附件：牙科用磷酸酸蝕劑注冊審查指導原則（2022年第41號）.doc

牙科用磷酸酸蝕劑注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對牙科用磷酸酸蝕劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對牙科用磷酸酸蝕劑的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由并說明相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于在口內(nèi)修復、正畸治療或防齲材料使用前，對牙體表面進行酸蝕處理的牙科用磷酸酸蝕劑。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，牙科用磷酸酸蝕劑的管理類別為Ⅱ類，分類編碼為17-09-03。

自酸蝕粘接劑、自酸蝕預處理劑不適用于本指導原則。氫氟酸酸蝕劑可參考本指導原則。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.申請表

1.1產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》和國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱要求，應由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成為基本原則，如牙科用磷酸酸蝕劑、磷酸酸蝕劑。

1.2注冊單元劃分的原則和實例

牙科用磷酸酸蝕劑注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。

例如：產(chǎn)品組成成分不同，建議不作為同一注冊單元申報。

2.產(chǎn)品列表

以表格形式列出擬申報產(chǎn)品的型號規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、附件，以及每個規(guī)格型號的標識（如條形碼、目錄、型號或部件號碼，器械唯一標識等）和名稱/描述的說明（如尺寸、材質(zhì)等）。

3.既往溝通記錄（如適用）

在產(chǎn)品申報前，如果申請人與監(jiān)管機構(gòu)針對申報產(chǎn)品以會議形式進行了溝通，或者申報產(chǎn)品與既往注冊申報相關(guān)，應當提供申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄；如不適用，應當明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通。

4.主文檔授權(quán)信（如適用）

申請人應當對主文檔引用的情況進行說明。

5.其它管理信息

5.1按照特殊、應急等特殊注冊程序進行申報的，申請人應提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查或醫(yī)療器械應急審批的相關(guān)說明。

5.2委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應當提供受托企業(yè)資格文件（營業(yè)執(zhí)照副本復印件）、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

產(chǎn)品的主要組成成分通常為：磷酸、水、增稠劑、著色劑等。具體如下：

1.1磷酸：一般為正磷酸(化學式H3PO4)，常用的磷酸質(zhì)量分數(shù)為30%~40%，也有其他質(zhì)量分數(shù)比例如20%等，應明確磷酸的質(zhì)量分數(shù)；通常磷酸原材料至少選用分析純，若選擇其他純度應說明理由。

1.2水：應明確水質(zhì)級別及質(zhì)控要求，如純化水、去離子水、蒸餾水等。

1.3增稠劑：一般為二氧化硅、黃原膠、聚乙二醇或丙三醇等物質(zhì)。不同產(chǎn)品的增稠劑可能不同。增稠劑含量的多少會影響產(chǎn)品的流動性，從而影響產(chǎn)品在牙體上的附著力。

1.4著色劑：一般為鈷藍、靛藍、亞甲基藍等，目測觀察顏色主要有藍色、綠色。增加著色劑便于觀察產(chǎn)品在牙體上的涂布情況及酸蝕后清洗是否干凈。

產(chǎn)品主要組成成分應列舉完全，在綜述資料中應列明各組分的名稱、含量及作用，各組分比例之和應為100%，說明各組分的質(zhì)控要求及選材依據(jù)。

2.產(chǎn)品工作原理/作用機理

在口內(nèi)修復或正畸治療時，為了獲得良好的粘接效果，除選用粘接劑外，對牙體表面的預處理也非常重要。最常用的預處理是酸蝕處理，目前酸蝕處理技術(shù)主要分為全酸蝕和自酸蝕兩種。牙科用磷酸酸蝕劑屬于全酸蝕處理劑。

牙齒主要包括牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)、牙髓和牙骨質(zhì)四部分。牙釉質(zhì)主要由約97%質(zhì)量分數(shù)的無機礦物質(zhì)（主要是羥基磷灰石）、2%的水和1%的微量有機質(zhì)組成。結(jié)構(gòu)上牙釉質(zhì)由釉柱和柱間質(zhì)構(gòu)成。在口腔中，釉質(zhì)表面通常呈現(xiàn)非極性，表面能較低，不利于粘接。牙本質(zhì)主要由約70%質(zhì)量分數(shù)的無機礦物質(zhì)（主要是羥基磷灰石）、18%的蛋白質(zhì)、10%的水和1.5%的微量有機質(zhì)組成。結(jié)構(gòu)上牙本質(zhì)由小管及小管內(nèi)的造牙本質(zhì)細胞突起、管周及管間牙本質(zhì)構(gòu)成。牙體預備時，由于車針的高速切割和擠壓，牙本質(zhì)表面易形成厚1～8μm玷污層，不利于牙本質(zhì)的粘接[1-2]。

采用牙科用磷酸酸蝕劑對牙釉質(zhì)表面進行酸蝕處理，可清除釉質(zhì)表面的涎液沉積物、菌斑及其他附著物，使表面羥基磷灰石礦物質(zhì)不均勻脫礦，形成凹凸不平的蜂窩狀表面結(jié)構(gòu)，見圖1。這種結(jié)構(gòu)不但增加了粘接的表面積，而且能夠使粘接劑與釉質(zhì)間形成微機械嵌合作用，產(chǎn)生牢固的結(jié)合力。

采用牙科用磷酸酸蝕劑對牙本質(zhì)表面進行酸蝕處理，能有效去除玷污層，使管周牙本質(zhì)脫礦溶解，牙本質(zhì)小管開口處管徑增大，膠原纖維網(wǎng)暴露，見圖2。這種結(jié)構(gòu)能夠使粘接劑與管間牙本質(zhì)形成微機械粘接，且有利于粘接劑滲入牙本質(zhì)小管內(nèi)形成樹脂突，從而增大粘接強度。

牙科用磷酸酸蝕劑的濃度、酸蝕時間、牙體的耐酸蝕性等因素均影響酸蝕效果。通常來說，37%的磷酸酸蝕劑酸蝕時間為15～30s，酸蝕后用清水沖洗干凈，以去除多余的酸及脫礦物質(zhì)，再吹氣15～30s，以去除多余的水分，再涂布預處理劑或粘接劑。需要注意的是，牙釉質(zhì)表面吹干后一般呈現(xiàn)白堊色，對牙本質(zhì)表面通常采用濕粘接技術(shù)，沖洗后牙本質(zhì)表面應當保留一些水分，不宜過干，防止膠原纖維網(wǎng)因失去水分支撐而塌陷，粘接劑難以滲入，從而影響粘接強度。

如圖1所示，（左）酸蝕前，正常的牙釉質(zhì)表面致密；（右）酸蝕后，表面不均勻脫礦，呈現(xiàn)蜂窩狀結(jié)構(gòu)。

如圖2所示，（左）酸蝕前，牙本質(zhì)有玷污層覆蓋；（右）酸蝕后，表面較粗糙，玷污層已被去除，部分牙本質(zhì)小管開放，管間牙本質(zhì)膠原纖維網(wǎng)充分暴露。

3.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征和性能指標等內(nèi)容。

4.包裝描述

以圖示及文字描述的方式說明所有產(chǎn)品組成的包裝信息。

5.研發(fā)歷程

應闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品（如有）的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

6.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

應列表比較說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標、作用方式以及適用范圍等方面的異同。

7.適用范圍和禁忌證

7.1適用范圍：在口內(nèi)修復、正畸治療或防齲材料使用前，對牙體表面進行酸蝕處理。

7.2預期使用環(huán)境：在醫(yī)療機構(gòu)、牙科診所或進行窩溝封閉的場所內(nèi)使用。

7.3適用人群：在口內(nèi)修復、正畸治療或防齲材料使用前，需對牙體表面進行酸蝕處理的患者。

7.4禁忌證：應明確產(chǎn)品中可能存在的禁忌證，至少包括已知對磷酸酸蝕劑成分過敏者。

8.申報產(chǎn)品上市歷史

如適用，應當提交申報產(chǎn)品的下列資料：

8.1上市情況

截至提交注冊申請前，申報產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準時間、銷售情況。若申報產(chǎn)品在不同國家或地區(qū)上市時有差異（如設計、標簽、技術(shù)參數(shù)等），應當逐一描述。

8.2不良事件和召回

如適用，應當以列表形式分別對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間以及每一種情況下申請人采取的處理和解決方案，包括主動控制產(chǎn)品風險的措施，向醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測技術(shù)機構(gòu)報告的情況，相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進行描述。

同時，應當對上述不良事件、召回進行分析評價，闡明不良事件發(fā)生、召回發(fā)生的原因并對其安全性、有效性的影響予以說明。若不良事件、召回數(shù)量大，應當根據(jù)事件類型總結(jié)每個類型涉及的數(shù)量。

8.3銷售、不良事件及召回率

如適用，應當提交申報產(chǎn)品近五年在各國家（地區(qū)）銷售數(shù)量的總結(jié)，按以下方式提供在各國家（地區(qū)）的不良事件、召回比率，并進行比率計算關(guān)鍵分析。

如：不良事件發(fā)生率＝不良事件數(shù)量÷銷售數(shù)量×100%，召回發(fā)生率＝召回數(shù)量÷銷售數(shù)量×100%。發(fā)生率可以采用每使用患者年或每使用進行計算，申請人應當描述發(fā)生率計算方法。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》應對牙科用磷酸酸蝕劑進行風險分析，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。審查要點包括：

（1）是否確定了風險管理的范圍、規(guī)定和人員職責分工。

（2）產(chǎn)品風險定性定量分析是否準確。

（3）危害分析是否全面。

（4）風險可接受準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接受程度，是否有新的風險產(chǎn)生。

（5）是否確定了風險反饋的規(guī)定及信息收集情況。

依據(jù)YY/T 0316附錄E列舉了牙科用磷酸酸蝕劑的主要危害舉例（見表1），注冊申請人還應結(jié)合產(chǎn)品自身特點確定其他危害。    

申請人還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害，可通過產(chǎn)品設計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標的制定、正確的標簽標識、生產(chǎn)和檢驗控制、產(chǎn)品說明書等多項措施以降低風險至可接受水平。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

2.1產(chǎn)品適用標準情況

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于〈醫(yī)用診斷X射線輻射防護器具第1部分：材料衰減性能的測定〉等40項強制性醫(yī)療器械行業(yè)標準轉(zhuǎn)化為推薦性行業(yè)標準的公告》，原YY 0769《牙科用磷酸酸蝕劑》改為YY/T 0769《牙科用磷酸酸蝕劑》推薦性標準。

牙科用磷酸酸蝕劑應符合YY/T 0769《牙科用磷酸酸蝕劑》要求，若申報產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、適用范圍、使用方式等與YY/T 0769標準不一致，申請人應當提出不適用標準的說明，并提供經(jīng)驗證的證明性資料。

2.2產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標項目的具體要求應與性能研究資料保持一致。申請人可參考YY/T 0769，根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點和用途制定相應的性能指標。如有不適用條款，應在研究資料中說明理由。性能指標至少應包括：外觀、熱穩(wěn)定性、磷酸含量、pH值（如適用）。

2.3產(chǎn)品檢驗報告

可提交以下任一形式的檢驗報告：

（1）申請人出具的符合《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》自檢報告。

（2）委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應當能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。在產(chǎn)品組成成分相同的情況下，選取合適裝量的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品進行檢測。若產(chǎn)品組成成分相同，磷酸質(zhì)量分數(shù)不同，建議分別進行檢測。

3.研究資料

根據(jù)所申報的產(chǎn)品，提供相應的研究資料。

3.1化學和物理性能研究

應當說明產(chǎn)品化學、物理和/或機械性能指標的確定依據(jù)，所采用的的標準或方法。

產(chǎn)品的流動性與臨床應用緊密關(guān)聯(lián)，在牙齒窩洞或上頜牙表面涂布時，需要流動性較低，在窩溝封閉前涂布時，需要具有一定的流動性。產(chǎn)品的臨床意義主要在于通過酸蝕處理提高粘接強度，酸蝕作用時間尤為重要。酸蝕時間過短，不能夠使牙體表面充分脫礦，暴露膠原纖維網(wǎng)；酸蝕時間過長，對牙面的損傷較大。建議提交產(chǎn)品流動性、pH值、酸蝕作用時間等相關(guān)研究資料。若產(chǎn)品原材料、作用機理或臨床應用技術(shù)與已上市同類產(chǎn)品不同，還應增加酸蝕前后牙體表面微觀結(jié)構(gòu)的驗證資料，必要時提交酸蝕前后粘接性能的研究資料。

3.2生物學特性研究

生物相容性評價研究資料應當包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法；產(chǎn)品所用材料的描述與人體接觸的性質(zhì)；實施或豁免生物學試驗的理由和論證；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

結(jié)合產(chǎn)品特性詳述各部分關(guān)注的內(nèi)容，例如：

3.2.1生物相容性評價的依據(jù)和方法：應參照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》和YY/T 0268《牙科學口腔醫(yī)療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》對成品中與患者直接接觸的材料的生物相容性進行評價。

3.2.2產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)：牙科用磷酸酸蝕劑接觸牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)，屬于表面接觸的器械，接觸時間結(jié)合產(chǎn)品具體的使用方法確定。

3.2.3實施或豁免生物學試驗的理由和論證：生物學試驗項目建議至少考慮：體外細胞毒性試驗、皮膚致敏反應試驗、口腔黏膜刺激反應（或皮內(nèi)反應），如不適用，提交相關(guān)依據(jù)。

部分牙科用磷酸酸蝕劑pH值較低，難以直接通過生物學試驗來進行評價，應結(jié)合生物學試驗結(jié)果、臨床使用技術(shù)/部位、同類產(chǎn)品情況綜合論述產(chǎn)品在滿足預期用途的同時未引入不可接受的生物學風險，建議通過與已上市同類產(chǎn)品對比、提交文獻資料等多種方式綜合評價產(chǎn)品的生物相容性，考慮臨床使用的風險受益比。

3.2.4以及對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

3.3穩(wěn)定性研究

3.3.1貨架有效期

應提供產(chǎn)品有效期和包裝研究資料，應考慮溫度，尤其是高溫及零度以下的低溫對產(chǎn)品有效期的影響。采用加速老化試驗時，應考慮產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性，選擇的老化溫度不宜過高。

產(chǎn)品通常采用聚丙烯或聚乙烯推注器作為初包裝。應明確產(chǎn)品的包裝形式并確保包裝在宣稱的運輸儲存條件下，在產(chǎn)品有效期內(nèi)能夠?qū)Ξa(chǎn)品起到防護作用并保持產(chǎn)品清潔。包裝材料的選擇應考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能，應考慮推注器及活塞是否會引入重金屬、微生物等外來物質(zhì)；包裝的密封性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性；包裝有效期。其包裝驗證的資料內(nèi)容應與包裝說明中給出的信息相符。

3.3.2使用穩(wěn)定性

結(jié)合臨床實際使用情況，考慮開封后產(chǎn)品穩(wěn)定性。

3.3.3運輸穩(wěn)定性

提供在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）下，保持包裝完整性的依據(jù)。

3.4其他資料

3.4.1證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。如產(chǎn)品臨床使用時用到注射頭、棉棒、小毛刷等其他部件，應考慮產(chǎn)品與這些部件的適宜性，說明對這些部件的材質(zhì)及質(zhì)控要求；若配有注射頭，應考慮產(chǎn)品是否便于擠出。

3.4.2對于符合《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》下的牙科用磷酸酸蝕劑，申請人應當按照《列入免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導原則》，從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產(chǎn)品的安全有效性。

（四）臨床評價資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》，申請人無需提交臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽要求的編寫應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和相關(guān)標準的要求，同時還應注意以下幾點（不限于此）：

1.產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)組成，明確磷酸的含量，以質(zhì)量分數(shù)表示；

2.推薦的貯存條件：明確允許的貯存、運輸溫度的范圍，是否需要避免低溫或高溫；

3.使用方法：說明產(chǎn)品分別作用于牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)的持續(xù)時間；是否允許二次酸蝕；酸蝕后的清洗方式、時間及需達到的濕潤/干燥效果；說明是否需要進行護髓操作后再進行酸蝕，如酸蝕過程中牙齦、口腔黏膜的保護措施；如何避免交叉污染；產(chǎn)品廢棄后的處理方式等。

4.注意事項一般應有以下內(nèi)容：本品具有刺激性，可造成化學燒傷；避免接觸牙齦、牙髓、皮膚、眼睛或附近牙齒；接近牙髓的牙本質(zhì)慎用；如接觸口腔粘膜，請用大量清水漱口；如被吞咽，請用大量清水漱口，并喝大量清水，就醫(yī)治療；如接觸皮膚，請用肥皂和清水沖洗；如接觸眼睛，立即用大量清水徹底沖洗并就醫(yī)；如衣物沾染酸蝕劑，立即脫去；使用時請佩戴適當?shù)谋Ｗo手套。

5.禁忌證至少包括以下內(nèi)容：已知對磷酸酸蝕劑成分過敏者。

（六）質(zhì)量管理體系文件

應至少提交產(chǎn)品描述信息、一般生產(chǎn)信息，包括但不局限于以下內(nèi)容：

1.生產(chǎn)工藝及控制

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據(jù)、生產(chǎn)過程中需要進行控制和測試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。明確關(guān)鍵工序和特殊工序的控制參數(shù)，并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學性能、生物性能的影響。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應進行確認。

明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，明確其毒理學信息，提供支持性證據(jù)，并進行安全性評估。

2.生產(chǎn)場地

若產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

三、參考文獻

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