dāng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報(bào)告：

3.3.1申請(qǐng)人出具的自檢報(bào)告。

3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

如產(chǎn)品提交自檢報(bào)告，還需按照《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。

4.分析性能研究

分析性能評(píng)估主要包括樣本穩(wěn)定性，適用的樣本類型，校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用），正確度，精密度，空白吸光度和分析靈敏度，空白限、檢出限及定量限，分析特異性，測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間等項(xiàng)目的研究資料，應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行性能評(píng)估。

如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要在不同機(jī)型上分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評(píng)估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認(rèn)、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進(jìn)行產(chǎn)品的分析性能評(píng)估。

對(duì)于本試劑，建議著重對(duì)以下性能進(jìn)行研究：

4.1樣本穩(wěn)定性

應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對(duì)不同類型樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、允許的凍融周期、添加劑（如抗凝劑）和運(yùn)輸條件（如涉及）等。樣本穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【樣本要求】中進(jìn)行詳細(xì)說明。

4.2適用的樣本類型

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)適用的樣本類型及添加劑進(jìn)行適用性確認(rèn)。

目前該類產(chǎn)品公認(rèn)的樣本類型是血清和/或血漿樣本。應(yīng)進(jìn)行同源樣本檢測(cè)一致性的對(duì)比試驗(yàn)研究。研究樣本應(yīng)覆蓋檢測(cè)范圍，同時(shí)包含醫(yī)學(xué)決定水平附近以及低值樣本，樣本量選擇應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

如申報(bào)產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，可參考GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》、YY/T 1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》《質(zhì)控品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則——質(zhì)控品賦值研究》等的要求，提供試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。同時(shí)，應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品的準(zhǔn)確度、質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值以及校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性進(jìn)行評(píng)價(jià)。如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。

4.4正確度

正確度由系統(tǒng)測(cè)量誤差決定，通常用偏倚（bias）表示。對(duì)正確度的評(píng)價(jià)包括使用參考物質(zhì)的正確度評(píng)價(jià)、方法學(xué)比對(duì)、回收試驗(yàn)的方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

4.5精密度

精密度由隨機(jī)測(cè)量誤差決定，通常用標(biāo)準(zhǔn)差、方差或變異系數(shù)表示。應(yīng)根據(jù)各測(cè)量條件對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

申請(qǐng)人需設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度需為期至少20天的檢測(cè)。對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，獲得實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度、批間精密度等結(jié)果。

精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測(cè)樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測(cè)量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個(gè)水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測(cè)，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.6空白吸光度和分析靈敏度

可參照GB/T 26124《臨床化學(xué)診斷試劑盒》及YY/T 1228《白蛋白測(cè)定試劑（盒）》對(duì)試劑空白吸光度及分析靈敏度進(jìn)行評(píng)價(jià)，并依據(jù)方法學(xué)原理明確性能要求。

4.7空白限、檢出限及定量限

該類試劑對(duì)樣本濃度下限的檢出能力指標(biāo)包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。

4.7.1空白限的建立

LOB的建立建議使用儀器在多天內(nèi)使用多個(gè)試劑批次對(duì)多個(gè)獨(dú)立的空白樣本（無分析物）進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)不少于3次，并滿足最少測(cè)試結(jié)果要求。如每個(gè)試劑批次得到至少60個(gè)空白樣本測(cè)定結(jié)果，對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，判斷測(cè)試結(jié)果是否為正態(tài)分布，進(jìn)而確定使用參數(shù)分析或非參數(shù)分析法計(jì)算空白限。

4.7.2空白限的驗(yàn)證

LOB的驗(yàn)證需選擇至少2個(gè)空白樣本（不同于建立的樣本），采用建立方式在使用儀器上多天內(nèi)使用多個(gè)試劑批次對(duì)空白樣本進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測(cè)結(jié)果比例是否滿足預(yù)設(shè)的臨界值，則4.7.1建立的空白限得到驗(yàn)證。

4.7.3檢出限的建立

依賴于對(duì)低濃度水平樣本的測(cè)試與建立的空白限的值。LOD一般由多個(gè)獨(dú)立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合LOB進(jìn)行計(jì)算獲得。應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測(cè)結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合理的試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析方法。

4.7.4檢出限的驗(yàn)證

LOD的驗(yàn)證選擇至少2個(gè)檢出限濃度樣本，在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測(cè)結(jié)果比例。如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則4.7.3建立的LOD得到驗(yàn)證。

4.7.5定量限的建立

LoQ應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測(cè)具有可接受參考量值的樣本進(jìn)行評(píng)估，所以需獲得已知濃度的低水平樣本。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。

4.7.6定量限的驗(yàn)證

LOQ的驗(yàn)證選擇至少2個(gè)定量限濃度樣本，在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測(cè)結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則4.7.5建立的定量限得到驗(yàn)證。

一般來講，LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。

4.8分析特異性

申請(qǐng)人可參考相關(guān)指導(dǎo)原則及研究文獻(xiàn)，并結(jié)合實(shí)際情況分析待測(cè)樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)。

4.8.1干擾試驗(yàn)

常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括血紅蛋白、脂類、膽紅素等。常見的外源性干擾包括常見治療藥物及其代謝物（包括青霉素、水楊酸類藥物等）、已報(bào)道的存在干擾的物質(zhì)等。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證?？刹捎锰砑痈蓴_物質(zhì)的樣本進(jìn)行研究，如果干擾物質(zhì)的基質(zhì)與適用樣本不同，則添加量宜少于總體積的5%（溶解度允許條件下），并盡量使用接近體內(nèi)循環(huán)形式的樣品或純品。

4.8.2交叉反應(yīng)

交叉反應(yīng)研究需對(duì)可能的交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)檢測(cè)結(jié)果設(shè)定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認(rèn)為該物質(zhì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)評(píng)估該物質(zhì)濃度與交叉程度之間的關(guān)系。如檢測(cè)結(jié)果在接受范圍內(nèi)，可認(rèn)為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)明確不產(chǎn)生交叉反應(yīng)的物質(zhì)濃度上限。

建議在試驗(yàn)中選擇含以下物質(zhì)的標(biāo)本進(jìn)行對(duì)比研究，如血清中含有多種蛋白成分a1-球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、觸珠蛋白會(huì)和BCG或BCP反應(yīng)，應(yīng)驗(yàn)證其對(duì)試劑的影響。

4.9測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間

4.9.1線性區(qū)間及測(cè)量區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測(cè)次數(shù)。采用重復(fù)檢測(cè)均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制覆蓋整個(gè)線性區(qū)間的至少5個(gè)不同濃度的樣本，每個(gè)樣本至少重復(fù)檢測(cè)2次。

測(cè)量區(qū)間，也稱分析測(cè)量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測(cè)量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測(cè)結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測(cè)量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測(cè)量區(qū)間。

4.9.2擴(kuò)展測(cè)量區(qū)間和可報(bào)告區(qū)間

如對(duì)超出測(cè)量區(qū)間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測(cè)，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的擴(kuò)展測(cè)量區(qū)間和可報(bào)告區(qū)間。兩者上限均為測(cè)量區(qū)間上限×稀釋倍數(shù)，擴(kuò)展測(cè)量區(qū)間的下限為測(cè)量區(qū)間上限。應(yīng)根據(jù)預(yù)期的臨床意義設(shè)置合適的可報(bào)告區(qū)間，并在說明書中進(jìn)行提示。

5.穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)。

5.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。

6.參考區(qū)間研究

應(yīng)詳細(xì)說明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，提交確定參考區(qū)間所采用樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等，應(yīng)明確參考人群的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，考慮不同年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

參考區(qū)間也可參考已發(fā)布實(shí)施的臨床檢測(cè)參考區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)等，并進(jìn)行驗(yàn)證，具體要求可參照《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》中“（二）參考區(qū)間的驗(yàn)證”章節(jié)相關(guān)內(nèi)容。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料（如需提供）

主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、量值確認(rèn)等。

生產(chǎn)工藝的研究資料包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結(jié)合物的制備，顯色/發(fā)光等結(jié)果放大系統(tǒng)的確定等。

7.2反應(yīng)體系（如需提供）

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。

7.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄

提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

白蛋白測(cè)定試劑已列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請(qǐng)人可按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)并提交相關(guān)資料。

申請(qǐng)人也可通過臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)的倫理、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等臨床試驗(yàn)資料均應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，相關(guān)資料簽章應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、檢驗(yàn)方法、樣本要求、檢測(cè)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。說明書中對(duì)預(yù)期用途的準(zhǔn)確描述、對(duì)樣本要求與采集、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋、檢驗(yàn)方法的局限性、注意事項(xiàng)等內(nèi)容的解釋尤為重要，有助于使用者正確使用試劑，正確解讀結(jié)果。

產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對(duì)白蛋白測(cè)定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

試劑名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：白蛋白測(cè)定試劑盒（溴甲酚綠法）。

2.【包裝規(guī)格】

注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××人份/盒、××mL，除國(guó)際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。如有貨號(hào)，可增加貨號(hào)信息。

3.【預(yù)期用途】

白蛋白測(cè)定試劑盒用于體外定量檢測(cè)人體樣本（血清和/或血漿）中白蛋白的含量。

臨床上主要用于輔助評(píng)價(jià)肝臟功能及營(yíng)養(yǎng)評(píng)估等。應(yīng)闡述與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情況，如臨床適應(yīng)證的發(fā)生率等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

4.【檢驗(yàn)原理】

根據(jù)產(chǎn)品采用的方法學(xué)說明檢驗(yàn)的原理，檢測(cè)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述，必要時(shí)可結(jié)合圖示方法描述。

白蛋白在一定pH值緩沖液中（pH4.2-5.2）帶正電荷，在有非離子型表面活性劑存在時(shí)，可與帶負(fù)電荷的染料（溴甲酚綠或溴甲酚紫）結(jié)合產(chǎn)生有色（藍(lán)綠色或綠色）復(fù)合物，在一定波長(zhǎng)（600—630nm）處比色，顏色的深度與白蛋白濃度成正比。與同樣處理的白蛋白標(biāo)準(zhǔn)比較，可求得白蛋白含量。

5.【主要組成成分】

應(yīng)明確以下內(nèi)容：

5.1試劑盒提供的試劑組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度信息，各組分是否可以互換；如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成分及生物學(xué)來源外，校準(zhǔn)品還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。注明校準(zhǔn)品或質(zhì)控品定值及其靶值范圍是否具有批特異性。必要時(shí)，明確組分在基質(zhì)中的濃度、比例等信息。

5.2對(duì)于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（如塑料滴管）、定值單（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。

5.3對(duì)于試劑盒中不包含，但對(duì)檢驗(yàn)必需的試劑組分，應(yīng)列明各試劑的產(chǎn)品名稱、注冊(cè)人（備案人）、貨號(hào)及其注冊(cè)證編號(hào)（備案編號(hào)）。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

應(yīng)明確未開封試劑的實(shí)際儲(chǔ)存條件及有效期，如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

明確各組分的使用穩(wěn)定性。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定性。

增加“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期見標(biāo)簽”的字樣。

注：保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位；對(duì)于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

7.【適用儀器】

應(yīng)明確適用儀器的具體型號(hào)，提供與儀器有關(guān)的信息以便指導(dǎo)用戶操作。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

8.1樣本采集：采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，具體采集部位及類型，詳述具體的操作方法或列出相關(guān)操作指南文件以指導(dǎo)使用者（最好能夠給出具體圖示），盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)試驗(yàn)造成的影響。

8.2若待測(cè)樣本為血漿應(yīng)說明所采用的抗凝劑類型。

8.3樣本處理及保存：樣本的保存條件及期限（短期、長(zhǎng)期）、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)限制。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試驗(yàn)條件：試驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度等注意事項(xiàng)，檢驗(yàn)試劑及樣本復(fù)溫等要求（如適用）。

9.2試劑使用方法（手工/半自動(dòng)/全自動(dòng)）、注意事項(xiàng)。

9.3詳述待測(cè)樣品的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。

9.4明確樣本檢測(cè)加樣量及反應(yīng)時(shí)間。

9.5詳述配套儀器設(shè)置過程（如適用）。

9.6詳述校準(zhǔn)過程。

9.7質(zhì)量控制過程以及注意事項(xiàng)。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明適用樣本類型的參考區(qū)間。簡(jiǎn)要說明其確定方法、說明參考區(qū)間的基本信息，包括：樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統(tǒng)計(jì)方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

若超過線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測(cè)定，則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息并提供經(jīng)確認(rèn)的稀釋程序。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說明檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)；說明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，說明該檢驗(yàn)方法的局限性。

12.1明確干擾物質(zhì)及濃度范圍對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響；

12.2操作時(shí)必須嚴(yán)格按照操作規(guī)程，精心操作才能得到正確結(jié)果，對(duì)操作程序作任何修改都可能影響結(jié)果；

12.3檢測(cè)結(jié)果超出試劑盒線性范圍的處理方法（如適用）；

12.4不同方法pH值要求對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響（如適用）。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：樣本穩(wěn)定性，適用的樣本類型，校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用），正確度，精密度，空白吸光度，分析靈敏度，空白限、檢出限及定量限，分析特異性，測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間等和臨床評(píng)價(jià)的概括性描述等。

14.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求》。

15.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

15.1有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)校準(zhǔn)品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、梅毒等生物傳染性項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。

15.2建議實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求，如環(huán)境溫度、濕度等（如適用）。

15.3對(duì)采集樣本的要求，建議使用新鮮血清或血漿，勿使用溶血樣本，明確樣本的處理辦法。

15.4對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。

15.5不同方法應(yīng)說明對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響因素；使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)可能會(huì)存在差異。

15.6本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用的參考文獻(xiàn)。

17.【基本信息】

17.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號(hào)

17.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

受托企業(yè)的名稱

住所

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號(hào)

（六）質(zhì)量管理體系文件

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)提交與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系相關(guān)資料。主要包括主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測(cè)量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。

三、參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類子目錄:食品藥品監(jiān)管總局通知242號(hào)[Z].

[2]中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例:中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)[Z].

[3]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法:國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].

[4]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單:國(guó)家藥監(jiān)局公告2021年第122號(hào)[Z].

[5]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定:國(guó)家藥監(jiān)局公告2021年第126號(hào)[Z].

[6]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（2023年修訂版）:國(guó)家藥監(jiān)局公告2024年第1號(hào)[Z].

[7]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)[Z].

[8]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類規(guī)則:國(guó)家藥監(jiān)局公告2021年第129號(hào)[Z].

[9]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄: 國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第70號(hào)[Z].

[10]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第74號(hào)[Z].

[11]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評(píng)中心.定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第32號(hào)[Z].

[12]GB/T 42062-2022,醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[13]YY/T 1228-2014,白蛋白測(cè)定試劑（盒）[S].

附表

可能的風(fēng)險(xiǎn)及其控制清單