附件：重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（2019年第31號）.doc

重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

1 前言

血友病B是一種由凝血因子Ⅸ（Coagulation Factor Ⅸ, FⅨ）缺乏而導(dǎo)致的出血性疾病，是X染色體連鎖的隱性遺傳性疾病，主要由凝血因子Ⅸ基因突變引起。

血友病B的臨床表現(xiàn)主要為關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織出血，也可有胃腸道、泌尿道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血以及拔牙后出血不止等。若反復(fù)出血，不及時治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和（或）假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。根據(jù)患者FⅨ活性水平可將血友病分為輕型（FⅨ水平：5～40 %）、中間型（FⅨ水平：1～5 %）和重型（FⅨ水平：<1 %）。輕型患者一般很少出血，只有在損傷或手術(shù)后才發(fā)生；重型患者自幼可有自發(fā)性出血（可發(fā)生于身體的任何部位）；中間型患者出血的嚴重程度介于輕型和重型之間。

FⅨ替代治療是目前血友病B的主要治療手段，一般首選基因重組FⅨ、病毒滅活的血源性FⅨ，在無法獲得上述產(chǎn)品時可選用新鮮冰凍血漿等。FⅨ替代治療可分為按需治療和預(yù)防性治療。

本指導(dǎo)原則旨在為重組人凝血因子Ⅸ（Recombinant Human Coagulation Factor Ⅸ, rhFⅨ）用于治療和預(yù)防血友病B患者申請上市許可、或已上市產(chǎn)品發(fā)生重要生產(chǎn)工藝變更需開展臨床試驗時提供建議。

本指導(dǎo)原則可能無法涵蓋臨床試驗的所有內(nèi)容，對于實際應(yīng)用中的特定產(chǎn)品和特定問題，應(yīng)視具體情況具體研究決定。本指導(dǎo)原則亦將隨科學(xué)技術(shù)發(fā)展和經(jīng)驗的積累而逐步完善。

2 適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于治療和預(yù)防血友病B患者出血癥狀的rhFⅨ制品上市前和上市后進行的臨床試驗；已獲批產(chǎn)品發(fā)生重要生產(chǎn)工藝變更以致于可能影響產(chǎn)品的有效性和安全性，需要進行臨床試驗時，本指導(dǎo)原則同樣適用。

3 概述

臨床研究應(yīng)遵循《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的要求。

由于血友病B發(fā)病率較低，上市前研究的數(shù)據(jù)可能不足以全面評估rhFⅨ制品的有效性和安全性（特別是免疫原性）。因此，為了更加全面的評估產(chǎn)品的有效性和安全性，并考察上市后常規(guī)用藥與上市前臨床試驗結(jié)果的長期一致性，需對rhFⅨ制品開展上市后臨床研究。

3.1 名詞解釋

經(jīng)治療患者（Previous Treated Patients, PTPs）：對于≥6歲患者，PTPs定義為曾接受FⅨ治療且給藥暴露日（Exposure Days, EDs）大于150EDs的患者；對于＜6歲患者，PTPs定義為曾接受FⅨ治療且給藥暴露日大于50EDs的患者。

未經(jīng)治療患者（Previous Untreated Patients, PUPs）：從未接受過FⅨ（新鮮冰凍血漿除外）治療的患者。

抑制物：指FⅨ的中和抗體。

3.2 研究人群

臨床試驗中納入的血友病B患者應(yīng)涵蓋不同年齡段人群，包括成人和青少年（≥12歲）以及兒童（＜12歲）。

鑒于經(jīng)治療患者（Previous Treated Patients, PTPs）人群中FⅨ的中和抗體（也稱作抑制物）發(fā)生率較低，因此建議首先在PTPs中進行rhFⅨ制品的藥代動力學(xué)、有效性和安全性研究，然后在未經(jīng)治療患者（Previous Untreated Patients, PUPs）中進行有效性和安全性的研究，特別是免疫原性的研究。所有rhFⅨ制品都須在PUPs人群中進行研究，上市前若未進行PUPs人群研究，說明書中不應(yīng)涵蓋此人群，且須在上市后補充PUPs人群中的研究。

3.3 研究程序

建議首先在≥12歲PTPs受試者中獲得單次給藥的PK特征和初步安全性試驗結(jié)果，以指導(dǎo)后續(xù)試驗設(shè)計。

臨床試驗應(yīng)從年齡≥12歲的PTPs受試者開始，在獲得≥10名該受試者人群50EDs的試驗結(jié)果后，再開始在＜12歲受試者中的臨床試驗。在各年齡組中均應(yīng)先進行藥代動力學(xué)研究，了解藥物代謝特征后，再進行有效性和安全性研究。

有效性和安全性研究的試驗設(shè)計應(yīng)包含按需治療和預(yù)防性治療。可根據(jù)受試藥物的特征和試驗?zāi)康脑O(shè)計合理的療效評價和隨訪時間。一般情況下，按需治療應(yīng)完成≥6個月的療效評價，預(yù)防性治療應(yīng)完成≥50EDs且≥6個月的療效評價。

PUPs受試者的臨床試驗，需要在完成＜12歲PTPs受試者的藥代動力學(xué)研究，并且獲得至少10名<12歲PTPs受試者≥50EDs的有效性及安全性數(shù)據(jù)后，才可以開展。PUPs的臨床試驗可在上市前或上市后開展。

建議在研究過程中，采用模型化和仿真的方法對成人和青少年組、兒童組數(shù)據(jù)進行綜合分析，以充分挖掘已有數(shù)據(jù)，為后續(xù)試驗設(shè)計提供參考。

3.4 樣本量

為了評價輸注rhFⅨ后血中凝血因子Ⅸ的恢復(fù)水平、止血或預(yù)防出血的療效，并為安全性評估提供充分的信息，需要足夠的受試者參加臨床試驗。

綜合考慮受試藥物有效性和安全性評價所需的臨床數(shù)據(jù)與血友病B發(fā)病率，成人和青少年組（≥12歲）、兒童組（＜12歲）的上市前臨床試驗的最低樣本量均為20例，一般情況下，按需治療和預(yù)防性治療的評價均需達到上述樣本量的要求，按需治療與預(yù)防治療可考慮采用序貫設(shè)計。

上市后應(yīng)完成至少50名PTPs受試者的臨床試驗，并考慮年齡均衡。臨床試驗期間需要更多關(guān)注藥物的安全性信息。通常情況下，參加上市前臨床試驗的受試者可以繼續(xù)參加上市后研究。

PUPs人群研究需要在至少20名受試者中進行。

3.5 效價和抑制物檢測

FⅨ效價測定受檢測方法、試劑和參考/標準品的影響較大，測定方法造成的效價差異可能影響成品的效價標定和輸注后的臨床監(jiān)測。當所用方法、試劑、參考/標準品發(fā)生變化時，建議考慮通過適宜的可比性研究評估其對效價測定的影響。

FⅨ效價和抑制物測定方法需按照相關(guān)指南進行充分的方法學(xué)驗證，尤其是多中心臨床試驗中，建議由具有專業(yè)資質(zhì)的中心實驗室統(tǒng)一進行測定，若由各研究中心自行測定，則建議考慮各中心檢測試劑、參考/標準品等的差異，并進行充分的方法學(xué)驗證。

臨床試驗期間，建議對抑制物測定的時間點可以包括：第一次給藥前、ED10-15、ED50-75、ED100，在FⅨ水平達到基線時采集樣本進行抑制物測定。為監(jiān)測抑制物，建議同時監(jiān)測FⅨ活性回收率，測定的時間點可以包括：第一次給藥（ED1）后、ED10-15、ED50-75、ED100。

4 rhFⅨ注冊/上市前臨床試驗

根據(jù)受試者人群的不同，rhFⅨ制品的上市前臨床試驗主要包括三部分：在≥12歲PTPs受試者中的研究、<12歲PTPs受試者中的研究以及PUPs受試者中的研究。

4.1 在≥12歲PTPs受試者中的研究

4.1.1 藥代動力學(xué)研究

應(yīng)在至少12名PTPs受試者中進行。受試者應(yīng)為年齡≥12歲的中重型血友病B患者（FⅨ水平≤2%），具有免疫能力（HIV陽性患者的CD4 淋巴細胞>200/μl），受試者須為HIV陰性，或病毒載量<200粒/μl或<400000拷貝/ml的HIV陽性患者，且在試驗前一定時期內(nèi)沒有輸注過任何含F(xiàn)Ⅸ的產(chǎn)品，洗脫期具體時間根據(jù)試驗前受試者所使用的FⅨ產(chǎn)品的半衰期制定，受試者入組時須無明顯出血癥狀且無抑制物產(chǎn)生。

研究參數(shù)應(yīng)包括增量回收率、體內(nèi)消除半衰期、藥時曲線下面積（AUC）和清除率等。

給藥劑量可考慮選擇50～75 IU/kg，應(yīng)在輸注前、輸注結(jié)束后10—15分鐘、30分鐘、1小時采樣，以獲得增量回收率的結(jié)果。為使采樣點包含活性-時間曲線的主要部分，后續(xù)采樣點可根據(jù)rhFⅨ的類型和特點（如長效rhFⅨ制品）進行設(shè)計。臨床試驗過程中，應(yīng)準確記錄實際采樣時間點。為保持一致性，建議在中心實驗室進行藥代動力學(xué)試驗樣本的檢測。

參加藥代動力學(xué)試驗的受試者接受受試藥物持續(xù)的預(yù)防性治療3—6個月后，需重新測定相同的藥代動力學(xué)參數(shù)，給藥劑量與第一次藥代動力學(xué)試驗相同。同時也需要進行抑制物的檢測，抑制物檢測時間點可考慮選擇給藥前、ED10-15和ED50-75。

rhFⅨ的效價測定方法應(yīng)穩(wěn)定可靠，血漿中rhFⅨ的檢測方法應(yīng)與rhFⅨ效價標定的方法一致，使用不同的檢測方法時，需詳細描述所使用的方法并進行方法學(xué)驗證。

藥代動力學(xué)研究的受試者可繼續(xù)參加后續(xù)確證性臨床試驗。

4.1.2 確證性臨床試驗

4.1.2.1 受試者選擇

受試者須年齡≥12歲，F(xiàn)Ⅸ水平≤2%，具有免疫能力（HIV陽性患者的CD4淋巴細胞應(yīng)>200/μl）。受試者須為HIV陰性，或病毒載量<200粒/μl或<400000拷貝/ml的HIV陽性患者。需要記錄受試者的基線情況，包括病程、出血狀況、病毒感染狀態(tài)等內(nèi)容。

針對手術(shù)患者的臨床試驗，受試者須為曾接受過≥2次手術(shù)（包括大手術(shù)）的擬擇期手術(shù)的中重型血友病B受試者（FⅨ水平≤2%），樣本量應(yīng)不少于5名。

如果研究連續(xù)輸注的用法，需在至少10名擬擇期手術(shù)的中重型血友病B患者（FⅨ水平≤2%）中開展相關(guān)的臨床試驗。

4.1.2.2 療效評價

臨床試驗中可用于評價FⅨ產(chǎn)品有效性的指標主要包括以下四類：

（1）直觀評價受試藥物預(yù)防出血和止血效果的療效指標

①年化出血率（Annualized Bleeding Rates，ABR）：分自發(fā)性和創(chuàng)傷性出血以及總的出血，ABR可采用以下公式進行計算：療效評價期出血次數(shù)/（治療期天數(shù)/365.25），當采用ABR作為主要療效指標時，要考慮療效評價時長不宜太短，應(yīng)不少于6個月，對于給藥頻次較低的長效制品應(yīng)綜合考慮暴露日的問題。

②出血癥狀和體征改善評分：當出血發(fā)作給予治療時，按照既定的四級評分量表對止血療效進行評價。評分標準如下表所示。

③靶關(guān)節(jié)（Target Joints）數(shù)：連續(xù)6個月內(nèi)發(fā)生≥3次自發(fā)性出血的關(guān)節(jié)為靶關(guān)節(jié)，而當連續(xù)12個月內(nèi)出血次數(shù)≤2次時，則不再為靶關(guān)節(jié)。

對于以預(yù)防性治療為目的的臨床試驗，應(yīng)選擇合適的臨床指標反映試驗藥物對關(guān)節(jié)的保護作用。

（2）血液中FⅨ活性

通過測定血液系統(tǒng)中FⅨ活性，反映輸注后FⅨ水平的提升。

①增量回收率（Incremental Recovery）：由輸注結(jié)束后1小時內(nèi)所測得的FⅨ的峰值活性（以Cmax表示）計算得出，單位為[IU/dL]/[IU/kg]，其計算方法如下：

如果基線FⅨ活性值較高，應(yīng)考慮扣除基線活性。

②FⅨ活性回收率：其計算方法如下：

（3）給藥劑量及注射次數(shù)

通過記錄注射次數(shù)、給藥劑量（包括平均注射劑量和總用量）評價rhFⅨ在治療和預(yù)防出血中的效果。

（4）生存質(zhì)量評估量表

目前已有多種評估量表可用于血友病患者生存質(zhì)量的評估，如兒童生存質(zhì)量測定量表（The Pediatric Quality of Life Inventory Measurement Models, PedsQL）、血友病關(guān)節(jié)健康評估表（Haemophilia Joint Health Score, HJHS）等。建議在臨床試驗過程中，采用經(jīng)過充分驗證的、適合研究人群的量表。

除以上指標外，還可將療效低于預(yù)期（Less-Than-Expected-Therapeutic Effect, LETE）的發(fā)生率納入考察范圍，并考慮凝血指標的測定，如活化部分凝血酶原時間（APTT）、血漿凝血酶原時間（PT）、D-二聚體等，以此判斷受試者輸注rhFⅨ后凝血功能的變化。

臨床試驗設(shè)計應(yīng)包含按需治療和預(yù)防性治療的研究。應(yīng)根據(jù)制品的特征和試驗?zāi)康倪x擇合理的療效指標。評價按需治療的療效時，需要至少包括止血療效評價指標和反應(yīng)FⅨ活性兩類指標；評價預(yù)防性治療的療效時，考慮其目的是為了減少出血、避免關(guān)節(jié)致殘，應(yīng)重點考慮評價年化出血率和靶關(guān)節(jié)數(shù)，并評價預(yù)防性治療過程中rhFⅨ治療突破性出血的療效。同時，建議在按需治療和預(yù)防性治療研究中分析注射次數(shù)和給藥劑量等信息。

對于手術(shù)患者臨床療效的評價，可以包括止血效果、失血和輸血需求等情況。

4.1.2.3 安全性評價

rhFⅨ的安全性應(yīng)關(guān)注以下幾個方面：免疫原性、超敏反應(yīng)和其他不良事件。其中抑制物產(chǎn)生、超敏反應(yīng)是FⅨ的主要不良反應(yīng)，應(yīng)予以重點關(guān)注。

采用非人類細胞系為表達系統(tǒng)時應(yīng)考慮可能引入的污染以及制品免疫原性的改變。病毒安全性方面，要根據(jù)生產(chǎn)過程中是否引入人或動物血漿蛋白成分而分析其傳播傳染性病原體的風(fēng)險。

臨床試驗期間，需對所有接受rhFⅨ制品的受試者進行包括生命體征在內(nèi)的安全性評估，對出現(xiàn)的所有不良事件進行記錄和上報，并就其與rhFⅨ制品的因果關(guān)系、嚴重性和預(yù)期結(jié)果進行分析判斷。

免疫原性：

rhFⅨ制品的免疫原性須在上市前進行研究，并在上市后進一步研究加以證實。

在凝血因子替代治療中，血友病B患者產(chǎn)生抑制物的幾率低于血友病A患者。在中重型血友病B（FⅨ水平≤2%）患者中，產(chǎn)生抑制物的概率約為4%，研究表明，抑制物的生成通常與FⅨ基因的完全缺失有關(guān)。與血友病A患者不同，血友病B患者會伴隨抑制物形成而更頻繁地發(fā)生超敏反應(yīng)。有文獻報道，血友病B患者在接受FⅨ免疫耐受療法后出現(xiàn)了超敏反應(yīng)和腎病綜合癥。

抑制物的發(fā)生需要基于臨床表現(xiàn)并通過實驗室檢測加以確認。研究中應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：

1）應(yīng)首先在中重型PTPs受試者中（FⅨ水平≤2%）開展抑制物產(chǎn)生的研究。

2）因超敏反應(yīng)的發(fā)生可能與抑制物相關(guān)，應(yīng)關(guān)注試驗過程中的超敏反應(yīng)。

3）建議在rhFⅨ水平恢復(fù)至基線時采集樣本進行抑制物檢測。采樣時間的確定還應(yīng)考慮rhFⅨ的特征（如半衰期延長的rhFⅨ），以避免血樣中殘留的FⅨ對抑制物測定的影響。

4）FⅨ抑制物的檢測建議采用Bethesda檢測法或者Nijmegen改進的Bethesda方法進行，并以Bethesda單位（BU）表示。樣本檢測前，須對檢測方法進行充分的方法學(xué)驗證。若抑制物檢測結(jié)果呈陽性，則需要重新采集受試者的血樣進行復(fù)檢確認，并在SAE報告中記錄采樣時間點。

5）抑制物產(chǎn)生定義為Bethesda抑制物滴度≥0.6 BU/ml。將“低滴度”抑制物的閾值定為≥0.6BU/ml，“高滴度”抑制物定為>5BU/ml；

6）應(yīng)關(guān)注影響抑制物測定的因素，如慢性病毒感染（例如HIV、HCV）或狼瘡抗凝物等；

7）需要記錄受試者的詳細情況，如家族史、生活習(xí)慣、健康狀況、感染情況、治療的原因、治療起始日期、治療類型（按需、預(yù)防、連續(xù)輸注等）。

8）對于出現(xiàn)抑制物的受試者，需記錄其FⅨ基因突變類型。

9）臨床試驗過程中，應(yīng)監(jiān)測rhFⅨ活性回收率并觀察療效，若未達到預(yù)期，應(yīng)考慮抑制物形成的可能性。

對于產(chǎn)生抑制物的受試者，應(yīng)根據(jù)受試者情況及臨床治療經(jīng)驗及時給予恰當?shù)闹委?，并遞交包括抑制物滴度、臨床止血效果、累積抑制物發(fā)生率和給藥天數(shù)等在內(nèi)的完整臨床報告。臨床試驗中應(yīng)對疑似產(chǎn)生抑制物或已經(jīng)產(chǎn)生抑制物的受試者的血漿樣本進行妥善儲存，以便在監(jiān)管部門需要時再次實施抑制物分析。

超敏反應(yīng)：

受試者使用rhFⅨ制品后可能會發(fā)生超敏反應(yīng)，該超敏反應(yīng)可能與抑制物形成有關(guān)。當發(fā)現(xiàn)超敏反應(yīng)時，應(yīng)關(guān)注受試者抑制物形成情況。另外，制品中含有的宿主細胞蛋白、生產(chǎn)過程中使用的輔料以及殘留物等也可能引起超敏反應(yīng)。

4.2 在<12歲PTPs受試者中的研究

兒童對FⅨ制品的反應(yīng)可能與成年人不同，故需要對兒童進行多中心臨床試驗。在完成至少10名≥12歲的PTPs受試者50EDs治療，初步了解制品的安全性后，才可開展＜12歲受試者的臨床試驗。

兒童臨床研究應(yīng)從藥代動力學(xué)開始，藥代動力學(xué)參數(shù)應(yīng)包括增量回收率、體內(nèi)半衰期、藥時曲線下面積和清除率等。PK試驗中，＜12歲PTPs受試者至少16名，其中＜6歲PTPs受試者不少于6例。在第一次給予受試藥物前，應(yīng)首先了解受試者先前使用其它FⅨ制品的藥代動力學(xué)信息（包括活性回收率及半衰期等）?？紤]到兒童受試者的依從性，可適當減少藥代動力學(xué)的采樣時間點，并根據(jù)rhFⅨ的類型（如半衰期延長的rhFⅨ）調(diào)整采樣時間點。試驗過程中應(yīng)準確記錄輸注后實際取樣的時間點。為保持一致性，建議在中心實驗室進行藥代動力學(xué)試驗樣本的檢測。

在兒童受試者中的有效性和安全性考察，需至少20名PTPs受試者（FⅨ水平≤2%），其中＜6歲PTPs受試者應(yīng)至少6例。療效評價時長、療效指標等的選擇，可參考≥12歲PTPs受試者臨床研究的考慮。要同時監(jiān)測治療過程中rhFⅨ制品的用法用量（預(yù)防或按需治療）和抑制物的發(fā)生。對抑制物的考察，可參考4.1.2.3中免疫原性部分。

完成＜12歲兒童的上市前研究之后，在上市后研究中可以招募任何年齡的PTPs，但需考慮年齡均衡。

4.3 在PUPs受試者中的研究

所有的rhFⅨ制品均須進行PUPs人群的臨床研究，可在上市前或上市后開展。在獲得20名PUPs的有效性和安全性數(shù)據(jù)前，說明書中的適應(yīng)癥人群中不可包含PUPs。

批準PUPs成為適應(yīng)癥人群的前提是完成至少20名PUPs給藥≥50EDs的有效性和安全性評價，并承諾在批準上市后完成20例受試者給藥至100EDs的研究。PUPs受試者臨床研究及應(yīng)用過程中抑制物的檢測時間點可參考《血友病診斷與治療中國專家共識》（2017年版）。

PUPs受試者的臨床研究，需要在完成<12歲PTPs受試者的藥代動力學(xué)研究，獲得至少10名＜12歲PTPs受試者的50EDs數(shù)據(jù)（其中<6歲PTPs受試者至少3名），才可以開展。

5 rhFⅨ制品的上市后臨床試驗

為了收集更多的臨床數(shù)據(jù)，確保上市后常規(guī)用藥與上市前臨床試驗結(jié)果的長期一致性，需要進行上市后研究。上市后臨床研究需考慮上市前臨床研究的結(jié)果。除有效性和一般安全性外，應(yīng)特別關(guān)注制品的免疫原性、血栓形成和超敏反應(yīng)情況。

一般來說，上市后研究要考慮國內(nèi)血友病B患者人群情況。詳細了解并記錄受試者的日志、記錄表等資料信息，包含最近50EDs或最近2年的用藥情況，以便確認治療方式（如預(yù)防、按需或手術(shù)）。

上市后研究中需至少50名PTPs受試者完成100EDs的給藥。研究中可納入任何年齡的PTPs，納入的受試者年齡分布需均衡。

關(guān)于PUPs的研究，整個臨床研究中，包括上市前和上市后，需至少20名PUPs受試者完成100EDs的給藥。

一般來說，參加上市前臨床研究的受試者可以繼續(xù)參加上市后研究，對于新招募的受試者，篩選期應(yīng)檢測其抑制物水平。

在上市后研究中，可以納入免疫耐受誘導(dǎo)（ITI）成功的重度血友病B患者，以獲得該患者人群應(yīng)用rhFⅨ制品的信息。在納入的受試者中，ITI患者的比例不得高于25%。還可納入感染HIV、HCV等的血友病B患者，以探索FⅨ制品在該類患者中的有效性和安全性。HIV陽性患者須滿足以下條件：CD4淋巴細胞＞200/μl，病毒載量＜200粒/μl，約400000拷貝/ml。由于目前HIV陽性患者的治療用藥對抑制物的形成或者療效影響未知，因此臨床試驗過程中，應(yīng)記錄受試者的基線疾病及相應(yīng)伴隨用藥情況。其他受試者，如HCV感染者、血小板水平降低患者、肝功受損患者及凝血功能改變等患者，也應(yīng)對其疾病狀況及伴隨用藥等相關(guān)信息進行記錄。

在提交上市申請時，應(yīng)一并提交上市后臨床研究方案及風(fēng)險管理計劃。上市2年后需向有關(guān)管理部門提交研究進展報告，包括受試者招募狀態(tài)和試驗進展等信息。在再注冊申請時需要提交上市后研究的完整報告。

6 rhFⅨ制品生產(chǎn)工藝變更時的臨床試驗

生產(chǎn)工藝變更可能對rhFⅨ的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性產(chǎn)生影響，進而可能影響臨床療效和安全性。如果不能排除上述影響，應(yīng)考慮開展試驗證明生產(chǎn)工藝變更后制品在質(zhì)量、安全性和療效方面與變更前制品具有可比性。建議從產(chǎn)品質(zhì)量考察開始，必要時可通過非臨床或臨床試驗進一步驗證。生產(chǎn)工藝變更需開展的研究可參考生產(chǎn)工藝變更相關(guān)指導(dǎo)原則。

臨床研究可根據(jù)工藝變更的具體情況而定，從比較生產(chǎn)工藝變更前后制品的藥代動力學(xué)試驗開始，逐步實施。選擇至少12名PTPs受試者進行生產(chǎn)工藝變更前后制品的比較藥代動力學(xué)試驗，受試者納入標準、給藥劑量、藥代動力學(xué)參數(shù)及采樣時間等參考4.1.1。受試者要使用生產(chǎn)工藝變更后制品持續(xù)預(yù)防性治療6個月，并在3-6個月期間重新進行一次相同的藥代動力學(xué)試驗。

有效性和安全性方面的研究可參考上述第4部分的內(nèi)容。臨床研究數(shù)據(jù)要足以說明變更后制品的有效性和安全性，根據(jù)預(yù)期風(fēng)險，對生產(chǎn)工藝變更前后產(chǎn)品之間的差異進行監(jiān)測。需特別關(guān)注生產(chǎn)工藝變更前后產(chǎn)品的免疫原性變化。

綜上，遞交申請時需要說明生產(chǎn)工藝變更對制品療效和安全性可能造成的潛在影響，并對臨床試驗計劃的合理性進行闡述和論證。

7 風(fēng)險管理計劃

風(fēng)險管理計劃（Risk Management Plan, RMP）應(yīng)當結(jié)合產(chǎn)品特點，并基于風(fēng)險管理計劃的一般指導(dǎo)原則進行制定。制定的風(fēng)險管理計劃應(yīng)包括但不限于本部分論述的內(nèi)容，可從以下幾點進行考慮。

在上市前臨床試驗中，應(yīng)根據(jù)受試者人群特征、產(chǎn)品特點等內(nèi)容設(shè)置合理的風(fēng)險管理計劃，如受試者出現(xiàn)抑制物后的處理措施等，以保證受試者安全性。

上市后風(fēng)險管理計劃中，需要對未納入臨床試驗的人群制定風(fēng)險管理計劃和藥物警戒計劃。未納入臨床試驗的人群主要是基于前期臨床試驗相關(guān)的患者排除標準而得出，該部分人群可能成為rhFⅨ制品的使用人群，但限于臨床試驗設(shè)計而無法從臨床試驗中獲得其使用rhFⅨ制品的信息。

在風(fēng)險管理計劃中應(yīng)包含已確定風(fēng)險及非預(yù)期風(fēng)險的監(jiān)控。已確定的rhFⅨ制品風(fēng)險主要包括抑制物形成、超敏反應(yīng)、缺乏藥物療效和血栓形成等。

抑制物形成：

須對已報告的新生或復(fù)發(fā)的抑制物進行綜合分析，并以累計報告的形式在RMP中列出，包括：

1）抑制物報告的來源，如：臨床試驗、上市后研究、自發(fā)報告等。

2）抑制物滴度：如果實驗室檢測結(jié)果呈陽性，需重新采集樣本進行復(fù)檢。樣本需妥善保存以備后續(xù)檢測。

3）產(chǎn)生抑制物的風(fēng)險分類：如：血友病B嚴重程度、治療狀態(tài)（即PUPs/PTPs）、人凝血因子Ⅸ制品的累計暴露量（總EDs及受試制品的EDs）、基因突變類型、首次接受治療的年齡、治療強度等。

4）特殊人群，如：經(jīng)過手術(shù)治療隨后產(chǎn)生抑制物的患者，由一種制品轉(zhuǎn)換為另一制品而引起的特殊風(fēng)險（例如產(chǎn)生抑制物，缺乏療效）的患者等。對于使用生產(chǎn)工藝有明顯變更的制品的患者，需關(guān)注生產(chǎn)工藝變更所帶來的風(fēng)險。

超敏反應(yīng)：

使用rhFⅨ制品時，可能會發(fā)生由宿主細胞蛋白、生產(chǎn)過程中使用的輔料以及殘留物等引起的超敏反應(yīng)，包括局部和全身過敏反應(yīng)。需關(guān)注發(fā)生超敏反應(yīng)的患者，并對其抑制物產(chǎn)生情況進行隨訪研究。

缺乏藥物療效：

缺乏藥物療效和突破性出血可能是由于抑制物造成的。當發(fā)現(xiàn)藥物缺乏療效時，應(yīng)特別關(guān)注抑制物的形成，需要提交藥品用量、活性回收率、半衰期、抑制物測定等在內(nèi)的詳細隨訪信息。

血栓形成：

應(yīng)對血栓形成事件進行監(jiān)測并匯報。

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附錄一

附錄二