附件：無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評(píng)價(jià)指南（2020年第33號(hào)）.doc

無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評(píng)價(jià)指南

醫(yī)療器械產(chǎn)品獲批上市后，注冊(cè)人為進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量、滿足法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)要求，或完善供應(yīng)鏈等原因常需要對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備、原材料、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行改變。根據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求，當(dāng)選用的材料、零件或者產(chǎn)品功能的改變可能影響到醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性、有效性時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)因改動(dòng)可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)采取措施將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平，同時(shí)應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)的要求。

注冊(cè)人建立有效的變更控制程序是確保生產(chǎn)管理體系持續(xù)改進(jìn)以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的關(guān)鍵，也是醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中的重要環(huán)節(jié)。一般來說，變更控制程序包括變更的識(shí)別、發(fā)起、分析、評(píng)審、驗(yàn)證、確認(rèn)、批準(zhǔn)、實(shí)施等環(huán)節(jié)。其中，對(duì)變化內(nèi)容進(jìn)行分析、驗(yàn)證和/或確認(rèn)、評(píng)審是企業(yè)應(yīng)著重完成的工作。

原材料是醫(yī)療器械產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)其預(yù)期功能的重要載體，也是其安全性和有效性的重要保障，使得醫(yī)療器械原材料變化的變更控制在各項(xiàng)變更事項(xiàng)中顯得尤為重要。因此，當(dāng)生產(chǎn)產(chǎn)品所用的原材料發(fā)生變化時(shí)，注冊(cè)人應(yīng)充分評(píng)估原材料變化對(duì)最終醫(yī)療器械產(chǎn)品可能帶來的影響，以將變化引起的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受范圍，并根據(jù)法規(guī)要求評(píng)估是否需要進(jìn)行注冊(cè)審批。

本指南旨在給出系統(tǒng)的、具有指導(dǎo)意義的無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的指南性文件，用于指導(dǎo)注冊(cè)人規(guī)范相關(guān)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)、注冊(cè)申報(bào)及質(zhì)量控制，同時(shí)也用于指導(dǎo)監(jiān)管部門對(duì)相關(guān)無源醫(yī)療器械原材料變化引起的注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)審評(píng)。

本指南是對(duì)無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化的一般評(píng)價(jià)流程，注冊(cè)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)評(píng)價(jià)的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指南是對(duì)注冊(cè)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指南。

本指南是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指南相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

一、適用范圍

本指南僅適用于無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評(píng)價(jià)的一般程序，不適用于無源醫(yī)療器械產(chǎn)品的適用范圍、規(guī)格型號(hào)等的其他變化。

無源醫(yī)療器械初包裝材料改變、有源醫(yī)療器械中的無源組件原材料改變，以及無源醫(yī)療器械因生產(chǎn)工藝的改變而帶來最終產(chǎn)品的生物相容性和/或物理化學(xué)特性等的改變，也可以參考本指南執(zhí)行，比如骨科器械用金屬材料噴砂工藝的改變、牙種植體的表面酸蝕處理工藝的改變等。

本指南不對(duì)材料變更是否需要進(jìn)行注冊(cè)審評(píng)審批以及具體注冊(cè)形式（如首次注冊(cè)、注冊(cè)變更）進(jìn)行規(guī)定，企業(yè)可參考《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）、《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)）等相關(guān)法規(guī)及指南要求并根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品變化情形進(jìn)行判定。

由于醫(yī)療器械產(chǎn)品種類多樣、不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)差異較大等原因，本指南亦不可能將所有產(chǎn)品的所有原材料變化的事項(xiàng)進(jìn)行窮舉，僅對(duì)因原材料變化而應(yīng)進(jìn)行的評(píng)價(jià)思路進(jìn)行闡述并給出了可參考的評(píng)價(jià)流程（見附錄1）及變更事項(xiàng)舉例（見附錄2）。對(duì)未列舉到的材料變化情形，注冊(cè)人可按照評(píng)價(jià)流程圖要求、參考相關(guān)案例并根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品特點(diǎn)參考進(jìn)行評(píng)估。

二、基本原則

風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系全過程，變更控制也應(yīng)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中風(fēng)險(xiǎn)管理的要求，特別是風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制以及再評(píng)價(jià)等。

針對(duì)原材料變化的評(píng)價(jià)，注冊(cè)人應(yīng)首先遵循風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，制定有效的風(fēng)險(xiǎn)控制方案并對(duì)控制措施的有效性進(jìn)行分析驗(yàn)證（包括確認(rèn)活動(dòng)）。在采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后，對(duì)于任何剩余風(fēng)險(xiǎn)，都應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中規(guī)定的準(zhǔn)則進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果剩余風(fēng)險(xiǎn)判斷為不可接受，則應(yīng)采取進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)控制措施或進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)受益分析，直至接受或拒絕原材料變化。

在進(jìn)行具體的風(fēng)險(xiǎn)管理時(shí)，注冊(cè)人可以參照醫(yī)療器械安全有效基本要求清單、醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開發(fā)相關(guān)程序等文件要求進(jìn)行評(píng)估。醫(yī)療器械安全有效基本要求清單包括基本要求、采用的方法、客觀證據(jù)三個(gè)方面，企業(yè)可對(duì)照清單，考慮變更是否對(duì)基本要求造成影響，適當(dāng)時(shí)應(yīng)通過一定的方法評(píng)判其帶來的風(fēng)險(xiǎn)大小。

三、變更決策評(píng)估路徑

需要明確的是醫(yī)療器械的種類多樣，所用材料也各有不同，即便是同一種原材料的改變，其在同一器械的不同結(jié)構(gòu)/部位中所發(fā)揮的作用不同，當(dāng)原材料變化時(shí)對(duì)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)影響也各不相同。因此，想通過一個(gè)指南給出所有材料改變帶來的風(fēng)險(xiǎn)是不太現(xiàn)實(shí)的，但可以參考某些相似的路徑進(jìn)行簡(jiǎn)化。本指南即對(duì)常用的路徑進(jìn)行了描述。

評(píng)價(jià)首先要根據(jù)醫(yī)療器械自身的特性和預(yù)期用途，按照風(fēng)險(xiǎn)管理的要求，對(duì)照醫(yī)療器械安全有效基本要求清單、設(shè)計(jì)開發(fā)及變更控制程序要求等相關(guān)文件，識(shí)別所有原材料變化可能帶來的危險(xiǎn)（源）或傷害，然后對(duì)每種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行不同的驗(yàn)證和評(píng)估，比如通過已有數(shù)據(jù)及信息的搜集論證、實(shí)驗(yàn)室研究等，必要時(shí)還應(yīng)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)甚至臨床評(píng)價(jià)進(jìn)行論證。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)被評(píng)價(jià)為不能接受時(shí)應(yīng)制定措施降低或控制風(fēng)險(xiǎn)，甚至拒絕原材料變化。需要說明的是，當(dāng)完成變更后還應(yīng)繼續(xù)通過不良事件監(jiān)測(cè)等手段對(duì)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)信息進(jìn)行收集、評(píng)價(jià)、干預(yù)、控制等，最大限度地控制醫(yī)療器械潛在的風(fēng)險(xiǎn)，才能保證醫(yī)療器械安全有效。

一般來說，原材料變化可能對(duì)醫(yī)療器械的產(chǎn)品性能、生物相容性、生物安全性、滅菌/消毒效果及殘留、有效期等產(chǎn)生影響。實(shí)驗(yàn)室研究、生物學(xué)評(píng)價(jià)或臨床評(píng)價(jià)等均是驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的手段。注冊(cè)人宜先通過已有數(shù)據(jù)及信息對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)所實(shí)施控制措施的可行性及有效性進(jìn)行評(píng)審。當(dāng)證據(jù)不足時(shí)，需通過實(shí)驗(yàn)室研究等前期研究對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)所實(shí)施控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。只有在前述研究不足時(shí)，才考慮通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開展進(jìn)一步驗(yàn)證，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床評(píng)價(jià)的決策可參考相關(guān)指南規(guī)定。

實(shí)驗(yàn)室研究一般指針對(duì)非活體動(dòng)物/人體開展的研究，為便于討論，本指南將非生物學(xué)評(píng)價(jià)、非動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的其他臨床前研究統(tǒng)一在實(shí)驗(yàn)室研究部分進(jìn)行闡述，比如有效期、滅菌/消毒效果及殘留（如適用）、性能研究等。

（一）判斷材料變化形式

參考附錄1決策路徑要求，注冊(cè)人應(yīng)首先判斷產(chǎn)品原材料是否發(fā)生變化。一般來說，產(chǎn)品原材料發(fā)生改變一般包括以下幾種情形：一是原材料類型的改變，如管路類材料由聚氯乙烯變成聚氨酯等；二是材料組分和/或配比發(fā)生改變，如聚氯乙烯材料中增塑劑、抗氧化劑的成分和/或比例改變，雖然材料類型仍為聚氯乙烯，但材料的性能已經(jīng)完全不同；三是材料制備工藝的改變，比如某些橡膠材料的硫化工藝、金屬材料的鍛造工藝、透明質(zhì)酸鈉的提純方法等的改變。除此之外，還會(huì)存在其他可能涉及前述類型的改變，如原材料制造商、牌號(hào)等的變化。具體可參考附錄2舉例。

值得注意的是，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)有義務(wù)通過各種方式獲得原材料變化的具體內(nèi)容。當(dāng)某些情況下不能獲得原材料組成成分信息時(shí)，可通過相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)或者適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)分析提供進(jìn)一步的證據(jù)?；瘜W(xué)分析的過程、方法及要求等可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)指南（如相關(guān)原材料標(biāo)準(zhǔn)、GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)、可瀝濾物相關(guān)指南等）。

（二）生物學(xué)評(píng)價(jià)

一般來說，注冊(cè)人應(yīng)首先判斷變化材料是否與人體發(fā)生直接或間接接觸。需要說明的是某些器械可通過關(guān)聯(lián)路徑（如液體或氣體）接觸人體組織或人體成分，那么這種材料應(yīng)被認(rèn)為與人體間接接觸。還有一部分醫(yī)療器械，雖然不直接接觸人體，但仍需考慮生物學(xué)危害（如接觸配子、胚胎的體外輔助生殖用器械）。盡管大多數(shù)植入物材料與患者接觸，也存在例外情況。例如，某些植入式產(chǎn)品會(huì)與人體組織或體液直接接觸，但植入物內(nèi)部的某些組件由于被密封不與患者接觸，那么這類材料可被認(rèn)為不與人體接觸。

其次，注冊(cè)人應(yīng)對(duì)任何材料變化進(jìn)行評(píng)估以判斷是否引發(fā)任何新的生物學(xué)危害。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程中應(yīng)根據(jù)材料變化的類型、材料在器械中發(fā)揮的作用等特點(diǎn)，并充分考慮申報(bào)器械的臨床應(yīng)用、接觸時(shí)間、接觸性質(zhì)等進(jìn)行，某些情況下還應(yīng)考慮因材料變化造成的某些物理特性（幾何構(gòu)造、顆粒等）改變，進(jìn)而帶來的潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)，具體可參考ISO/TR 15499-2016《醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)在風(fēng)險(xiǎn)管理過程中進(jìn)行生物評(píng)價(jià)的指導(dǎo)》、GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等文件中的生物相容性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求。

在進(jìn)行危害識(shí)別過程中應(yīng)注意文獻(xiàn)資料的收集評(píng)估，以識(shí)別出與使用器械相關(guān)的特殊風(fēng)險(xiǎn)或可能的風(fēng)險(xiǎn)消減措施。例如，如果注冊(cè)人擬新引入一種原材料，而參考文獻(xiàn)指示該材料中的某種成分具有潛在的致癌性風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)對(duì)特殊風(fēng)險(xiǎn)開展評(píng)價(jià)，必要時(shí)拒絕變化。

在進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)過程中，注冊(cè)人應(yīng)判斷是否使用了與已上市類似器械相同的材料（包括接觸時(shí)間及接觸性質(zhì)等）。如果注冊(cè)人使用的材料與已上市的類似器械相同，并且，該類似器械不存在上市后引發(fā)生物相容性問題的證據(jù)，那么注冊(cè)人可以認(rèn)為原材料改變帶來的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)已得到了控制。在與已獲批相似器械進(jìn)行比較時(shí)宜考慮已在中國(guó)境內(nèi)獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的器械材料的相關(guān)數(shù)據(jù)和信息，因?yàn)榭赡軣o法獲取其他制造商或供應(yīng)商完整的制造和加工工藝，注冊(cè)人利用本企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)和信息將更加有意義。

值得注意的是，前述與已獲批類似器械相同指的是應(yīng)具有相同的配方或化學(xué)成分，并且應(yīng)使用相同工藝（包括滅菌工藝）的器械（應(yīng)與含有該材料的最終器械進(jìn)行比較，而不是在原料之間進(jìn)行比較），或通過充分的化學(xué)表征及毒理學(xué)等評(píng)價(jià)手段獲得其與已進(jìn)行評(píng)價(jià)的器械材料具有等同性，或具有更低的風(fēng)險(xiǎn)。此外，發(fā)生材料變更的器械或組件的物理特性、聚合物固化時(shí)間等物理特性也應(yīng)屬于評(píng)價(jià)的因素。

如無法與已獲批相似器械進(jìn)行有效對(duì)比時(shí)，注冊(cè)人應(yīng)針對(duì)已識(shí)別出的生物學(xué)危害并參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及指南進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)（如GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)、YY/T 0268系列標(biāo)準(zhǔn)等）。

（三）實(shí)驗(yàn)室研究

醫(yī)療器械原材料變化除通過生物學(xué)評(píng)價(jià)評(píng)估其可能的生物學(xué)危害之外，還宜對(duì)照產(chǎn)品安全有效性清單要求、設(shè)計(jì)開發(fā)程序等文件，通過實(shí)驗(yàn)室研究評(píng)估變化對(duì)產(chǎn)品性能、滅菌、有效期等的影響。

首先，注冊(cè)人應(yīng)考慮原材料改變是否影響相關(guān)組件或最終產(chǎn)品的理化性能、使用性能等。

其次，還應(yīng)參考安全有效性清單、設(shè)計(jì)開發(fā)程序要求等文件規(guī)定，考慮前述性能風(fēng)險(xiǎn)之外的其他風(fēng)險(xiǎn)，比如消毒/滅菌效果及殘留、有效期等均應(yīng)在考慮范圍之內(nèi)。比如某些管路類產(chǎn)品由聚氨酯變更為聚氯乙烯（PVC），鑒于不同材料的老化性能有所不同，應(yīng)對(duì)此類變更后產(chǎn)品的有效期影響進(jìn)行評(píng)估。

不僅是材料類型的改變需要考慮前述影響，材料組分或者牌號(hào)的改變時(shí)也應(yīng)考慮，比如不同配方PVC制品中的增塑劑含量有所不同，體現(xiàn)在最終醫(yī)療器械成品的增塑劑溶出量也有所不同，因此，改變牌號(hào)或材料的組分還應(yīng)考慮可瀝濾物的影響。

（四）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床評(píng)價(jià)

當(dāng)生物學(xué)評(píng)價(jià)和實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)束后，應(yīng)評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。只有當(dāng)前述研究不足時(shí)，才考慮通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開展進(jìn)一步的驗(yàn)證，具體原則和要求可參考醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究相關(guān)技術(shù)審查指導(dǎo)原則。

而某些材料的改變可能產(chǎn)生臨床的影響，這種影響又無法通過前述實(shí)驗(yàn)室研究和/或生物相容性和/或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)進(jìn)行充分評(píng)價(jià)時(shí)，則應(yīng)考慮進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

如果材料變更后產(chǎn)品仍屬于豁免臨床試驗(yàn)目錄產(chǎn)品，則可以不進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，但注冊(cè)人應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

如材料變更后產(chǎn)品不在豁免目錄，則應(yīng)考慮其是否和已獲準(zhǔn)上市產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評(píng)價(jià)等方面基本相同，或者差異性不對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響。具體可參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定。

如上述評(píng)價(jià)路徑均無法充分驗(yàn)證因材料變化所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，則還應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

（五）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及控制

需要說明的是，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)認(rèn)為存在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)根據(jù)YY /T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》等標(biāo)準(zhǔn)要求繼續(xù)通過風(fēng)險(xiǎn)控制措施、風(fēng)險(xiǎn)受益分析等手段進(jìn)行評(píng)價(jià)，直至拒絕變化或降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平。

我國(guó)已實(shí)施醫(yī)療器械主文檔制度，不管原材料制造商是否已進(jìn)行主文檔登記，醫(yī)療器械注冊(cè)人作為醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量的責(zé)任方，均應(yīng)與原材料制造商簽署責(zé)任義務(wù)協(xié)議，并對(duì)任何可能對(duì)最終醫(yī)療器械產(chǎn)生影響的原材料改變進(jìn)行充分評(píng)估。建議注冊(cè)人充分利用醫(yī)療器械主文檔中關(guān)于原材料的相關(guān)技術(shù)資料開展評(píng)價(jià)工作。

最后，風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)貫穿于醫(yī)療器械產(chǎn)品整個(gè)生命周期，變更后產(chǎn)品上市后也應(yīng)繼續(xù)通過不良事件監(jiān)測(cè)等手段對(duì)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)信息進(jìn)行收集、評(píng)價(jià)、干預(yù)、控制、預(yù)防，最大限度地控制醫(yī)療器械的潛在風(fēng)險(xiǎn)，確保醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全有效。

四、參考文獻(xiàn)

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3.FDA.Deciding When to Submit a 510（k） for a Software Change to an Existing Device[EB/OL].

4.FDA:30-Day Notices, 135-Day PremarketApproval （PMA） Supplements and 75-Day Humanitarian Device Exemption（HDE） Supplements for ManufacturingMethod or Process Changes[EB/OL].

5.YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用

6.GB/T16886.1-2011醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)-第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)中的相關(guān)生物相容性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求

7.ISO 14971,Medical Devices -- Application of Risk Management to Medical Devices.

8.ISO/TR 15499-2016,Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process.

9.FDA:Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process"[EB/OL].

六、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。

附錄1

無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料改變?cè)u(píng)價(jià)流程

附錄2

常見無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評(píng)價(jià)舉例

醫(yī)療器械種類繁多，按照其與人體接觸時(shí)間的不同，可分為短期、長(zhǎng)期及持久接觸類產(chǎn)品，按照與人體接觸性質(zhì)分類，可分為表面接觸器械、外部接入器械和植入器械。所用材料更是多種多樣，按照器械所用材料種類可分為高分子材料、金屬材料、無機(jī)非金屬材料等，高分子材料包括聚氯乙烯、聚氨酯、苯乙烯類熱塑性彈性體等，金屬材料包括不銹鋼、鈦合金等，無機(jī)非金屬材料包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣等。

一方面，相同類型原材料其組成、配比及加工方法的不同可能會(huì)對(duì)最終醫(yī)療器械產(chǎn)品產(chǎn)生不同程度的影響。比如改變聚氨酯聚合物合成所用單體組分及分子量都會(huì)對(duì)最終聚氨酯材料的性能產(chǎn)生影響，進(jìn)而對(duì)最終醫(yī)療器械產(chǎn)品的物理化學(xué)性能和生物相容性產(chǎn)生不同的影響。再比如聚氯乙烯材料，一般由聚氯乙烯聚合物和一定比例的添加劑組成，常見的添加劑包括增塑劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑等。所以，同是聚氯乙烯材料，其組成組分及含量可能完全不同。

另一方面，醫(yī)療器械產(chǎn)品通常包括多種組件，每種組件在器械中所發(fā)揮的作用各不相同，且每種組件的材料可能有所不同。所以不同組件的相同材料的變更對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性產(chǎn)生的影響也有所差異。

所以，在進(jìn)行因產(chǎn)品原材料變化引起的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程中，注冊(cè)人可根據(jù)產(chǎn)品原材料變化的具體情形、材料在醫(yī)療器械中發(fā)揮的作用以及醫(yī)療器械產(chǎn)品預(yù)期用途、接觸方式、接觸時(shí)間等風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合分析評(píng)判，合理利用各種手段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，最大限度降低變化帶來的可能風(fēng)險(xiǎn)。

（一）原材料類型的改變

一般來說，原材料類型的改變需要結(jié)合原材料變化情況、原材料所在組件在器械中發(fā)揮的作用、材料變化對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生的影響程度等情況進(jìn)行綜合判斷。具體示例如下：

1.中空纖維血液透析器

中空纖維透析器一般由外殼、透析膜、封裝膠、端蓋、密封圈等組成，用于腎衰竭患者的血液透析治療。

中空纖維膜與人體循環(huán)血液發(fā)生直接接觸，是透析器產(chǎn)品發(fā)揮作用的基本載體，因此膜材料發(fā)生改變，按照附錄中評(píng)價(jià)流程，則需要進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)以確保不會(huì)產(chǎn)生生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，由于新材料的使用，其對(duì)產(chǎn)品的物理、化學(xué)和生物學(xué)性能均產(chǎn)生影響，還應(yīng)進(jìn)行其他實(shí)驗(yàn)室研究，特別是對(duì)產(chǎn)品有效期、可瀝濾物等都需要重新評(píng)估。但充分的實(shí)驗(yàn)室研究和生物學(xué)評(píng)價(jià)并不足以消除其所有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。比如，由于該類產(chǎn)品與循環(huán)血液接觸，材料與血液的相互影響以及臨床清除性能等無法通過實(shí)驗(yàn)室研究及生物學(xué)評(píng)價(jià)完全驗(yàn)證，因此還需要通過臨床評(píng)價(jià)的方式評(píng)價(jià)其安全有效性。

但如果是透析器外殼材料的改變，其材料的改變不會(huì)對(duì)透析器最主要的清除及濾過性能產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響，因此材料改變帶來的評(píng)價(jià)一般可通過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究完成，不需要通過臨床試驗(yàn)的方式評(píng)價(jià)其新增風(fēng)險(xiǎn)。

2.面部植入材料

整形用面部假體由膨體聚四氟乙烯變更為硅橡膠，屬于醫(yī)療器械主體材料類型發(fā)生變更。兩類材料制備的面部植入體在理化性能方面存在較大差異，例如膨體聚四氟乙烯材料屬于高分子樹脂，表面有微孔，具有高強(qiáng)度耐腐蝕等優(yōu)點(diǎn)，硅橡膠材料屬于彈性體，存在較好的彈性，表面往往較光滑。鑒于兩者化學(xué)組成、生產(chǎn)工藝、高分子結(jié)構(gòu)完全不同，此種變化情況，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品理化性能的研究資料、生物學(xué)評(píng)價(jià)資料等?？紤]到整形用面部假體材料的變化對(duì)于填充整形效果、局部植入異物反應(yīng)等安全性指標(biāo)存在較大影響，還需要進(jìn)行規(guī)范的臨床評(píng)價(jià)。

3.球囊擴(kuò)張導(dǎo)管

球囊擴(kuò)張導(dǎo)管外管材料由聚氨酯變更為聚醚嵌段聚酰胺，應(yīng)開展實(shí)驗(yàn)室研究評(píng)價(jià)產(chǎn)品性能的變化情況，重點(diǎn)關(guān)注物理性能（模擬使用、推送性能、抗扭轉(zhuǎn)性、追蹤性能等）及化學(xué)性能，另外應(yīng)重新開展生物學(xué)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)產(chǎn)品是否有新增的臨床風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人可重點(diǎn)關(guān)注變化前后產(chǎn)品性能的對(duì)比分析數(shù)據(jù)，分析變化情況對(duì)產(chǎn)品安全性有效性是否造成不利影響。

4.椎間融合器

椎間融合器作為骨科植入性醫(yī)療器械，是實(shí)現(xiàn)脊柱相鄰椎間隙融合的永久植入物，其安全性和有效性直接影響相鄰椎體骨性融合的效果。

由于融合器是屬于與人體骨/組織發(fā)生直接接觸的產(chǎn)品，如材料類型發(fā)生改變，如鈦制椎間融合器變?yōu)镻EEK椎間融合器，按照附錄中評(píng)價(jià)流程，需要進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。除此之外，由于新材料的使用，其對(duì)產(chǎn)品的力學(xué)和生物學(xué)性能均產(chǎn)生影響，還應(yīng)進(jìn)行其他實(shí)驗(yàn)室研究，如：沉陷試驗(yàn)、動(dòng)靜態(tài)壓縮、剪切試驗(yàn)等。但實(shí)驗(yàn)室研究和生物學(xué)評(píng)價(jià)并不足以證明其有效性，比如，由于新材料選用，融合器植入后的椎體間骨融合效果無法通過實(shí)驗(yàn)室研究及生物學(xué)評(píng)價(jià)完全驗(yàn)證，因此還需要通過臨床評(píng)價(jià)的方式評(píng)價(jià)其安全有效性。

5.骨科手術(shù)工具手柄

聚縮醛變成膠木手柄，在滿足使用和反復(fù)滅菌要求的情況下，可以不進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

（二）材料組分/配比發(fā)生變化

鑒于材料的復(fù)雜性，雖然有些材料名稱未發(fā)生變化，但其組分或者配比已發(fā)生改變，比如聚氯乙烯材料中所用的添加劑的改變等。根據(jù)變化發(fā)生的部位可分為主要組件材料的改變和次要組件材料的改變，參考附錄中的路徑基本與前述材料特征的改變相似。

1.一次性使用輸液器

一次性使用靜脈輸液器一般包括靜脈針或注射針、針頭護(hù)帽、輸液管路、藥液過濾器、流速調(diào)節(jié)器、滴壺、瓶塞穿刺器、空氣過濾器等組成，用于靜脈輸液。因輸液管路為輸液器的主要組件，且其與藥液直接接觸，屬于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，審評(píng)時(shí)屬于關(guān)注重點(diǎn)。

聚氯乙烯材料一般包括聚氯乙烯聚合物、增塑劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑等成分組成，且增塑劑比例一般占比30%以上，當(dāng)該類產(chǎn)品的增塑劑發(fā)生改變時(shí)，需要根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)確定評(píng)價(jià)路徑。比如由于輸液器中的聚氯乙烯管路和藥液直接接觸，且管路屬于產(chǎn)品的主要部件，評(píng)估的流程與前述相似，值得指出的是，由于絕大部分輸液器產(chǎn)品均屬于豁免臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，因此，即便是管路中材料的組分含量的改變，一般也不需要進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

2.可吸收縫合線

可吸收縫線主要包括羊腸線和合成纖維線兩大類，用于手術(shù)期間的組織縫合。其中合成纖維線材料品種較多，如PGLA、PDO等。

以PGLA縫合線為例，PGLA也就是乙交酯丙交酯共聚物，可通過調(diào)整乙交酯丙交酯的比例，獲得不同降解性能和力學(xué)性能的縫合線。如果企業(yè)調(diào)整了其中PLA和PGA的比例，則會(huì)導(dǎo)致縫線降解性能、力學(xué)性能等材料學(xué)特征的不同，該性能的差異除了進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究外，還應(yīng)進(jìn)行充分生物學(xué)評(píng)價(jià)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。同時(shí)，由于變更配方后的材料性能差異，導(dǎo)致其臨床使用部位及其安全有效性的不同，還應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，驗(yàn)證其是否滿足臨床安全有效性的要求。

3.角膜接觸鏡護(hù)理液

角膜接觸鏡護(hù)理液包括氯化鈉、磷酸鹽等成分。若申請(qǐng)人將護(hù)理液中各成分的比例進(jìn)行調(diào)整，屬于醫(yī)療器械主體材料的組分/配比發(fā)生變化。建議開展pH、滲透壓、黏度等理化性能的測(cè)試，同時(shí)驗(yàn)證與鏡片的物理相容性、產(chǎn)品穩(wěn)定性及清潔率等可能影響的產(chǎn)品功能。鑒于組分/配比的變化對(duì)產(chǎn)品功能可能造成影響，建議通過實(shí)驗(yàn)室性能研究重點(diǎn)評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品與市售產(chǎn)品在功能方面的差異，必要時(shí)開展進(jìn)一步的臨床評(píng)價(jià)以分析變化情況對(duì)產(chǎn)品臨床應(yīng)用時(shí)安全性有效性是否帶來不利影響。

4.彩色角膜接觸鏡

彩色角膜接觸鏡用于矯正近視并改變虹膜顏色，產(chǎn)品分為不同種顏色的鏡片，相互之間涉及染料成分及配比的不同。若角膜接觸鏡中使用的染料成分/配比發(fā)生改變，應(yīng)提供新增染料的安全性數(shù)據(jù)，包括該染料在醫(yī)療器械方面的臨床使用史、接觸鏡萃取試驗(yàn)資料等，對(duì)于萃取率限量要求進(jìn)行重新驗(yàn)證。另外考慮重新進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)及褪色試驗(yàn)等研究。若上述臨床前研究資料充分，可不需要通過臨床評(píng)價(jià)進(jìn)一步收集產(chǎn)品安全性及有效性證據(jù)。

5.人工關(guān)節(jié)用丙烯酸骨水泥

該類產(chǎn)品一般由粉體與液體兩部分組成，粉體中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者兩者的混合物構(gòu)成的聚合物粉體、引發(fā)劑過氧化二苯甲酰、顯影劑二氧化鋯或者硫酸鋇、抗生素、著色劑等；液體中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體、活化劑N，N-二甲基對(duì)甲苯胺、阻聚劑對(duì)苯二酚、著色劑等。

丙烯酸樹脂骨水泥粉體和液體的組分和配比改變，產(chǎn)品性能及工作特性也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)改變，這種改變僅通過實(shí)驗(yàn)室研究、生物學(xué)評(píng)價(jià)等無法評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)或驗(yàn)證其與改變前的產(chǎn)品等，同時(shí)，這種情況下有必要通過臨床評(píng)價(jià)評(píng)估其關(guān)節(jié)固位的有效性。

（三）原材料的制備工藝的改變

醫(yī)療器械所用原材料主要包括高分子、金屬材料等。以合成高分子材料為例，其材料制備過程一般包括聚合物聚合、混合、造粒等過程，常見聚合物的聚合方式又可分為加聚反應(yīng)和縮聚反應(yīng)等方式，聚合方式、引發(fā)物的不同等均對(duì)聚合物的聚合度等產(chǎn)生影響，進(jìn)而造成合成高分子材料的性能差異。

在醫(yī)療器械注冊(cè)人獲知原材料制備工藝改變的前提下，注冊(cè)人應(yīng)按照附錄1中評(píng)估路徑并根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)充分評(píng)估材料制備工藝差異對(duì)產(chǎn)品性能的影響。

例如，硅橡膠植入物材料由雙組份加成硫化變更為熱硫化，該硫化方式的變化預(yù)期將對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能及生物相容性造成影響，企業(yè)應(yīng)提供相關(guān)研究資料。例如乳房植入體的殼體材料硫化方式變化，產(chǎn)品應(yīng)考慮殼體扯斷伸長(zhǎng)率、殼體拉伸永久形變、殼體抗撕裂性能、殼體耐磨性能、植入體抗沖擊性能、靜態(tài)破裂性能、疲勞性能等。該硫化方式的變化預(yù)期影響產(chǎn)品的化學(xué)性能，例如干燥失重、微量元素、蒸發(fā)殘?jiān)?、酸堿度、紫外吸收、重金屬總量、D4與D5等小分子硅氧烷的殘留限量，針對(duì)加成硫化方式的硅橡膠需考慮還原物質(zhì)項(xiàng)目，而針對(duì)熱硫化的硅橡膠需測(cè)試過氧化物項(xiàng)目。鑒于硫化方式的變化對(duì)產(chǎn)品理化性能影響較大，建議對(duì)產(chǎn)品的安全性及有效性開展規(guī)范的臨床評(píng)價(jià)。

TC4鈦合金塑性加工材在骨科植入領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，隨著技術(shù)的進(jìn)步，部分由傳統(tǒng)鍛造制備工藝制造的產(chǎn)品，如人工髖臼杯、定制型假體等，如采用增材制造技術(shù)可實(shí)現(xiàn)多孔與實(shí)體結(jié)構(gòu)的結(jié)合，但制備工藝的改變，會(huì)帶來產(chǎn)品彎曲疲勞性能的下降和金屬離子析出的風(fēng)險(xiǎn)，除進(jìn)行相關(guān)力學(xué)性能驗(yàn)證和生物學(xué)評(píng)價(jià)外，還需采用臨床評(píng)價(jià)的方式證明其安全有效性。

（四）其他相關(guān)變更

生產(chǎn)醫(yī)療器械用原材料除前述材料類型、材料組分的改變、制備工藝外，實(shí)際還會(huì)存在其他具體涉及原材料的改變形式，這些變化形式可能涉及前述三種變化情況，舉例如下：

1.原材料制造商發(fā)生改變

出于生產(chǎn)的需要，對(duì)于同一種原材料，注冊(cè)人常常會(huì)采用兩個(gè)或兩個(gè)以上的原材料制造商供貨，或在產(chǎn)品獲批后對(duì)其材料制造商進(jìn)行變更，以確保生產(chǎn)的穩(wěn)定進(jìn)行。但對(duì)于某些材料特別是對(duì)于高分子材料而言，不同制造商商的同一種原材料的組分可能差異較大，甚至相同的高分子聚合物和添加劑組成及比例的不同、聚合物的聚合方式、聚合度等的不同，也會(huì)對(duì)產(chǎn)品的性能產(chǎn)生較大的影響，因此，對(duì)醫(yī)療器械原材料制造商改變應(yīng)區(qū)別對(duì)待。

對(duì)制造商進(jìn)行改變時(shí)，注冊(cè)人首先需對(duì)新增制造商按照生產(chǎn)企業(yè)采購(gòu)控制程序要求進(jìn)行質(zhì)量控制，如簽訂外購(gòu)協(xié)議（包括質(zhì)量協(xié)議）、原材料制造商提供原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、原材料檢測(cè)報(bào)告、原材料制造商資質(zhì)證明等。如無法確定兩個(gè)制造商所用原材料的組分、含量、合成方式相同或者新制造商提供原料相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)低于原制造商提供原料的情況下，一般還應(yīng)提供的資料包括：對(duì)不同來源原材料制成的產(chǎn)品分別進(jìn)行性能驗(yàn)證/確認(rèn)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（包括生物學(xué)評(píng)價(jià)），以確保兩種來源原材料制成的產(chǎn)品性能一致，且均符合安全有效性要求。必要時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，具體可參照前述材料改變部分論述。

例如，骨科植入類產(chǎn)品所用金屬材料，如符合GB/T13810標(biāo)準(zhǔn)的TC4鈦合金塑性加工材，因已有成熟國(guó)標(biāo)行標(biāo)，生產(chǎn)企業(yè)在采購(gòu)時(shí)，在保持符合的標(biāo)準(zhǔn)和原材料牌號(hào)不變的情況下，制造商A換為制造商B時(shí)，經(jīng)過供應(yīng)商評(píng)估，在滿足生產(chǎn)質(zhì)量體系規(guī)范的情況下，更換原材料制造商。

骨科植入類產(chǎn)品所用PEEK材料，不同制造商提供的原材料雖然符合YY/T0660《外科植入物用聚醚醚酮PEEK聚合物的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)，但標(biāo)準(zhǔn)中只規(guī)定了此類聚合物的基本要求，不同制造商、不同牌號(hào)的PEEK材料在理化參數(shù)及性能上存在差異，當(dāng)企業(yè)更換制造商或材料牌號(hào)時(shí)，除通過實(shí)驗(yàn)室研究及生物學(xué)評(píng)價(jià)說明其差異可接受外，還需要通過臨床評(píng)價(jià)的方式證明其安全有效性。

硅橡膠乳房植入體內(nèi)容物凝膠的制造商發(fā)生變更，若變化前后的兩個(gè)制造商均有硅凝膠材料主文檔進(jìn)行過備案，審評(píng)時(shí)可分別調(diào)取主文檔材料對(duì)硅凝膠材料的助劑使用情況、理化性能情況進(jìn)行對(duì)比分析，初步掌握因制造商變化而造成的材料實(shí)質(zhì)變化情況，確定風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，進(jìn)一步要求注冊(cè)申請(qǐng)人有針對(duì)性的提供研究資料。

2.原材料牌號(hào)的改變

對(duì)于部分金屬材料來說，由于有國(guó)際上公認(rèn)的牌號(hào)，所以改變制造商但不改變其牌號(hào)，對(duì)其產(chǎn)品性能影響不大，一般不需要額外的評(píng)估。但如果是牌號(hào)的改變，某些情況下是由于標(biāo)準(zhǔn)的升級(jí)而帶來的牌號(hào)改變，但其實(shí)際組分與原來完全相同，則可以認(rèn)為其未發(fā)生變化。但如果牌號(hào)改變的同時(shí)伴隨著組分的改變，則需要根據(jù)具體的變更情形參考流程圖要求進(jìn)行評(píng)價(jià)。

對(duì)于高分子材料而言，由于國(guó)際上沒有統(tǒng)一的牌號(hào)，都是由企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自定，因此原材料牌號(hào)的改變，企業(yè)一般需要根據(jù)實(shí)際的改變，參考前述材料改變的評(píng)價(jià)路徑具體問題具體分析、評(píng)價(jià)。

其他如原材料制備所用材料的來源改變、材料物理形態(tài)的改變、控制標(biāo)準(zhǔn)的改變（包括質(zhì)量控制項(xiàng)目、控制要求和檢驗(yàn)方法等）、涂層改變等涉及制造最終醫(yī)療器械所用材料的改變項(xiàng)目，均可參照上述評(píng)價(jià)過程進(jìn)行。