附件：尿素測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2019年第74號(hào)）.doc

尿素測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)尿素測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)尿素測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

尿素測(cè)定試劑是指基于分光光度法原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，對(duì)人血清、血漿中尿素濃度進(jìn)行體外定量分析的試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），尿素測(cè)定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼6840。

從方法學(xué)上講，本指導(dǎo)原則只適用于酶偶聯(lián)監(jiān)測(cè)法測(cè)定尿素?；谄渌椒▽W(xué)的尿素測(cè)定試劑盒可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的內(nèi)容是否合適，若不適用，應(yīng)另外選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。

酶偶聯(lián)監(jiān)測(cè)法測(cè)定原理：

尿素在尿素酶作用下水解為NH4＋和CO2，NH4＋、NADH和α-酮戊二酸在谷氨酸脫氫酶作用下生成CO2。谷氨酸和NAD+。由于NADH被氧化成NAD+，在340nm吸光度降低，其吸光度降低值與尿素濃度成正比。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

尿素是人體蛋白質(zhì)和氨基酸代謝的終末產(chǎn)物，體內(nèi)氨基酸經(jīng)脫氨基作用分解成a-酮酸和NH3。NH3 在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)入尿素循環(huán)，與CO2反應(yīng)生成尿素。尿素的生成量取決于飲食蛋白的攝入量、組織蛋白質(zhì)的分解代謝和肝功能狀況。生成的尿素經(jīng)血液循環(huán)主要由腎臟排出。尿素的分子量?。?0D），血漿中的尿素可全部從腎小球?yàn)V過，正常情況下約30%～40%被腎小管重新吸收，腎小管亦可少量排泌尿素。人體內(nèi)的氮主要以尿素的形式排泄，尿素在肝內(nèi)合成，釋放到血液中，然后通過腎臟排出，在腎小球腎炎、休克、尿路梗阻、腎盂腎炎和其他原因引起的急、慢性腎功能衰竭時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血清尿素氮濃度升高。嚴(yán)重充血性心力衰竭、營養(yǎng)過度、糖尿病酮癥酸中毒、脫水和胃腸道出血，都會(huì)使尿素升高。而低尿素常見于懷孕時(shí)蛋白質(zhì)攝入減少、急性肝功能衰竭和靜脈輸液治療中。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途及預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況

1.1尿素的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能，在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。

1.2與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床相關(guān)疾病的發(fā)生、實(shí)驗(yàn)室診斷方法等。

2.產(chǎn)品描述

包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來源、質(zhì)量控制及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點(diǎn)，校準(zhǔn)品的制備方法及量值溯源情況，質(zhì)控品的制備方法及定值情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說明

體外診斷試劑中的主要原材料，如果采用動(dòng)物、病原體、人源的組織或體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說明文件，證明其在運(yùn)輸、使用過程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的，并對(duì)上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法進(jìn)行說明。人源性材料需對(duì)有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測(cè)予以說明，并提供相關(guān)的證明文件。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)。

5.其他

包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

應(yīng)提供主要原材料、校準(zhǔn)品（如產(chǎn)品包含）、質(zhì)控品（如產(chǎn)品包含）的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證有關(guān)的研究資料，質(zhì)控品的定值試驗(yàn)資料，校準(zhǔn)品的溯源性文件等。

（三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

主要工藝包括：工作液的配制、分裝或凍干等描述及確定依據(jù)，應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點(diǎn)；反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）、校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等研究資料。

（四）分析性能評(píng)估資料

1.引言

1.1概述：簡(jiǎn)單描述試劑的反應(yīng)方法、試劑研制或優(yōu)化的過程，性能評(píng)估的目的；

1.2列舉性能評(píng)估所引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料；

1.3性能評(píng)估使用試劑的組成、包裝規(guī)格、批號(hào)、有效期、注冊(cè)證信息（如有）；

1.4校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號(hào)、有效期、注冊(cè)證信息；

1.5使用的儀器名稱、型號(hào)；測(cè)定原理及該儀器的反應(yīng)參數(shù)。

2.應(yīng)至少提供三個(gè)批次樣品的分析性能評(píng)估資料，包括具體的研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。

性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、分析特異性（抗干擾能力）、分析靈敏度、試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率及其他影響檢測(cè)的因素等。

2.1準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)包括：相對(duì)偏差、比對(duì)試驗(yàn)或回收試驗(yàn)等方法，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

2.1.1相對(duì)偏差

該研究項(xiàng)目用有證參考物質(zhì)（CRM）和相應(yīng)的參考測(cè)量程序?qū)υ噭ê校┻M(jìn)行測(cè)試，重點(diǎn)觀察對(duì)相應(yīng)（參考物質(zhì)）檢測(cè)結(jié)果的偏差情況。

2.1.2比對(duì)試驗(yàn)

建議參考《體外診斷試劑分析性能評(píng)估（準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對(duì)）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等相關(guān)國內(nèi)外性能評(píng)估指導(dǎo)原則。

使用普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比試劑，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批人待測(cè)樣品（至少40例樣本），每份樣品按待測(cè)試劑（盒）操作方法及比對(duì)方法分別檢測(cè)，用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r)及每個(gè)濃度點(diǎn)的相對(duì)偏差。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中，濃度分布應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的可報(bào)告范圍。

2.1.3回收試驗(yàn)

建議參考《體外診斷試劑分析性能評(píng)估（準(zhǔn)確度-回收實(shí)驗(yàn)）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求完成準(zhǔn)確度評(píng)估。以人血清樣品為例：

在人血清樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品溶液或純品，分別測(cè)定回收樣本及基礎(chǔ)血清樣本濃度，計(jì)算回收率。

選擇合適濃度的人血清樣本，分為體積相同的3～4份，在其中2～3份樣本中加入不同濃度相同體積的標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品溶液或純品制備待回收分析樣本，加入體積小于原體積的10%，制成2～3個(gè)不同濃度的待回收分析樣本，計(jì)算加入的待測(cè)物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無待測(cè)物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。用待評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)待回收分析樣本和基礎(chǔ)樣本進(jìn)行測(cè)定，對(duì)樣本分別重復(fù)測(cè)定3次，計(jì)算回收率。

數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報(bào)告：

2.1.3.1加入濃度n=標(biāo)準(zhǔn)液濃度n×[標(biāo)準(zhǔn)液加入體積/(樣本體積+標(biāo)準(zhǔn)液體積)]

2.1.3.2計(jì)算回收率：

2.1.3.3計(jì)算平均回收率：

2.1.3.4計(jì)算每個(gè)樣本回收率與平均回收率的差值：

每個(gè)樣本回收率與平均回收率的差值＝回收率n－平均回收率

如差值超過±10%，應(yīng)查找原因并糾正，重新進(jìn)行評(píng)估。

2.1.3.5計(jì)算比例系統(tǒng)誤差：

比例系統(tǒng)誤差 = |100% - 平均回收率|

2.1.3.6結(jié)果評(píng)估：

回收率結(jié)果至少應(yīng)滿足在90％～110％范圍內(nèi)，同時(shí)滿足臨床需求。

2.2精密度

測(cè)量精密度的評(píng)估應(yīng)至少包括高、低值質(zhì)控品或兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑盒的測(cè)量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義（醫(yī)學(xué)決定水平）。通常選用該檢測(cè)指標(biāo)的臨界值附近樣本和異常高值樣本。測(cè)量精密度的評(píng)價(jià)方法并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同的試劑特征或申請(qǐng)人的研究習(xí)慣進(jìn)行，建議參考CLSI EP05-A3或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件。

2.3線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7～11個(gè)濃度水平，如將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定出線性范圍。超出線性范圍的樣本如需稀釋后測(cè)定，應(yīng)作相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

2.4分析特異性

應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響：可采用回收實(shí)驗(yàn)對(duì)不同濃度的溶血、黃疸、脂血對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，明確干擾物質(zhì)無影響的最大濃度。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

2.5分析靈敏度

用已知濃度的樣品進(jìn)行測(cè)試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化率（ΔA/min）即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。

2.6試劑空白吸光度

用指定空白樣品測(cè)試尿素試劑（盒）。在測(cè)定分析儀設(shè)定參數(shù)下，記錄測(cè)試反應(yīng)完成后的吸光度（A），重復(fù)檢測(cè)，測(cè)試結(jié)果即為試劑空白吸光度測(cè)定值。

2.7試劑空白吸光度變化率

用指定空白樣品測(cè)試試劑（盒），在測(cè)試主波長下，記錄測(cè)試啟動(dòng)時(shí)的吸光度（A1)，扣除反應(yīng)的非線性段或約5min(t)后的吸光度（A2),計(jì)算出吸光度變化值|A2-A1|/t即為試劑空白吸光度變化率（ΔA/min）。

2.8抗凝劑的影響

如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行試驗(yàn)研究。方法為對(duì)比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本（不同抗凝劑樣本例數(shù)要有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度樣本進(jìn)行檢測(cè)以驗(yàn)證申報(bào)試劑對(duì)于血清和血漿樣本檢測(cè)結(jié)果的一致性。

2.9其他需注意問題

2.9.1如注冊(cè)申請(qǐng)包括不同適用機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。

如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

2.9.2校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品定值（如有）

校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等，質(zhì)控品應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行的定值資料。應(yīng)參照GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度的研究資料，提供質(zhì)控品定值及其靶值范圍確定的研究資料。

（五）參考區(qū)間確定資料

提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細(xì)的試驗(yàn)資料,應(yīng)明確參考人群的參考標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。若引用針對(duì)中國人群的參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻(xiàn)，建議參考WS/T404.5-2015《臨床常用生化檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間第5部分：血清尿素、肌酐》進(jìn)行驗(yàn)證。

研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性，通常包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性等。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下至成品有效期后的研究資料。

樣本穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏或冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，適用冷凍保存的樣本，應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

此項(xiàng)目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）中免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請(qǐng)人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如無法按要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

1.臨床評(píng)價(jià)路徑

1.申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)尿素的具體情況建立適應(yīng)的評(píng)價(jià)方法，充分考慮尿素的預(yù)期用途，開展具有針對(duì)性的評(píng)價(jià)研究，可以選擇以下兩種評(píng)價(jià)途徑之一。

1.1與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明兩者具有等效性。應(yīng)選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，同時(shí)應(yīng)充分了解對(duì)比試劑的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊(cè)信息及說明書。

1.2與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，考察待評(píng)價(jià)試劑與參考方法的符合率/一致性。應(yīng)選擇參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究，參考實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）認(rèn)可的相關(guān)檢測(cè)資質(zhì)。

2.試驗(yàn)方法

試驗(yàn)方法的建立可參考相關(guān)方法學(xué)比對(duì)的指導(dǎo)原則，并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：

2.1樣本要求

2.1.1選擇涵蓋預(yù)期用途和干擾因素的樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)研究，充分考慮試驗(yàn)人群選擇、疾病選擇等內(nèi)容，樣本應(yīng)能夠充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。

2.1.2樣本數(shù)量應(yīng)采用合理統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。該產(chǎn)品可選擇總樣本量不少于40例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法進(jìn)行雙份測(cè)定的方式，其中參考區(qū)間以外樣本應(yīng)不少于50%，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法進(jìn)行單次測(cè)定的方式。

2.1.3應(yīng)注重醫(yī)學(xué)決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測(cè)范圍。如涉及需分層統(tǒng)計(jì)等復(fù)雜情況,應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評(píng)價(jià)。

2.1.4評(píng)價(jià)用的樣本類型應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)保持一致。對(duì)于具有可比性的不同樣本類型，如血清和血漿樣本，可在分析性能評(píng)估中對(duì)樣本適用性進(jìn)行研究，或在臨床評(píng)價(jià)中對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評(píng)估。

2.2試驗(yàn)要點(diǎn)

2.2.1在試驗(yàn)操作的過程中應(yīng)采用盲法。待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法應(yīng)平行操作，整個(gè)試驗(yàn)應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。

2.2.2建議該產(chǎn)品試驗(yàn)檢測(cè)周期至少5天，以客觀反映實(shí)際情況。

2.2.3擴(kuò)大樣本量和延長實(shí)驗(yàn)時(shí)間將提高試驗(yàn)的可靠性，申請(qǐng)人應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評(píng)價(jià)。

2.3數(shù)據(jù)收集和處理

對(duì)于該產(chǎn)品，應(yīng)首先進(jìn)行離群值觀察，離群值的個(gè)數(shù)不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進(jìn)行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時(shí)重新收集樣本進(jìn)行分析。離群值分析和處理方法應(yīng)有依據(jù)。

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，統(tǒng)計(jì)結(jié)果應(yīng)能證實(shí)待評(píng)價(jià)試劑相對(duì)于對(duì)比試劑/參考方法檢測(cè)結(jié)果無明顯偏倚或偏倚量在允許誤差范圍內(nèi)。

3.臨床評(píng)價(jià)報(bào)告

臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施情況和數(shù)據(jù)分析方法等進(jìn)行清晰的描述。應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：

3.1基本信息，如產(chǎn)品名稱、申請(qǐng)人名稱及聯(lián)系方式、試驗(yàn)時(shí)間及地點(diǎn)等。

3.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)，詳細(xì)說明對(duì)比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量要求、設(shè)盲要求、統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇等內(nèi)容。

3.3試驗(yàn)實(shí)施情況，具體包括：

3.3.1樣本選擇情況，包括例數(shù)、樣本分布等。樣本例數(shù)應(yīng)詳細(xì)說明計(jì)算方法及依據(jù)。

3.3.2臨床評(píng)價(jià)所用產(chǎn)品信息，如評(píng)價(jià)用試劑、對(duì)比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號(hào)、批號(hào)等。

3.3.3實(shí)驗(yàn)過程描述。

3.3.4試驗(yàn)管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問題及處理措施等。

3.3.5數(shù)據(jù)分析及評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)，根據(jù)確定的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行合理評(píng)價(jià)。

3.3.6評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)表

應(yīng)以附件形式對(duì)入組的樣本情況進(jìn)行匯總描述，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號(hào)、樣本基本信息、樣本類型、評(píng)價(jià)用試劑和對(duì)比試劑/方法檢測(cè)結(jié)果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息（如適用）等。

3.3.7評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)由申請(qǐng)人/代理人簽章。

4.其他評(píng)價(jià)資料

除以上臨床評(píng)價(jià)報(bào)告外,對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn),可作為補(bǔ)充臨床評(píng)價(jià)資料提交。文獻(xiàn)的檢索、篩選和分析請(qǐng)參照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的文獻(xiàn)檢索要求。

同時(shí)，提醒申請(qǐng)人/代理人注意，以下情形不適用臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)：

4.1產(chǎn)品由于方法學(xué)更新、產(chǎn)品設(shè)計(jì)更新等原因造成無法達(dá)到反應(yīng)原理明確、設(shè)計(jì)定型、生產(chǎn)工藝成熟的。

4.2產(chǎn)品改變常規(guī)預(yù)期用途的。

4.3該產(chǎn)品用于消費(fèi)者自測(cè)用。

如需選擇臨床試驗(yàn)途徑，則臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

5.臨床試驗(yàn)中的基本要求：

5.1研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于試驗(yàn)用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱待評(píng)試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

5.2臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

應(yīng)選擇至少兩家具備臨床試驗(yàn)條件的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，待評(píng)試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

5.3臨床試驗(yàn)方案

注冊(cè)申請(qǐng)人提出臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前應(yīng)先將臨床試驗(yàn)方案提交臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī)型應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，待評(píng)試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他合理方法對(duì)額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。

5.4研究對(duì)象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本數(shù)不少于30%。

血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。

樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

申報(bào)的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如果聲稱同時(shí)適用于血清和血漿樣本，可完成一個(gè)樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時(shí)可選至少100例另一樣本類型（血漿或血清）同源樣本進(jìn)行比對(duì)研究（采用考核試劑評(píng)價(jià)），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為100例（異常值樣本數(shù)不少于30%），并在至少兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更參考區(qū)間及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

5.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)待評(píng)試劑和參比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)待評(píng)試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

5.6結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用已上市的第三方試劑或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。

5.7臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下：

5.7.1首篇

首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

5.7.1.1封面標(biāo)題

包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章）、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

5.7.1.2目錄

列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁碼。

5.7.1.3研究摘要

對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

5.7.1.4試驗(yàn)研究人員

列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。

5.7.1.5縮略語

臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語的全稱。

5.7.2正文內(nèi)容和報(bào)告格式

5.7.2.1基本內(nèi)容

引言：介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況，包括：

5.7.2.1.1被測(cè)物的來源、生物及理化性質(zhì)；

5.7.2.1.2臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；

5.7.2.1.3所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；

5.7.2.1.4國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。

5.7.2.2研究目的

說明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。

5.7.2.3試驗(yàn)管理

對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述：管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施等。

5.7.2.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)

5.7.2.4.1試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述

試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：

5.7.2.4.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹；

5.7.2.4.1.2病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；

5.7.2.4.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

5.7.2.4.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

5.7.2.4.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇

試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容：

5.7.2.4.2.1樣本量及樣本量確定的依據(jù)；

5.7.2.4.2.2樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)；

5.7.2.4.2.3樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等；

5.7.2.4.2.4對(duì)比試劑的確立；

5.7.2.4.2.5臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號(hào)、效期及保存條件，對(duì)比試劑的注冊(cè)情況。待評(píng)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息；

5.7.2.4.2.6質(zhì)量控制方法：對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估；

5.7.2.4.2.7臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法：對(duì)各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

5.7.2.4.2.7.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改。

5.7.2.4.2.7.2定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

5.7.2.4.2.8具體試驗(yàn)過程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

5.7.2.4.2.9試驗(yàn)過程中方案的修改

一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過程中對(duì)方案的任何修改均應(yīng)說明，對(duì)更改的時(shí)間、理由、更改過程及備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。

5.7.2.5臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析

5.7.2.6討論和結(jié)論。對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

5.7.3有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明

5.7.4附件

5.7.4.1臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。

5.7.4.2臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

5.7.4.3主要參考文獻(xiàn)

5.7.4.4主要研究者簡(jiǎn)歷

5.7.4.5申請(qǐng)人需要說明的其他情況等

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析研究資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯(cuò)誤包括：設(shè)計(jì)開始時(shí)未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對(duì)特定的樣本類型驗(yàn)證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測(cè)量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯(cuò)誤、采購的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲(chǔ)存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e(cuò)誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過程組分、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容：

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)文件

1.1 GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

1.2 GB/T 191—2008 包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志

1.3 GB/T 26124—2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）

1.4 YY/T 0316—2016醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用

1.5 YY/T 0638—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

1.6 YY/T 0466.1—2016 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求

1.7 YY/T 1201—2013 尿素測(cè)定試劑盒(酶偶聯(lián)監(jiān)測(cè)法)

2.主要性能指標(biāo)

2.1外觀

符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。

2.2裝量

液體試劑的凈含量應(yīng)不少于標(biāo)示量。

2.3試劑空白

2.3.1試劑空白吸光度

在37℃、340nm、1cm光徑條件下試劑空白吸光度應(yīng)不小于1.0。

2.3.2試劑空白吸光度變化率

在37℃、340nm、1cm光徑條件下，用空白樣品加入試劑測(cè)試時(shí)，試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)應(yīng)不大于0.04。

用空白樣品測(cè)試試劑（盒），在37℃、340nm、1cm光徑條件下，記錄測(cè)試啟動(dòng)時(shí)的吸光度（A1），扣除反應(yīng)的非線性段或約5min(t)后的吸光度（A2），A2測(cè)試結(jié)果即為試劑空白吸光度測(cè)試值，計(jì)算出吸光度變化值（｜A2-A1｜/t）(t為測(cè)量時(shí)間間隔)即為試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)。

2.4分析靈敏度

用已知濃度的樣本測(cè)試試劑（盒），記錄試劑（盒）在37℃、340nm、1cm光徑條件下的吸光度變化。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計(jì)算公式計(jì)算分析靈敏度，應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)聲稱的要求。

2.5線性范圍

試劑線性在0.9mmol/L～35.7mmol/L(37℃)范圍內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)不小于0.9900；

用接近線性范圍上限的高濃度（活性）樣品和接近線性范圍下限的低濃度（活性）樣品或蒸餾水混合成至少5個(gè)稀釋濃度分別測(cè)試試劑（盒），每個(gè)稀釋濃度測(cè)試3次，分別求出測(cè)定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測(cè)定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。

稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計(jì)算yi的估計(jì)值及yi與估計(jì)值的相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差。

2.6 精密度

2.6.1 批內(nèi)精密度

在重復(fù)性條件下，用高、低值質(zhì)控品測(cè)試同一批號(hào)試劑（盒），重復(fù)測(cè)試至少10次（(n≥10)，分別計(jì)算測(cè)量值的平均值(）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD)。按下列公式計(jì)算變異系數(shù)（CV) 。計(jì)算變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于5.0%。

2.6.2 批內(nèi)瓶間差（適用于干粉或凍干試劑）

用高、低值質(zhì)控品分別測(cè)試同一批號(hào)的20個(gè)待檢試劑（盒），并計(jì)算20個(gè)測(cè)量值的平均值（1）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD1）。

用高、低質(zhì)控品對(duì)該批號(hào)的1個(gè)待檢試劑（盒）重復(fù)測(cè)試20次，計(jì)算結(jié)果的均值（2）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD2）。按公式（2）、公式（3）計(jì)算瓶間差的變異系數(shù)（CV），批內(nèi)瓶間差均應(yīng)不大于5.0%。

當(dāng)s1＜s2時(shí)，令CV=0

2.6.3 批間差

用同一個(gè)質(zhì)控樣品分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑（盒），每個(gè)批號(hào)測(cè)試3次，分別計(jì)算每批3次測(cè)定的均值(i=1,2,3)，按公式（4）、（5）計(jì)算相對(duì)極差（R）。

試劑（盒）批間相對(duì)極差應(yīng)不大于10.0%。

2.7準(zhǔn)確度

注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品。

用國家標(biāo)準(zhǔn)品或企業(yè)標(biāo)化的標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)試劑（盒）進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)檢測(cè)3次，取測(cè)試結(jié)果均值（M）按公式（6）計(jì)算相對(duì)偏差（B）。相對(duì)偏差應(yīng)不超過±15.0%。

式中：

B–相對(duì)偏差；

M–測(cè)試結(jié)果均值；

T–國家標(biāo)準(zhǔn)品或企業(yè)標(biāo)化的標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)示值。

2.8穩(wěn)定性

實(shí)時(shí)穩(wěn)定性：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期。取到有效期后的樣品檢測(cè)，外觀、試劑空白、線性范圍、準(zhǔn)確度、分析靈敏度、批內(nèi)精密度應(yīng)符合技術(shù)要求。

干粉試劑、凍干試劑應(yīng)同時(shí)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn)，復(fù)溶后放置到產(chǎn)品有效期末，產(chǎn)品性能應(yīng)至少符合線性區(qū)間范圍、準(zhǔn)確度的技術(shù)要求。

2.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)（如產(chǎn)品中包含）

應(yīng)至少包含外觀、裝量（干粉試劑、凍干品可不做）、準(zhǔn)確度、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測(cè)批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

首次申請(qǐng)注冊(cè)的尿素測(cè)定試劑盒，應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。出具注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號(hào)）的要求。下面對(duì)尿素測(cè)定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

通用名稱應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的命名原則進(jìn)行命名，可適當(dāng)參考相關(guān)“分類目錄”和/或國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

例如：尿素測(cè)定試劑盒（酶偶聯(lián)監(jiān)測(cè)法）。

2.【包裝規(guī)格】

注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。如有貨號(hào)，可增加貨號(hào)信息。

2.1包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙試劑類型；

2.2不得多于技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格；

2.3如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1尿素測(cè)定試劑盒用于體外定量檢測(cè)人血清或血漿尿素的濃度；

3.2應(yīng)明確與目的檢測(cè)物相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。尿素異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

作為支持性資料，申請(qǐng)人應(yīng)提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文SCI文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示。

5.【主要組成成分】

應(yīng)明確以下內(nèi)容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、數(shù)量、每個(gè)組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度。

如檢測(cè)中需使用校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)明確說明其生物學(xué)來源、活性及其他特性，并提供校準(zhǔn)品溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍等。

對(duì)于多組分試劑盒，明確說明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。

對(duì)于產(chǎn)品中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

例如：

本試劑盒由試劑1、試劑2和校準(zhǔn)品組成：

試劑1：Tris緩沖液，115mmol/L；二磷酸腺苷，1.5mmol/L；α-酮戊二酸，7.5mmol/L；還原型輔酶Ⅰ，0.35mmol/L；谷氨酸脫氫酶， ＞800U/L。

試劑2：Tris緩沖液，115mmol/L；尿素酶，＞40000U/L；α-酮戊二酸，7.5mmol/L。

試劑盒如果配備校準(zhǔn)品，需注明校準(zhǔn)品定值信息及溯源性。試劑盒如果配備質(zhì)控品，需注明質(zhì)控品靶值范圍。

校準(zhǔn)品：含有尿素的人源血清基質(zhì)，校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見標(biāo)簽標(biāo)示，量值可溯源至GBW09174。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1應(yīng)明確未開封的試劑實(shí)際儲(chǔ)存條件及有效期，開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。

6.2說明產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件，如：2～8℃、避免／禁止冷凍或-18℃以下等。其他影響穩(wěn)定性的條件，如：光線、濕度等也必須說明。

6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

7.【適用儀器】

說明可適用的儀器及型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

樣本類型、為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等、保存期限及保存條件（短期、長期），能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法、已知的干擾物等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求，應(yīng)明確避免使用的提示。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

9.2試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、測(cè)定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)程序（如果需要）：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。

9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算：應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。包括對(duì)每個(gè)系數(shù)及對(duì)每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。

如果超出線性范圍，樣本需要稀釋測(cè)定時(shí)，應(yīng)根據(jù)試劑特性說明稀釋液的種類及最大稀釋倍數(shù)。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類型及反應(yīng)方式的參考區(qū)間，并說明參考區(qū)間確定方法。注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素。說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說明該檢驗(yàn)方法的局限性，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂血及藥物等內(nèi)、外源性干擾物對(duì)測(cè)定的影響，同時(shí)列出干擾物的具體濃度。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)，性能指標(biāo)應(yīng)不低于標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)技術(shù)指標(biāo)的要求。

13.1外觀；

13.2試劑空白吸光度及試劑空白吸光度變化率；

13.3分析靈敏度；

13.4準(zhǔn)確度；

13.5精密度（批內(nèi)和批間差）

13.6線性范圍（線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差）。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑盒僅供體外檢測(cè)使用，試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說明接觸人體后產(chǎn)生不良的影響后果。

14.2采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告注明所用試劑特征。

14.3有關(guān)人源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。

14.4樣本：對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

14.5其他有關(guān)尿素測(cè)定的注意事項(xiàng)。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認(rèn)試劑的預(yù)期用途應(yīng)與申請(qǐng)產(chǎn)品預(yù)期用途一致。申報(bào)樣本類型應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

（二）審查產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)應(yīng)注意產(chǎn)品應(yīng)不低于YY/T 1201-2013《尿素測(cè)定試劑盒（酶偶聯(lián)監(jiān)測(cè)法）》的有關(guān)規(guī)定。

（三）說明書中預(yù)期用途（樣本類型）、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。

（四）干粉試劑應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料并在說明書儲(chǔ)存條件及有效期中說明。

四、編寫單位

河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗(yàn)研究院。