附件：應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價指導(dǎo)原則 第二部分：理化表征（2023年第15號）.doc

應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性
評價指導(dǎo)原則第二部分：理化表征

本指導(dǎo)原則為注冊申請人/監(jiān)管人員提供關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征相關(guān)方面的信息。

本指導(dǎo)原則是對應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械理化表征的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的相關(guān)內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于與人體直接或間接接觸，由納米材料組成或包含納米材料的醫(yī)療器械的理化表征。

不適用于：

- 應(yīng)用納米材料的體外診斷產(chǎn)品；

- 應(yīng)用納米材料的藥品；

- 納米技術(shù)賦能的醫(yī)療產(chǎn)品（如納米機(jī)器人）；

- 應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械在制造和廢棄過程中造成的職業(yè)和環(huán)境風(fēng)險。

二、理化表征在應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械申報資料中的體現(xiàn)

應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性與所使用的納米材料的理化性質(zhì)（如化學(xué)組成、尺寸及尺寸分布、形態(tài)學(xué)、表面特性等）緊密相關(guān)。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》，理化表征在應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性和有效性評價的意義和作用主要體現(xiàn)在以下申報資料中：

（一）監(jiān)管信息（委托信息、主文檔授權(quán)信）

應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申請人可自行獨(dú)立研發(fā)、或委托第三方研發(fā)納米原材料，或直接外購納米原材料。注冊申請人應(yīng)具備對于納米原材料的完整評價和供應(yīng)商審核能力，并證明其對醫(yī)療器械終產(chǎn)品生產(chǎn)關(guān)鍵工藝及參數(shù)進(jìn)行質(zhì)量控制的能力。因此，如果醫(yī)療器械的原材料為納米材料，注冊申請人應(yīng)提供包括納米原材料的理化表征在內(nèi)的質(zhì)量控制文件。如果委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)提供受托企業(yè)資格文件、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。在質(zhì)量協(xié)議中，應(yīng)提供納米材料質(zhì)量控制相關(guān)參數(shù)。如果原材料供應(yīng)商已在國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心進(jìn)行過主文檔備案，應(yīng)提交主文檔授權(quán)信。

（二）研究資料（產(chǎn)品化學(xué)和物理性能研究）

注冊申請人在設(shè)計應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械時，預(yù)期利用納米材料的某些特殊性能，如小尺寸、高比表面積、高化學(xué)活性，或者利用納米表面特性對于體內(nèi)微環(huán)境的影響來發(fā)揮其功能。如納米銀敷料利用了納米銀在一定時期內(nèi)可持續(xù)釋放銀的特性。又如某些骨科植入物表面納米結(jié)構(gòu)的設(shè)計，可以促進(jìn)骨重建過程。為證明產(chǎn)品中所設(shè)計應(yīng)用的納米材料能夠發(fā)揮預(yù)期特性，注冊申請人需開展有針對性的理化性質(zhì)表征。這些研究也將成為確定產(chǎn)品技術(shù)要求中科學(xué)合理的性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法的關(guān)鍵依據(jù)。

（三）研究資料（產(chǎn)品生物學(xué)特性研究）

現(xiàn)行的GB/T 16886.1（ISO 10993.1）將理化表征作為醫(yī)療器械生物相容性評價的起點(diǎn)。對于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械，這一點(diǎn)尤為重要，因納米材料的生物學(xué)效應(yīng)取決于其理化性質(zhì)，如尺寸及尺寸分布、形態(tài)學(xué)、表面特性、化學(xué)組成、團(tuán)聚/聚集狀態(tài)等。在生物相容性/毒理學(xué)研究過程中，注冊申請人不僅要對醫(yī)療器械產(chǎn)品中的納米材料開展理化表征，而且根據(jù)風(fēng)險分析，確定是否需要針對在生物組織/體液中的納米材料及其代謝/轉(zhuǎn)歸產(chǎn)物開展理化表征?？陀^、真實(shí)的定性/定量理化表征結(jié)果，可為開展生物相容性/毒理學(xué)研究提供必要的信息。相反，非客觀、真實(shí)的定性/定量理化表征結(jié)果，可能導(dǎo)致對于產(chǎn)品安全性風(fēng)險的錯誤判定。

（四）研究資料（清潔、消毒、滅菌研究）

在應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝過程中，作為原材料之一的納米材料通常經(jīng)過多道工藝過程，生產(chǎn)工藝過程對于終產(chǎn)品中納米材料存在狀態(tài)的影響，以及產(chǎn)品的批間/批內(nèi)穩(wěn)定性和均一性需要通過充分的理化表征來證明。

建議注冊申請人在滅菌方法驗(yàn)證中對于納米材料特性加以考慮，如：輻照劑量對于納米材料是否存在影響，環(huán)氧乙烷是否會殘留在納米材料結(jié)構(gòu)中難以解析等。此外，注冊申請人在考慮對于驗(yàn)證所需產(chǎn)品批次和樣本量的要求時，也需要通過理化表征對于納米材料在醫(yī)療器械中分布的均勻性等因素進(jìn)行研究分析。

（五）研究資料（穩(wěn)定性研究）

理化表征同樣對于產(chǎn)品貨架有效期和包裝驗(yàn)證非常重要。目前，產(chǎn)品有效期驗(yàn)證所采用的加速老化計算依據(jù)仍是根據(jù)傳統(tǒng)高分子材料總結(jié)的阿累尼烏斯（Arrhenius）反應(yīng)公式，該公式是否適用于納米材料仍有待深入研究。因此，建議注冊申請人在有效期各時間點(diǎn)應(yīng)針對納米材料開展適宜的理化表征，以證明醫(yī)療器械中的納米材料是否在儲存期內(nèi)發(fā)生物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的變化。

（六）產(chǎn)品臨床評價資料

目前，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械臨床評價尚缺乏相應(yīng)的指導(dǎo)原則/審評要點(diǎn)。注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征、已有臨床數(shù)據(jù)等具體情況，選擇恰當(dāng)?shù)呐R床評價路徑，包括“同品種臨床評價路徑”和/或“臨床試驗(yàn)路徑”。若注冊申請人通過同品種臨床評價路徑進(jìn)行臨床評價，除了提交申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械在適用范圍、技術(shù)特征、生物學(xué)特性方面的對比資料，注冊申請人還需開展具有針對性和特異性的完整而全面的理化表征研究，這對于確定對照產(chǎn)品是否為同品種產(chǎn)品是至關(guān)重要的。

三、納米材料理化性質(zhì)表征的基本原則

納米材料尺寸小、比表面積大、化學(xué)活性高，在不同環(huán)境中表面特性和聚集狀態(tài)易發(fā)生變化，這給納米材料的生物學(xué)效應(yīng)評估帶來挑戰(zhàn)。針對應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械開展全面而準(zhǔn)確的理化性質(zhì)表征以及使用過程中納米材料理化性質(zhì)變化測量都至關(guān)重要。應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械的理化表征流程圖可以參考圖1a。根據(jù)產(chǎn)品及納米材料的性質(zhì)，可以選擇不同階段的理化檢測項(xiàng)目，流程圖1b中給出了檢測項(xiàng)目示例。該理化表征可分為三個層次：納米原材料、醫(yī)療器械終產(chǎn)品中的納米材料、生物組織樣本中的納米材料（僅適用于生物組織吸收了應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械釋放的納米材料；或者應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械中的納米材料釋放并遷移到了生物組織樣本中）。

開展應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械理化表征的第一步是對作為醫(yī)療器械生產(chǎn)的起始納米原材料和終產(chǎn)品中的納米材料進(jìn)行理化表征，包括形態(tài)學(xué)、尺寸、團(tuán)聚/聚集狀態(tài)、晶體結(jié)構(gòu)、比表面積、化學(xué)組成與純度、表面特性等。通過同時表征的數(shù)據(jù)證明起始原料的表征數(shù)據(jù)與終產(chǎn)品中應(yīng)用的納米材料是否相同。如果相同或者有數(shù)據(jù)闡明相似的材料具有足夠相似的理化性質(zhì)，可以考慮采用這些數(shù)據(jù)來進(jìn)行產(chǎn)品的風(fēng)險評估。如果不同，則應(yīng)以終產(chǎn)品的詳細(xì)表征數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行風(fēng)險評估。為了確保在同一工藝參數(shù)下，產(chǎn)品的質(zhì)量差異在可接受的偏差范圍內(nèi)，注冊申請人需對產(chǎn)品中的納米材料進(jìn)行明確的穩(wěn)定性和均一性評價。評價內(nèi)容包括儲存、運(yùn)輸、使用等過程中，納米材料受環(huán)境等因素影響，隨時間推移造成的幾何形態(tài)學(xué)、尺寸、聚集狀態(tài)、化學(xué)成分、氧化狀態(tài)等理化性質(zhì)的變化。

需要強(qiáng)調(diào)的是，納米材料可能在加工過程中改變其表面化學(xué)，比如獲得新的或額外的表面分子，作用類似于涂層；或者氧化狀態(tài)改變等。鑒于這些潛在的表面改變，如有必要，注冊申請人應(yīng)考慮納米材料在測試和/或使用的不同階段開展理化性質(zhì)表征。

對于與人體有直接或間接接觸的醫(yī)療器械，納米材料的脫落和釋放風(fēng)險是必須要考慮的。游離的納米材料或釋放的離子進(jìn)入體內(nèi)是可能引起在個體水平、組織水平以及細(xì)胞和分子水平上不良反應(yīng)的關(guān)鍵因素。因此需要根據(jù)納米材料脫落/釋放的風(fēng)險評估，對可能暴露的納米材料進(jìn)行分析與理化表征，包括測量釋放元素的種類與釋放元素總量，以及測量釋放液中可能存在的納米顆粒以及離子濃度。需要指出的是：納米材料的脫落和釋放評價不僅限于體外評價，如適用，鼓勵注冊申請人同時開展體外和體內(nèi)納米材料脫落和釋放評價研究，并將體外和體內(nèi)研究結(jié)果相關(guān)聯(lián)。

產(chǎn)品使用過程中脫落或釋放的納米材料，以及由納米材料釋放的離子可隨血液系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，并在組織器官中蓄積。納米材料在生物組織中的蓄積量、存在形式（顆?；蚱浣到猱a(chǎn)物）以及材料結(jié)構(gòu)是否出現(xiàn)缺陷決定了其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和潛在的生物安全性。因而如果從產(chǎn)品中脫落/釋放的納米材料有進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的風(fēng)險，則有必要提供生物組織中納米材料的蓄積量數(shù)據(jù)，并證實(shí)其存在形式、結(jié)構(gòu)等理化性質(zhì)。

如本指導(dǎo)原則第二部分所述，在原材料質(zhì)控、產(chǎn)品有效性研究、產(chǎn)品安全性研究、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制研究，以及產(chǎn)品臨床評價中，需要針對不同樣本中的納米材料進(jìn)行適宜的理化表征。注冊申請人、科研人員、檢測人員，以及審評人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，只有采用適合產(chǎn)品特點(diǎn)，并能最大限度保持或模擬產(chǎn)品與人體接觸暴露環(huán)境的理化表征手段，且試驗(yàn)人員和評價人員具備足夠的納米材料相關(guān)知識的前提下，理化表征結(jié)果才能用于正確評價應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性。

例如，在開展納米銀敷料類產(chǎn)品理化表征時，應(yīng)在總銀含量和可溶性銀含量的測定研究中，正確區(qū)分離子形式的銀和納米顆粒狀態(tài)的銀，同時需要區(qū)分銀的價態(tài)。目前，測定總銀含量的主流方法是經(jīng)硝酸消解后采用ICP-MS方法分析。注冊申請人應(yīng)考慮將經(jīng)驗(yàn)證的單顆粒ICP-MS、同步輻射方法、光電子能譜(XPS)、高光譜成像方法等，用于實(shí)際納米銀敷料產(chǎn)品的研究，以便區(qū)分釋放的銀是離子狀態(tài)還是顆粒狀態(tài)，以及銀的價態(tài)，同時借助原位、無損、高靈敏度的分析方法來明確生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中銀的化學(xué)性質(zhì)轉(zhuǎn)化，探討生物體銀的化學(xué)性質(zhì)信息與生物效應(yīng)的關(guān)系。

前期研究工作已證實(shí)納米材料有可能與蛋白質(zhì)相互作用，形成蛋白冠，影響納米顆粒的各種生物學(xué)效應(yīng)。在銀的釋放試驗(yàn)中，如果僅采用簡單體外模型，例如采用不含蛋白的純水、PBS或生理鹽水研究銀的釋放/溶出，則無法反映臨床使用中實(shí)際創(chuàng)面及其滲出液存在蛋白或其他成分的復(fù)雜情況，特別是形成蛋白冠現(xiàn)象，應(yīng)考慮這一因素對于產(chǎn)品中銀的釋放/溶出，以及進(jìn)入體內(nèi)的行為和生物學(xué)效應(yīng)的影響。

應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征和測量方法示例見附件1的表1，該表內(nèi)容主要來源于GB/T 39261（ISO/TR 13014），以及ISO/TR 10993.22。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品及納米材料特性選擇適合的理化表征方法組合。此外，如有必要，注冊申請人也應(yīng)提供該表之外檢測方法獲得的額外信息以便進(jìn)行風(fēng)險評估。需要指出的是，當(dāng)前大多數(shù)納米材料理化表征方法是針對科研或工業(yè)中應(yīng)用的納米材料制訂的，并未采用實(shí)際醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行過納米材料表征或者生物樣本中納米材料表征的驗(yàn)證和優(yōu)化。因此，注冊申請人在采用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)方法開展理化表征研究時，需對所采用的方法是否適用于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械進(jìn)行驗(yàn)證，充分考慮所采用的方法中不適用部分的改進(jìn)和優(yōu)化。

四、現(xiàn)行可用標(biāo)準(zhǔn)簡介

目前，針對納米材料或納米技術(shù)的國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)（包括國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)、團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)）有近200個。其中涉及理化表征的技術(shù)方法類或指南類標(biāo)準(zhǔn)約有100個，均可選擇性地被用于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征檢測。另外，還有很多并非針對納米材料或納米技術(shù)的方法標(biāo)準(zhǔn)也可用于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征檢測。附件1的表1中盡可能收集了納米材料理化表征相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。但注冊申請人、檢測機(jī)構(gòu)，以及審評部門應(yīng)根據(jù)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械預(yù)期用途、結(jié)構(gòu)組成、作用機(jī)理、與人體的暴露途徑/時間、納米材料在醫(yī)療器械中的存在形式等因素，綜合考慮上述標(biāo)準(zhǔn)是否適用于醫(yī)療器械中的納米材料表征。

目前，國家藥監(jiān)局已發(fā)布了三項(xiàng)專門針對應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，分別是YY/T 1295《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料：細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)》、YY/T 0993《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)（MTT試驗(yàn)和LDH試驗(yàn)）》，以及YY/T 1532《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料 溶血試驗(yàn)》，其中都涉及到對于納米材料理化表征的相關(guān)要求。YY/T 1863《納米醫(yī)療器械生物學(xué)評價 含納米銀敷料中銀顆粒和銀離子的釋放與表征方法》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)即將發(fā)布，該標(biāo)準(zhǔn)給出了具體的釋放試驗(yàn)方法與表征方法。

此外，已發(fā)布的GB/T 38261《納米技術(shù) 生物樣品中銀含量測量 電感耦合等離子體質(zhì)譜法》標(biāo)準(zhǔn)適用于各種生物組織中銀含量的定量測量。

五、縮略語和術(shù)語表

六、參考文獻(xiàn)

[1]GB/Z 16886.22-2022(ISO/TR 10993.22:2017,IDT),醫(yī)療器械生物學(xué)評價-第22部分：納米材料指南[S].

[2]GB/T 39261-2020,納米技術(shù) 納米材料毒理學(xué)評價前理化性質(zhì)表征指南[S].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式:國家局公告2021年第121號[Z].

[4]GB/T 38261-2019,納米技術(shù) 生物樣品中銀含量測量 電感耦合等離子體質(zhì)譜法[S].

[5]ISO/TR 13014：2012,納米技術(shù)——工程納米材料理化特性毒理學(xué)評估指南Nanotechnologies-Guidance on physico-chemical characterization of engineered nanoscale materials for toxicologic assessment[S].

[6]GB/T 21649.1-2008,粒度分析 圖像分析法 第1部分:靜態(tài)圖像分析法[S].

[7]GB/T 15445.6-2014,粒度分析 結(jié)果的表述 第6部分:顆粒形狀和形態(tài)的定性及定量表述[S].

[8]GB/T 27788-2020,微束分析 掃描電鏡 圖像放大倍率校準(zhǔn)導(dǎo)則[S].

[9]ISO 21363:2020, Nanotechnologies - Measurements of particle size and shape distributions by transmission electron microscopy[S].

[10]ISO 19749:2021, Nanotechnologies - Measurements of particle size and shape distributions by scanning electron microscopy[S].

[11]JY/T 0582-2020,掃描探針顯微鏡分析方法通則[S].

[12]ISO/TS 19590:2019, Nanotechnologies - Size distribution and concentration of inorganic nanoparticles in aqueous media via single particle inductively coupled plasma mass spectrometry[S].

[13]GB/T 29022-2021,粒度分析 動態(tài)光散射法(DLS)[S].

[14]GB/T 19627-2005,粒度分析 光子相關(guān)光譜法[S].

[15]GB/T 20307-2006,納米級長度的掃描電鏡測量方法通則[S].

[16]GB/T 30543-2014,納米技術(shù) 單壁碳納米管的透射電子顯微術(shù)表征方法[S].

[17]ISO 19430:2016, Particle size analysis Particle tracking analysis (PTA) method[S].

[18]ISO 13318, Determination of particle size distribution by centrifugal liquid sedimentation methods系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[19]GB/T 19077-2016,粒度分析 激光衍射法[S].

[20]GB/T 32871-2016,單壁碳納米管表征 拉曼光譜法[S].

[21]GB/T 29024,粒度分析 單顆粒的光學(xué)測量方法 系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[22]GB/T 41316-2022,分散體系穩(wěn)定性表征指導(dǎo)原則[S].

[23]GB/T 38431-2019,顆粒分散體系穩(wěn)定性評價 靜態(tài)多重光散射法[S].

[24]GB/T 19587-2017,氣體吸附BET法測定固態(tài)物質(zhì)比表面積[S].

[25]GB/T 39713-2020,精細(xì)陶瓷粉體比表面積試驗(yàn)方法 氣體吸附BET法[S].

[26]GB/T 21650,壓汞法和氣體吸附法測定固體材料孔徑分布和孔隙度 系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[27]GB/T 17359-2012,微束分析 能譜法定量分析[S].

[28]GB/T 30703-2014,微束分析 電子背散射衍射取向分析方法導(dǎo)則[S].

[29]GB/T 28634-2012,微束分析 電子探針顯微分析 塊狀試樣波譜法定量點(diǎn)分析[S].

[30]GB/T 25189-2010,微束分析 掃描電鏡能譜儀定量分析參數(shù)的測定方法[S].

[31]GB/T 30543-2014,納米技術(shù) 單壁碳納米管的透射電子顯微術(shù)表征方法[S].

[32]GB/T 36065-2018,納米技術(shù) 碳納米管無定形碳、灰分和揮發(fā)物的分析 熱重法[S].

[33]GB/T 30903-2014,無機(jī)化工產(chǎn)品 雜質(zhì)元素的測定 電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)[S].

[34]GB/T 38261-2019,納米技術(shù) 生物樣品中銀含量測量[S].

[35]GB/T 38789-2020,口腔清潔護(hù)理用品 牙膏中10種元素含量的測定 電感耦合等離子體質(zhì)譜法[S].

[36]GB/T 25185-2010,表面化學(xué)分析 X射線光電子能譜 荷電控制和荷電校正方法的報告[S].

[37]GB/T 26533-2011,俄歇電子能譜分析方法通則[S].

[38]GB/T 29558-2013,表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜 強(qiáng)度標(biāo)的重復(fù)性和一致性[S].

[39]GB/T 29556-2013,表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜和X射線光電子能譜 橫向分辨率、分析面積和分析器所能檢測到的樣品面積的測定[S].

[40]GB/T 30702-2014,表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜和X射線光電子能譜 實(shí)驗(yàn)測定的相對靈敏度因子在均勻材料定量分析中的使用指南[S].

[41]GB/T 28893-2012,表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜和X射線光電子能譜 測定峰強(qiáng)度的方法和報告結(jié)果所需的信息[S].

[42]GB/Z 32494-2016,表面化學(xué)分析 俄歇電子能譜 化學(xué)信息的解析[S].

[43]GB/T 24581-2022,硅單晶中III、V族雜質(zhì)含量的測定 低溫傅立葉變換紅外光譜法[S].

[44]GB/T 39114-2020,納米技術(shù) 單壁碳納米管的紫外/可見/近紅外吸收光譜表征方法[S].

[45]JY/T 022-1996,紫外和可見吸收光譜方法通則[S].

[46]GB/T 19502-2004,表面化學(xué)分析 輝光放電發(fā)射光譜方法通則[S].

[47]GB/T 30902-2014,無機(jī)化工產(chǎn)品 雜質(zhì)元素的測定 電感耦合等離子體發(fā)射光譜法(ICP-OES)[S].

[48]GB/T 33324-2016,膠乳制品中重金屬含量的測定 電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法[S].

[49]GB/T 30905-2014,無機(jī)化工產(chǎn)品 元素含量的測定 X射線熒光光譜法[S].

[50]JY/T 0573-2020,激光拉曼光譜分析方法通則[S].

[51]GB/T 29858-2013,分子光譜多元校正定量分析通則[S].

[52]JY/T 0578-2020,超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振波譜測試方法通則[S].

[53]DB46/T 520-2020,全生物降解塑料制品 核磁共振波譜快速檢測法[S].

[54]GB/T 33523-2017,產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS） 表面結(jié)構(gòu) 區(qū)域法 系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[55]GB/T 33498-2017,表面化學(xué)分析 納米結(jié)構(gòu)材料表征[S].

[56]GB/T 28894-2012,表面化學(xué)分析 分析前樣品的處理[S].

[57]GB/T 40109-2021,表面化學(xué)分析 二次離子質(zhì)譜 硅中硼深度剖析方法[S].

[58]GB/T 25186-2010,表面化學(xué)分析 二次離子質(zhì)譜 - 由離子注入?yún)⒖嘉镔|(zhì)確定相對靈敏度因子[S].

[59]GB/T 32671,膠體體系 zeta電位測量方法 系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[60]GB/T 41316-2022,分散體系穩(wěn)定性表征指導(dǎo)原則[S].

[61]GB/T 38431-2019,顆粒 分散體系穩(wěn)定性評價 靜態(tài)多重光散射法[S].

[62]歐盟新興與新識別健康風(fēng)險委員會（SCENIHR）,醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料潛在健康效應(yīng)指導(dǎo)原則 Guidance on the Determination of Potential Health Effects of Nanomaterials Used in Medical Devices,Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks[Z]. 2015

[63]THE U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Nanotechnology—Over a Decade of Progress and Innovation, 2020[R].

[64]G.A.Martínez-Castaón, F.Martínez-Gutiérrez, F.Ruiz, et al. Characterization and biocompatibility of chitosan gels with silver and gold nanoparticles[J]. J Nanomater, 2014, 543419.

[65]Harada Masafumi, Yamamoto Miho, Iwase Hiroki. Combined small-angle neutron scattering/small-angle X?ray scattering analysis for the characterization of silver nanoparticles prepared via photoreduction in water-in-oil microemulsions[J]. Langmuir 2021, 37:13085?13098.

[66]J Liu，KE Murphy，RI Maccuspie, et al. Capabilities of single particle inductively coupled plasma mass spectrometry for the size measurement of nanoparticles: a case study on gold nanoparticles[J]. Anal. Chem. 2014, 86:3405–3414.

[67]DE Gorka, NJ Lin, JM Pettibone, et al. Chemical and physical transformations of silver nanomaterial containing textiles after modeled human exposure[J]. NanoImpact. 2019, 14C:100160.

[68]Wang Liming, Zhang Tianlu Li Panyun, et al. Use of Synchrotron Radiation-Analytical Techniques To Reveal Chemical Origin of Silver-Nanoparticle Cytotoxicity[J]. ACS Nano 2015, 9:6532-6547.

[69]YY/T 1295-2015,醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料：細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)[S].

[70]YY/T 0993-2015,醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)（MTT試驗(yàn)和LDH試驗(yàn)）[S].

[71]YY/T 1532-2017,醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料 溶血試驗(yàn)[S].

[72]YY/T 1863-2023,納米醫(yī)療器械生物學(xué)評價 含納米銀敷料中銀顆粒和銀離子的釋放與表征方法[S].

七、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心牽頭，國家納米科學(xué)中心、中國食品藥品檢定研究院參與編寫，由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心負(fù)責(zé)解釋。

附件1

醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料理化表征方法及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

附件2

常用納米材料理化表征方法簡介及表征實(shí)例

各種表征方法的測試原理不同，因而不同方法具有其局限性。例如，沒有一種單一方法可以實(shí)現(xiàn)所有納米材料全尺寸范圍的粒度測量，而且不同方法對同一樣品測量也會給出不同的粒徑分布。這就是EFSA和SCCS都在其指南中要求至少兩種尺寸測量方法、其中一種應(yīng)是電子顯微鏡方法的原因之一。遵循這一原則，醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料表征也要符合同樣的要求。對于塊體形式的材料（物質(zhì)），已經(jīng)有國際接受的鑒別和測量標(biāo)準(zhǔn)，其中一些方法可用于（或經(jīng)調(diào)整后用于）納米材料檢測和表征。需要指出的是，下面的常用表征方法并非窮舉。納米材料/納米技術(shù)在醫(yī)療器械中的應(yīng)用是一個新興的領(lǐng)域。注冊申請人、科研機(jī)構(gòu)、檢測機(jī)構(gòu)等可根據(jù)醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料特點(diǎn)，制定更為適合的表征方法。但應(yīng)提交完整的方法學(xué)研究/驗(yàn)證資料。

1.電子顯微技術(shù)

電子顯微技術(shù)是最為常見的可用方法之一。掃描電子顯微鏡法(SEM)和透射電子顯微鏡法(TEM)是兩種典型的電子顯微成像技術(shù)方法，這兩種顯微技術(shù)方法都使用電子或電子束獲得高空間分辨圖像。在分辨率方面，TEM一般能達(dá)到0.1 nm，能夠在實(shí)現(xiàn)納米材料的高分辨形態(tài)學(xué)成像的同時實(shí)現(xiàn)對其晶格、晶相的分析，而SEM的分辨率只能到～1 nm。然而，TEM成像要求樣品厚度非常薄(通常小于100 nm)，對于固態(tài)醫(yī)療器械樣品需要經(jīng)滲透、包埋等處理后，進(jìn)行切片制樣。而SEM無需特殊制樣，且圖像具有更好的場深，但是成像會受表面荷電效應(yīng)影響。SEM和TEM示例見圖1和圖2。

掃描透射電子顯微鏡法(STEM)為透射電子顯微鏡法提供了新的成像方式。在STEM中，一束精準(zhǔn)聚焦的電子束通過光柵掃描在樣品上，然后收集成像信號（包括透射束的強(qiáng)度、二次電子發(fā)射，以及彈性散射電子等）。STEM的典型空間分辨率優(yōu)于1 nm，在高分辨系統(tǒng)中可能達(dá)到約0.1 nm。在SEM和STEM成像中，可對不同點(diǎn)進(jìn)行EDS或者EELS掃描獲得化學(xué)組成信息。因此，通過不同分析方法的組合，可獲得尺寸、形狀、結(jié)構(gòu)、組成以及表面特性等重要信息。SEM-EDS示例見圖3。

常規(guī)的電子顯微技術(shù)僅適用于低揮發(fā)性的牢固顆粒，而環(huán)境電子掃描電子顯微鏡法（ESEM）克服了一些分析環(huán)境限制，該方法允許帶有一定揮發(fā)性成分的樣品進(jìn)行表征。ESEM示例見圖4。

2.掃描探針顯微鏡法（SPM）

SPM利用探針在表面掃描實(shí)現(xiàn)成像。最初SPM的發(fā)展利用了位于導(dǎo)電樣品和懸在其表面上方幾個埃的探針之間的電子隧道電流，這可以埃的分辨率繪制形態(tài)學(xué)特征（即掃描隧道顯微鏡法STM）。利用不同的高度反饋機(jī)制發(fā)展了多種不同原理的SPM，包括原子力顯微鏡法（AFM）、磁場力顯微鏡法（MFM）、側(cè)向力顯微鏡法、剪切力顯微鏡法等。所有方法可在一系列環(huán)境中使用，包括大氣條件、液體沉浸和真空。

AFM測量既可以在探針接觸樣品的狀態(tài)下運(yùn)行（接觸式AFM），也可以在探針懸空狀態(tài)下進(jìn)行（間距數(shù)個納米或更大，即非接觸式AFM）。AFM可以表征形態(tài)學(xué)、尺寸、摩擦力特性以及其他力。相比于SEM，AFM有幾個優(yōu)點(diǎn)：（1）能提供三維表面形態(tài)學(xué)；（2）樣品不需要任何特殊處理（例如金屬/碳包被）；（3）成像不受到電荷偽影的影響；（4）可在空氣、液體環(huán)境中工作。

AFM也具有其劣勢，如：（1）成像高度范圍一般為10-20 μm；（2）最大掃描面積約為10 μm×10 μm；（3）針尖磨損情況成像容易出現(xiàn)重影。AFM示例見圖5。

3.小角X射線散射(SAXS) 法

SAXS和超小角X射線散射 (USAXS) 法屬于用來表征材料的X射線散射技術(shù)類別。SAXS是一項(xiàng)小角散射（SAS）技術(shù)，物質(zhì)納米尺度內(nèi)的電子密度差異產(chǎn)生的非常小角度范圍（典型為0.1-10°）的X射線彈性散射。這一角度范圍包含關(guān)于大分子形狀和尺寸、部分有序材料的特征距離、孔徑，以及其他數(shù)據(jù)的信息。SAXS可以傳遞介于5到25 nm之間的大分子結(jié)構(gòu)信息。USAXS可以處理更大的尺度。SAXS示例見圖6。

4.光散射法

動態(tài)光散射（DLS）法和顆粒跟蹤分析（PTA）法都測量納米顆粒的布朗運(yùn)動，其運(yùn)動速度或擴(kuò)散系數(shù)通過斯托克斯-愛因斯坦方程與粒徑相關(guān)聯(lián)。

DLS測量基于入射光通過溶液中的顆粒時發(fā)生散射，散射光產(chǎn)生多普勒位移，由于顆粒的布朗運(yùn)動，通過測定散射光頻率與入射光頻率之差，得到布朗運(yùn)動產(chǎn)生的平移擴(kuò)散系數(shù)，然后通過斯托克斯-愛因斯坦方程獲得顆粒尺寸。測量粒徑時，需注意低濃度顆粒樣品因?yàn)闆]有足夠的散射光強(qiáng)度進(jìn)行測量可能無法獲得準(zhǔn)確的水合粒徑分析結(jié)果，使用者需要根據(jù)樣品中的顆粒的實(shí)際情況確定最小的測試濃度。另外該法通常適用于直徑>3 nm的顆粒。DLS示例見圖7。

PTA可以在液體混懸體系中逐個追蹤納米顆粒的布朗運(yùn)動軌跡，然后應(yīng)用斯托克斯-愛因斯坦方程來確定粒徑。PTA同時可以獲得顆粒計數(shù)，因此能獲得顆粒數(shù)量濃度。PTA可用于分析多種組成類型的復(fù)雜和多分散樣品，其測量粒徑的范圍通常為10 nm- 2000 nm；顆粒數(shù)量濃度的測量范圍通常為106-109 個/mL。由于PTA方法的準(zhǔn)確性與樣品的顆粒大小、濃度、種類、分散性、分散介質(zhì)黏度等相關(guān)，所以對于不同的含納米材料的樣品，其檢測上下限會有很大的差異?？赏ㄟ^預(yù)試驗(yàn)對樣品溶液的系列稀釋液進(jìn)行測量，以評估該樣品適合PTA測量的最佳濃度。PTA示例見圖8。

5.電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）

ICP-MS是以等離子體為離子源的一種質(zhì)譜型元素分析方法，適用于痕量到微量重金屬元素的分析，其測量過程包括：樣品由載氣引入霧化系統(tǒng)進(jìn)行霧化后，以氣溶膠形式進(jìn)入等離子體中心區(qū)，在高溫和惰性氣體中被去溶劑化、汽化解離和電離，轉(zhuǎn)化成帶正電荷的正離子，經(jīng)離子采集系統(tǒng)進(jìn)入質(zhì)譜儀，質(zhì)譜儀根據(jù)質(zhì)荷比進(jìn)行分離，根據(jù)元素質(zhì)譜峰強(qiáng)度測量樣品中相應(yīng)元素的含量。主要用于多種元素同時測定，特別適用于微量或痕量重金屬元素測定。

在應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械的元素含量分析以及使用過程中的脫落和釋放評價中，ICP-MS都是十分重要的分析方法。醫(yī)療器械材質(zhì)種類繁多，需選用適合的酸消解體系對其進(jìn)行徹底消解，通過內(nèi)標(biāo)法等方法謹(jǐn)慎消除復(fù)雜基質(zhì)對分析方法的影響，并利用加標(biāo)法對系統(tǒng)方法回收率進(jìn)行評價，以獲得準(zhǔn)確的定量分析結(jié)果。ICP-MS在應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械中的表征示例見圖9。

在單顆粒模式中（即單顆粒電感耦合等離子體質(zhì)譜法，spICP-MS），懸浮顆粒進(jìn)入ICP離子源時是不連續(xù)的，中間會有短暫的時間間隔，因此每個顆粒產(chǎn)生的離子云會在不同時間被檢測到。利用顆粒產(chǎn)生離子云的不連續(xù)性可分離出單個顆粒的離子云信號，從而實(shí)現(xiàn)顆粒計數(shù)。單個顆粒含有某元素的質(zhì)量與其“離子云”中檢測到的該元素離子數(shù)量成正比，因此可獲得顆粒的粒徑信息。spICP-MS需要使用標(biāo)準(zhǔn)納米顆粒材料進(jìn)行校準(zhǔn)，如無法獲得標(biāo)準(zhǔn)納米顆粒材料，也可以使用與待測元素相同的離子標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行校準(zhǔn)。該方法測得的顆粒數(shù)量濃度范圍為106-109個/L。該方法檢測水溶液中的無機(jī)納米顆粒的粒徑范圍通常為10 nm-100 nm （也可檢測到更大的顆粒粒徑1000 nm- 2000 nm）。spICP-MS示例見圖10。

6.X射線光電子能譜（XPS）法和俄歇電子能譜（AES）法

高能量的電子束（或X射線）激發(fā)樣品使原子內(nèi)殼層上的束縛電子發(fā)射出來，外層高能量電子躍遷到內(nèi)層填補(bǔ)空穴并釋放能量。一種以光電子形式的輻射，通過檢測光電子的能量和強(qiáng)度，可以獲得有關(guān)材料表面化學(xué)成分和結(jié)構(gòu)的信息，該測量方法即為XPS方法。另一種則是將該能量轉(zhuǎn)移給另一個電子，使其從原子中激發(fā)出來，形成具有特征能量的俄歇電子，通過檢測俄歇電子的能量和強(qiáng)度，也可以獲得有關(guān)材料表面化學(xué)成分和結(jié)構(gòu)的信息，該測量方法即為AES方法。

XPS可檢測氦之后所有元素，獲得優(yōu)異的化學(xué)位移等化學(xué)信息，具有廣泛的比對數(shù)據(jù)庫，易分析。但是空間分辨率低（10 μm），且對于結(jié)合能位移變化較小的元素價態(tài)分析困難較大。

AES可檢測所有元素，且化學(xué)位移較大，對結(jié)合能變化小的特殊元素價態(tài)分析更具優(yōu)勢；空間分辨率約為20 nm。但常規(guī)元素的化學(xué)態(tài)及定量分析靈敏性較XPS低，化學(xué)位移理論分析較困難，缺乏廣泛的信息比對數(shù)據(jù)庫。

XPS和AES示例見圖11圖12

7.電子能量損失譜（EELS）法

當(dāng)入射電子束照射試樣表面時，將會發(fā)生入射電子的背向散射現(xiàn)象，背向散射返回表面的電子由兩部分組成，一部分沒有發(fā)生能量損失，稱為彈性散射電子，另一部分有能量損失，稱為非彈性散射電子。如果非彈性散射電子的特征能量不但同物質(zhì)的元素有關(guān)，而且同入射電子的能量有關(guān)，則稱它為特征能量損失電子。如果在試樣上檢測能量損失電子的數(shù)目按能量分布，就可獲得一系列譜峰，稱為電子能量損失譜，利用這種特征能量電子損失譜進(jìn)行分析，稱為電子能量損失譜（EELS）法。EELS可做包括氫在內(nèi)的指紋鑒定，也可做表面結(jié)構(gòu)分析。

8.X射線衍射（XRD）法

當(dāng)一束單色X射線入射到晶體時，晶體中周期排布原子（原子上的電子）產(chǎn)生的散射波可相互干涉而疊加，產(chǎn)生衍射現(xiàn)象。即當(dāng)晶面間距產(chǎn)生的光程差等于波長的整數(shù)倍時，滿足布拉格方程，晶面的衍射加強(qiáng)。因此，晶體所產(chǎn)生的衍射花樣都反映出晶體內(nèi)部的原子分布規(guī)律。XRD示例見圖13。

9.氣體吸附BET法

氣體吸附法是在朗格繆爾（Langnuir）的單分子層吸附理論的基礎(chǔ)上，由Brunauer、Emmett和Teller等三人進(jìn)行推廣，從而得出的多分子層吸附理論（BET理論）方法，因此又稱BET法。常用的吸附質(zhì)為氮?dú)?，對于很小的表面積也用氪氣。在液氮或液態(tài)空氣的低溫條件下進(jìn)行吸附，可以避免化學(xué)吸附的干擾。BET法只適用于II型（分散、無孔或大孔固體）和IV型（介孔固體，孔徑在2 nm-50 nm之間）的吸附等溫線。BET法示例見圖14。

10.紅外吸收光譜法

紅外吸收光譜是由分子的振動/轉(zhuǎn)動或晶格振動躍遷引起的紅外波段光吸收譜。每種分子都有由其組成和結(jié)構(gòu)決定的特征紅外吸收光譜，據(jù)此可以對分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析和鑒定。紅外光譜通常使用傅里葉變換光譜儀測量（即傅里葉變換紅外光譜，F(xiàn)TIR）。紅外光譜技術(shù)測量各種氣體、固體、液體樣品的吸收、反射光譜等，以及進(jìn)行定性和定量分析。FTIR示例見圖15。

11.拉曼光譜法

拉曼光譜是分子振動光譜的一種，其原理是激發(fā)光的光子與材料的晶格振動相互作用產(chǎn)生的非彈性散射光譜，可用來對材料進(jìn)行指紋分析。拉曼光譜作為一種靈活、無損且高靈敏的光譜表征方法，可廣泛用于樣品結(jié)構(gòu)和成分表征，并可測量多種類型樣品，如固體粉末、液體、纖維、高聚物等，但有色物質(zhì)或有熒光的物質(zhì)難以測定。拉曼光譜法示例見圖16。

12.紫外可見吸收光譜 (UV-Vis) 法

UV-Vis是利用物質(zhì)分子對紫外-可見光的吸收光譜，對物質(zhì)組成結(jié)構(gòu)及含量進(jìn)行分析測定的常用表征方法。如半導(dǎo)體量子點(diǎn)納米晶體的帶邊吸收峰值與其晶體粒徑有直接對應(yīng)關(guān)系；帶邊吸收峰的高度與納米晶體分散液的濃度有關(guān)；峰形與粒徑分布有關(guān)。通過測量一定尺寸范圍內(nèi)的半導(dǎo)體量子點(diǎn)納米晶體的UV-Vis吸收光譜，就可以獲得該尺寸范圍內(nèi)量子點(diǎn)的粒度及粒度分布（參考國標(biāo)GB/T 24370）。由于納米材料的特征吸收峰的位置與其尺寸有關(guān)，所以樣品制備時需選擇合適的方法。如單壁碳納米管直徑小于1.4 nm時，應(yīng)采用液體分散法制樣；直徑不小于1.4 nm或直徑未知時，應(yīng)采用固體薄膜分散法制樣（參考國標(biāo)GB/T 39114）。而測量金納米棒的長徑比時，可制備成金納米棒水溶膠（參考國標(biāo)GB/T 24369.1）。UV-Vis示例見圖17。

13.分子熒光光譜 (MFS) 法

當(dāng)物質(zhì)分子吸收了特征頻率的光子，就由原來的基態(tài)能級躍遷至電子激發(fā)態(tài)的各個不同振動能級。激發(fā)態(tài)分子經(jīng)與周圍分子撞擊而消耗了部分能量，迅速下降至第一電子激發(fā)態(tài)的最低振動能級，并停留約10-9秒之后，直接以光的形式釋放出多余的能量，下降至電子基態(tài)的各個不同振動能級，此時所發(fā)射的光即是熒光。根據(jù)物質(zhì)發(fā)射的熒光強(qiáng)度與濃度之間的線性關(guān)系可以進(jìn)行物質(zhì)定量分析；根據(jù)熒光光譜的形狀與熒光峰對應(yīng)的波長可以進(jìn)行物質(zhì)的定性分析。

14.X射線吸收精細(xì)結(jié)構(gòu)譜(XAFS)法

XAFS可提供被探測原子的化學(xué)狀態(tài)和配位環(huán)境等有價值的信息，具有高靈敏的化學(xué)形態(tài)解析能力，可清晰表征生物過程中細(xì)胞內(nèi)銀元素的化學(xué)形態(tài)轉(zhuǎn)化，是建立構(gòu)效關(guān)系和探討機(jī)理研究的重要分析手段。XAFS分為三個部分，邊前區(qū)(Pre-edge)、近邊區(qū)(XANES)和擴(kuò)展邊(EXAFS)。XANES可以得到吸收原子的電子結(jié)構(gòu)，包括價態(tài)、對稱性、軌道占據(jù)等信息；EXAFS可以得到吸收原子周圍配位信息，包括配位原子種類、鍵長、配位數(shù)、無序度等。示例見圖18，利用XAFS發(fā)現(xiàn)納米銀由單質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)殂y硫鍵，而后者是誘導(dǎo)細(xì)胞毒性的主要形式，導(dǎo)致細(xì)胞的氧化應(yīng)激及線粒體凋亡途徑。

附件3

美國食品藥品管理局（FDA）納米技術(shù)
實(shí)驗(yàn)室介紹及理化表征設(shè)備清單

為了支持和促進(jìn)涉及納米技術(shù)的監(jiān)管科學(xué)研究，并應(yīng)對FDA所有產(chǎn)品中心的監(jiān)管挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA于2011年建立了兩個納米技術(shù)核心設(shè)施。一個位于馬里蘭州的FDA總部，另一個位于阿肯色州的Jefferson實(shí)驗(yàn)室。

位于阿肯色州的納米技術(shù)核心設(shè)施（NanoCore）是由NCTR，F(xiàn)DA監(jiān)管事務(wù)辦公室阿肯色實(shí)驗(yàn)室（ORA/ARKL）和美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部國家毒理學(xué)計劃（NTP）共同建設(shè)的。它支持NCTR和ORA的監(jiān)管科學(xué)研究，并支持其他FDA中心的工作，包括CDER、CFSAN和CDRH。

NanoCore設(shè)施在光譜、粒徑、表面組成、穩(wěn)定性分析和表征、元素分析、顯微鏡、分離/分餾，以及色譜法等方面擁有目前最先進(jìn)的設(shè)備，以滿足NCTR和ORA/ARKL研究人員和從事納米技術(shù)分析的研究人員的需要。

位于美國食品和藥物管理局馬里蘭州總部園區(qū)的先進(jìn)表征設(shè)施包括許多阿肯色州納米核心設(shè)施中所擁有的同類型最先進(jìn)儀器，可供常駐和到訪的FDA科學(xué)家使用。該設(shè)施由CDRH科學(xué)和工程實(shí)驗(yàn)室辦公室的研究小組成員運(yùn)營和管理。先進(jìn)表征設(shè)施的工作重點(diǎn)是開發(fā)和改進(jìn)方法、工具和方法，以改進(jìn)和加強(qiáng)對醫(yī)療產(chǎn)品中人造納米材料的物理化學(xué)表征、安全性和有效性的評估。

納米技術(shù)核心設(shè)施，Jefferson實(shí)驗(yàn)室，阿肯色州，一個由NCTR、ORA，以及NIEHS/NTP合作以支持監(jiān)管科學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)室

納米核心設(shè)備：

電子顯微鏡

? JEOL 2100 透射電子顯微鏡 (TEM)配EDS探測器(STEM)

? JEOL 1400 TEM配EDS探測器

? 兩臺Zeiss MERLIN掃描電子顯微鏡(SEM)，第一臺配備兩個EDAX EDS探測器(30-mm2芯片)以及一個EDAX WDS探測器用于元素分析/elemental analysis/mapping

第二臺配備可選的Gatan 3View2XP (原位超顯微切片機(jī))以實(shí)現(xiàn)軟物質(zhì)的大體積三維重建

? JEOL JSM 6610LV SEM配備EDS探測器

? Delong America 低電壓電子顯微鏡(LVEM25)

原子和光學(xué)顯微鏡

? Asylum Research MFP-3D原子力顯微鏡(AFM)

? Veeco diCaliber掃描探針顯微鏡

? Nikon Eclipse Ti-U 倒置顯微鏡配備落射熒光照明器

? Horiba-Jobin-Yvon Confocal Lab高分辨拉曼顯微鏡配備拉曼和傅里葉紅外探測

? CytoViva Darkfield 超光譜成像系統(tǒng)

? CytoViva Brightfield 超光譜成像系統(tǒng)

光譜儀

? Perkin-Elmer Lambda 45 紫外可見光譜儀

? Perkin-Elmer LS 55 熒光光譜儀

? Perkin-Elmer Spectrum 400 紅外光譜儀

? PicoQuant FluoTime 200 高性能熒光壽命光譜儀

? Beacon 2000 變溫?zé)晒鈽O化系統(tǒng)

? NS3 用于單壁碳納米管分析的拉曼、熒光及吸收裝置

粒徑分析和表征

? Malvern Zetasizer Nano ZS

? Malvern Mastersizer 3000

? Two Nanosight LM-10HS 納米顆粒徑跡分析儀配備紅或綠/藍(lán)激光模組

? Sympatec NanoPhox 光子互相關(guān)探測器

? Brookhaven ZetaPALS Zeta電勢和粒徑分析儀

? Izon QNano

? Beckman Coulter 表面積和孔徑分析儀SA3100

? Quantachrome Instruments Autosorb iQ2自動氣體分析儀

元素分析

? Thermo Scientific X Series 2 電感耦合等離子-質(zhì)譜儀 (ICP-MS)配備一臺New Wave Instruments UP-213 紫外激光消解制樣系統(tǒng)

? 兩臺Agilent 7700-X ICP-MS; 單獨(dú)使用或與一臺高效液相色譜或毛細(xì)電泳系統(tǒng)聯(lián)用

? Agilent QQQ ICP-MS

? Perkin Elmer ICP-MS

? CEM MARS-Xpress 微波加速反應(yīng)系統(tǒng) (n=3)

? CEM Discover SP-D 微波消化系統(tǒng)

? Rigaku X射線熒光 (XRF) Primus II Analyzer

? Innov-X 5000 便攜式XRF分析儀

? Bruker D2 Phaser X射線衍射系統(tǒng)

分離/分餾設(shè)備

? Agilent 7100 毛細(xì)電泳系統(tǒng)

? 兩臺Agilent 1260 制備型二元泵高效液相色譜 (HPLC)系統(tǒng)配備分餾收集器、二極管陣列紫外-可見探測器，以及熒光探測器、折射率探測器、蒸發(fā)光散射和帶電氣溶膠探測器。

? 沃特斯超高效液相色譜法QQQ 質(zhì)譜儀(UPLC-MS)

? 兩臺Wyatt Technology Eclipse 3+ 非對稱流場分餾 (AFFF)系統(tǒng)配備Dawn Heleos--II 多角度光散射探測器 (以及Optilab T-rEX折射率分析儀)

? GE 快速蛋白質(zhì)液相色譜系統(tǒng)(FPLC)

? Postnova 離心流場分餾系統(tǒng)配備MALLS和紫外-可見探測器

? CPS 碟式離心系統(tǒng)

附加設(shè)備

? CH Instruments 630D 電化學(xué)分析儀

? Cambridge VISCOpro 2000 粘度計

? DNA SpeedVac 濃縮器/蒸發(fā)器

? Qiagen 組織破損儀 (n=2)

? Thermo Scientific Sorvall WX 超離心

? BioTek Synergy 2 酶標(biāo)儀

? CEM Discover SP/Explorer 雜交合成系統(tǒng)

? TSI 電噴霧氣溶膠發(fā)生器/氣溶膠采樣器

先進(jìn)表征設(shè)施，F(xiàn)DA總部，馬里蘭州

一個由CDRH、CDER、CBER，以及CFSAN合作以支持監(jiān)管科學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)室

先進(jìn)表征設(shè)備

? 透射電子顯微鏡 (TEM)

? 掃描電子顯微鏡 (SEM)

? 原子力顯微鏡 (AFM)

? 電感耦合等離子-質(zhì)譜 (ICP-MS)

? 激光消解系統(tǒng)

? 離子色譜儀

? TEM柵極輝光放電器

? 渦輪泵濺射旋涂機(jī)

? TEM柵極柱塞式冷凍機(jī)

? 超微切片機(jī)

? 微波組織包埋機(jī)

? 微波消化系統(tǒng)

? 動態(tài)光散射和Zeta分析儀

? Nanosight粒徑分析儀

? qNano 可調(diào)電阻式脈沖傳感粒子分析儀