附件：雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測試劑盒注冊審查指導(dǎo)原則（2025年修訂版）（2025年第4號）.doc

雌激素受體、孕激素受體抗體試劑
及檢測試劑盒注冊審查指導(dǎo)原則
（2025年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測試劑盒注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測試劑盒的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone Receptor，PR）抗體試劑及檢測試劑盒是指利用免疫組織化學(xué)法，對病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)樣本切片中雌激素受體或孕激素受體進(jìn)行檢測的試劑。此類試劑為特異性單克隆或多克隆抗體，或抗體與顯色系統(tǒng)、對照試劑、質(zhì)控片（如有）及其它輔助試劑一同包裝成試劑盒形式的檢測試劑，主要用于乳腺癌患者的預(yù)后判斷和指導(dǎo)用藥。ER有兩種亞型, 分別是ERα和ERβ，兩者結(jié)構(gòu)相似，但在組織分布及生物學(xué)功能上不盡相同。本指導(dǎo)原則所提及ER為ERα。為更好區(qū)分不同陽性腫瘤細(xì)胞百分比及不同染色強(qiáng)度，本指導(dǎo)原則采用表達(dá)水平表示不同ERα陽性腫瘤細(xì)胞百分比（如1-10%陽性腫瘤細(xì)胞為低表達(dá)），用強(qiáng)中弱等表示不同染色強(qiáng)度（如1-10%陽性細(xì)胞可以是弱染色強(qiáng)度，也可以是強(qiáng)染色強(qiáng)度）。

本指導(dǎo)原則僅包括雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測試劑盒注冊申報(bào)資料中部分項(xiàng)目的要求，適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊和相關(guān)變更注冊的產(chǎn)品。其他未盡事宜（包括產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料等），應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（以下簡稱《辦法》）、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等相關(guān)法規(guī)要求，同時建議參考其他適用的技術(shù)文件。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求，單獨(dú)的第一抗體試劑通用名稱建議采用以下命名方式：待測抗原特異性抗體+試劑（免疫組織化學(xué)法），如：雌激素受體抗體試劑（免疫組織化學(xué)法）。抗體與顯色系統(tǒng)、對照試劑、質(zhì)控片及其它輔助試劑一同包裝的檢測試劑盒通用名稱建議采用以下命名方式：待測抗原+檢測試劑盒（免疫組織化學(xué)法），如：孕激素受體檢測試劑盒（免疫組織化學(xué)法）。按照《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。

2.注冊申請人還需提交產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

內(nèi)容應(yīng)符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》的相關(guān)要求，主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。建議申請人著重介紹以下幾方面內(nèi)容：

1.產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測原理、雌激素/孕激素受體生物學(xué)特性，包括受體的基本結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，組織分布與功能；產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價(jià)、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。

2.描述產(chǎn)品與疾病和治療的關(guān)系，以文獻(xiàn)的形式闡述ER/PR檢測的臨床意義。

3.建議以列表的方式進(jìn)行與同類和/或前代產(chǎn)品的比較分析，比較境內(nèi)外已批準(zhǔn)上市試劑和注冊申報(bào)產(chǎn)品的抗體克隆號、抗體性質(zhì)（如單克隆抗體，IgG1型）、適用的腫瘤組織類型、預(yù)期用途、顯色系統(tǒng)選擇、試驗(yàn)方法和樣本處理、判讀方式、產(chǎn)品主要性能等方面的主要區(qū)別。

4.明確與申報(bào)產(chǎn)品配套使用的試劑、儀器、軟件等信息，包括生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品名稱、儀器型號、軟件名稱及完整版本號，在檢測中發(fā)揮的作用，必要時可提交相應(yīng)說明書。如已獲批準(zhǔn)，提交注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、符合性、批內(nèi)重復(fù)性、批間重復(fù)性等。其中“符合性”和“重復(fù)性”指標(biāo)，應(yīng)明確采用包含不同表達(dá)水平（至少包括陰性、1%-10%低表達(dá)、以及大于10%的不同表達(dá)程度陽性樣本）的乳腺癌組織類型組織片進(jìn)行檢測。申報(bào)試劑如有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。另外，產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)以附錄形式明確主要原材料及生產(chǎn)工藝的要求。

按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，并提交三個不同批次符合產(chǎn)品技術(shù)要求的全項(xiàng)目檢驗(yàn)報(bào)告，檢驗(yàn)可以委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行或自檢。提交資料應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021年第122號）》《醫(yī)療器械自檢管理規(guī)定》（如適用）等相關(guān)文件的要求。

2.分析性能研究

注冊申請人應(yīng)當(dāng)在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認(rèn)、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，采用完整、確定的檢測系統(tǒng)進(jìn)行分析性能評估，包括具體研究方法、試驗(yàn)方案、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。對于適用多個機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供所有適用機(jī)型的性能評估資料。若試劑盒適用多種樣本類型，則需對所有樣本類型的適用性進(jìn)行評估，并提交研究資料。如申報(bào)產(chǎn)品適用于手動和自動過程，需分別對手動和自動操作的性能進(jìn)行研究。

分析性能評估所用樣本的基本信息均需明確，例如樣本類型、組織類型、組織/細(xì)胞片的制備與稀釋方式（如適用）、表達(dá)水平及確定方法等。分析性能評估用樣本應(yīng)為組織切片、組織芯片或細(xì)胞系切片，應(yīng)提供商業(yè)化組織芯片相關(guān)信息。

對于本類產(chǎn)品建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究：

2.1樣本穩(wěn)定性

樣本穩(wěn)定性研究至少包括適用的組織類型、組織/細(xì)胞切片在不同儲存條件下的實(shí)時穩(wěn)定性研究。研究樣本應(yīng)包含陰性樣本及不同染色強(qiáng)度（染色強(qiáng)、中、弱）和陽性腫瘤細(xì)胞百分比的陽性樣本（至少包括1%-10%陽性樣本及大于10%的陽性樣本）。研究用切片的制備應(yīng)采用與說明書一致的方法，如切片的保存溫度范圍覆蓋冷藏和室溫，應(yīng)分別進(jìn)行穩(wěn)定性研究，明確具體溫度條件，其中室溫研究應(yīng)在聲稱的最高溫度條件下進(jìn)行。如切片可在染色前或染色后儲存，需分別對染色前和染色后的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。

申請人可通過提交文獻(xiàn)或進(jìn)行實(shí)時穩(wěn)定性研究的方式，支持說明書中蠟塊穩(wěn)定性的聲稱。

2.2適用的樣本類型

明確適用的病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)樣本要求。

2.3準(zhǔn)確度：采用申報(bào)試劑與診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)或已上市產(chǎn)品，同時檢測臨床樣本，比較檢測結(jié)果（包括染色強(qiáng)度和陽性腫瘤百分比）之間的一致性程度，進(jìn)行申報(bào)試劑的準(zhǔn)確度評價(jià)。

2.4免疫反應(yīng)性

2.4.1正常組織：對30種正常人體組織（見表1），每種組織類型不少于3例，進(jìn)行特異性評價(jià)，同時對著色位置及染色特點(diǎn)進(jìn)行描述。

2.4.2非正常組織：對相關(guān)良性、惡性病變組織（見表2）進(jìn)行特異性評價(jià)，每種組織類型不少于3例。如有采用申報(bào)產(chǎn)品為試驗(yàn)材料進(jìn)行研究的相關(guān)文獻(xiàn)資料，也可提交文獻(xiàn)資料驗(yàn)證抗體試劑或檢測試劑盒與非正常組織的免疫反應(yīng)性。

可選擇經(jīng)充分驗(yàn)證的組織芯片或經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋的組織切片進(jìn)行免疫反應(yīng)性研究。應(yīng)明確樣本組織類型的確定方法，應(yīng)提供商業(yè)化組織芯片相關(guān)信息。

2.5特異性

ER抗體試劑或ER抗體檢測試劑盒應(yīng)對ERβ的交叉反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)?？衫肊Rα和ERβ的分子量差異，采用免疫印記法或利用免疫組織化學(xué)方法對ERβ高表達(dá)、ERα不表達(dá)的組織樣本進(jìn)行免疫反應(yīng)性研究，驗(yàn)證抗體的特異性。也可利用其它合理的方法進(jìn)行交叉反應(yīng)研究。提交其他結(jié)構(gòu)類似物的交叉反應(yīng)研究資料。

2.6精密度

2.6.1檢測內(nèi)精密度：對連續(xù)切片的乳腺癌樣本，進(jìn)行檢測重復(fù)性研究。包括染色強(qiáng)度、陽性細(xì)胞百分比及著色位置。

2.6.2檢測間精密度：對可能影響檢測精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，包括不同批次間（不少于3批次）、不同儀器間、日間、操作者間和閱片者間。兩次閱片者之間應(yīng)設(shè)置合理的遺忘期。

2.6.3建議對不同染色強(qiáng)度、不同陽性細(xì)胞百分比及ER/PR陰性的乳腺癌樣本進(jìn)行包含染色位置、染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞百分比數(shù)的精密度研究，至少包括ER/PR陰性樣本、1%-10%陽性腫瘤細(xì)胞百分比的低表達(dá)陽性樣本和大于10%陽性腫瘤細(xì)胞百分比的陽性樣本。研究數(shù)據(jù)應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)方法和95%雙側(cè)置信區(qū)間，制定適當(dāng)?shù)慕邮軜?biāo)準(zhǔn)。

2.7靈敏度

建議申請人對不少于5例ER/PR低表達(dá)樣本（1%~10%陽性腫瘤細(xì)胞）進(jìn)行靈敏度評價(jià)。

2.8 企業(yè)參考品（陰陽性對照組織/細(xì)胞）驗(yàn)證

提供企業(yè)參考品驗(yàn)證資料，根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況，采用三批產(chǎn)品對企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.9參加國內(nèi)外質(zhì)控機(jī)構(gòu)的質(zhì)控活動情況

建議企業(yè)積極參加國內(nèi)（國家病理質(zhì)控評價(jià)中心PQCC）、國際質(zhì)控機(jī)構(gòu)（如：北歐免疫組化學(xué)質(zhì)量控制機(jī)構(gòu)（Nordi immunohistochemical QualityControl，NordiQC）、英國國家外部質(zhì)量評估計(jì)劃（UK National External Quality Assessment Schemes, UK NEQUAS）、美國病理學(xué)會（College of American Pathologists, CAP）等）的質(zhì)控活動，并提交質(zhì)控結(jié)果報(bào)告。

2.10反應(yīng)體系

2.10.1產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

2.10.2樣本采集和處理

明確樣本的取材、固定、包埋、切片的具體要求，包括但不限于可檢測標(biāo)本的類型、固定液的選擇、組織塊的厚度要求、樣本離體后開始固定的時間，樣本固定時間、溫度要求、包埋條件等。提供樣本處理的方法、步驟及參考文獻(xiàn)。上述條件要求可引用規(guī)范性操作手冊，也可通過研究確定。建議申請人對切片厚度、載玻片的要求進(jìn)行研究，確定適用的切片厚度范圍和載玻片類型。

2.10.3詳述抗原修復(fù)方法的確定依據(jù)。

詳述抗原修復(fù)方法和參數(shù)條件，包括方法、時間、溫度、pH值的確定依據(jù)。如抗原修復(fù)液可重復(fù)使用，應(yīng)提交重復(fù)使用次數(shù)限定的研究資料。

2.10.4最適抗體滴度和抗體孵育時間確定的研究。

2.10.5檢測體系反應(yīng)條件的確定

申請人應(yīng)考慮脫蠟水化、酶阻斷、抗體孵育、顯色、復(fù)染等各個步驟對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。常規(guī)免疫組織化學(xué)檢測步驟的確定，可引用行業(yè)和企業(yè)內(nèi)部規(guī)范性操作手冊或文獻(xiàn)，但應(yīng)對確定后的檢測步驟進(jìn)行性能驗(yàn)證。

2.10.6質(zhì)量控制

申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)建立完整有效的質(zhì)控方法。提供內(nèi)、外對照陽性陰性質(zhì)控染色及待測樣本的陰性對照試劑的染色要求，外對照明確推薦質(zhì)控片的細(xì)胞/組織類型和制備方法、提交染色結(jié)果可接受的標(biāo)準(zhǔn)及其確定的研究資料。提供內(nèi)對照的細(xì)胞類型、染色結(jié)果可接受標(biāo)準(zhǔn)及其確定資料。

3.穩(wěn)定性研究資料

申報(bào)試劑的穩(wěn)定性主要包括實(shí)時穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性（如適用）和稀釋穩(wěn)定性（如適用）研究。申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實(shí)時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。對于開瓶穩(wěn)定性研究應(yīng)模擬真實(shí)使用情形，包括開瓶穩(wěn)定性的開瓶頻次和開瓶時間等。

4.陽性判斷值研究資料

提交最新的國際、國內(nèi)診療指南等相關(guān)文獻(xiàn)資料，根據(jù)指南明確陽性判斷值并提交驗(yàn)證資料。提交染色特點(diǎn)的研究資料，包括陽性樣本著色顏色、染色部位、背景信息及不同強(qiáng)度陽性組織的染色特點(diǎn)，并附典型免疫組化圖。

5.其他資料

5.1主要原材料研究資料

此產(chǎn)品的主要原材料主要包括第一抗體、顯色系統(tǒng)、封閉液、同型對照抗體、質(zhì)控片、企業(yè)內(nèi)部參考品等，應(yīng)提供主要原材料的選擇與來源、制備過程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。注冊人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品注冊單元的實(shí)際情況，遞交相應(yīng)原材料資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過程；如主要原材料源于外購，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對比篩選試驗(yàn)資料、 供應(yīng)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料，供應(yīng)商應(yīng)固定，不得隨意更換。

5.1.1第一抗體的詳細(xì)研究資料。

5.1.1.1詳細(xì)的抗體性質(zhì)鑒定資料，包括：抗體的特異性、親和常數(shù)及效價(jià)、抗體的類型及亞型、抗體蛋白濃度、純度的驗(yàn)證。對于企業(yè)自制抗體，還應(yīng)提供抗體識別位點(diǎn)的驗(yàn)證。申請人可通過放射性免疫分析法、雙向瓊脂擴(kuò)散法、酶聯(lián)免疫吸附法、免疫印跡法、凝膠電泳等方法進(jìn)行研究。明確抗體的克隆號、種屬來源、抗體制備形式等信息。

5.1.1.2第一抗體的克隆選擇、制備、純化等詳細(xì)試驗(yàn)資料,包括以下兩種情況：

5.1.1.2.1企業(yè)自制抗體

5.1.1.2.1.1詳述抗體克隆的選擇依據(jù)，可提交文獻(xiàn)資料或克隆選擇的試驗(yàn)研究資料；

5.1.1.2.1.2明確免疫原和抗原的性質(zhì)。

5.1.1.2.2企業(yè)外購抗體

5.1.1.2.2.1詳述抗體克隆的選擇依據(jù)，可提交文獻(xiàn)資料或克隆選擇的試驗(yàn)研究資料（建議企業(yè)選擇已經(jīng)臨床充分驗(yàn)證的克隆作為第一抗體）；

5.1.1.2.2.2明確免疫原、抗原的性質(zhì)及外購方名稱；

5.1.1.2.2.3提交外購方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求和申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。

5.1.2酶標(biāo)第二抗體系統(tǒng)（如適用）的選擇及驗(yàn)證資料。

檢測試劑盒中的第二抗體系統(tǒng)如為外購，應(yīng)詳述酶標(biāo)第二抗體系統(tǒng)的確定依據(jù)，明確外購方名稱，提交外購方出具的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告以及申請人出具的入廠檢驗(yàn)報(bào)告，詳述申請人對酶標(biāo)第二抗體系統(tǒng)相關(guān)主要原材料的技術(shù)指標(biāo)；如為自制，詳述自制所需原料、自制過程及工藝穩(wěn)定性驗(yàn)證報(bào)告以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

5.1.3陰性對照試劑。

詳述為評估非特異性染色而采用的用于取代一抗的陰性對照試劑的組成成分、稀釋液成分等，如為外購，需明確生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品名稱、注冊證號或備案編號、貨號。建議使用同型對照抗體，需明確種屬來源、抗體亞型、濃度、純度等信息。

5.1.4染色對照的研究資料。

每批ER、PR免疫組織化學(xué)染色都應(yīng)當(dāng)設(shè)立陽性對照和陰性對照。外對照可以選擇已知明確的呈現(xiàn)陰性和陽性表達(dá)的細(xì)胞株、子宮內(nèi)膜組織或已知陰性和陽性的乳腺癌組織。詳述陰、陽性對照的組成，包括組織類型、例數(shù)、強(qiáng)度和陽性細(xì)胞百分比。應(yīng)提供對質(zhì)控片組織或細(xì)胞類型和ER/PR表達(dá)情況（包括陽性細(xì)胞百分比和染色強(qiáng)度）的確定依據(jù)及染色接受標(biāo)準(zhǔn)確定資料。建議采用臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類試劑進(jìn)行確認(rèn)。建議設(shè)置低表達(dá)質(zhì)控品（腫瘤細(xì)胞比例在1%-10%，如適用），以便更加靈敏的監(jiān)控試驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)的錯誤結(jié)果。

5.1.5封閉液的研究資料。

封閉液應(yīng)能夠封閉非特異結(jié)合、內(nèi)源性酶活性或內(nèi)源性生物素等。如不包含封閉液，需說明解決非特異結(jié)合及干擾的措施、原理、方法，并提交驗(yàn)證資料。

5.1.6其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如牛血清白蛋白、抗原修復(fù)液、抗菌劑等。

該類主要原輔料如為外購，應(yīng)說明有生物活性的原輔料的外購方名稱，提交外購方出具的檢驗(yàn)證書，詳述申請人對每一原輔料的質(zhì)量要求；如為自制，詳述自制過程。

5.1.7企業(yè)內(nèi)部參考品

詳述企業(yè)內(nèi)部參考品（內(nèi)部質(zhì)控片）的組成，包括組織類型、例數(shù)、染色特征和染色強(qiáng)度。應(yīng)提供對內(nèi)部質(zhì)控片組織類型、染色特征和染色強(qiáng)度的確定依據(jù)，建議采用臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類試劑進(jìn)行確認(rèn)。

5.2生產(chǎn)工藝研究資料

5.2.1主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

5.2.2第一抗體制備的詳細(xì)研究資料（如適用）。

5.2.3 如包括其他酶標(biāo)二抗、顯色系統(tǒng)、對照試劑、質(zhì)控片（如有）及其它輔助試劑，則詳述其生產(chǎn)工藝確定的研究資料。

（四）臨床試驗(yàn)

1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

申請人應(yīng)當(dāng)選定不少于3家（含3家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)條件，且已按照規(guī)定進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案。盡量使各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床樣本有一定的區(qū)域代表性。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，執(zhí)行實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部日常質(zhì)量控制，參加國內(nèi)病理以及國際病理質(zhì)控機(jī)構(gòu)的質(zhì)控活動。

2.病例選擇和樣本類型

臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)選擇已確診為乳腺癌的患者。應(yīng)當(dāng)以浸潤性乳腺癌為主，包括臨床常見的乳腺癌病例組織類型。

臨床常用樣本類型為經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋乳腺癌組織樣本。

3.試驗(yàn)方法

3.1選擇已批準(zhǔn)上市，臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好，如該抗體克隆經(jīng)過國際權(quán)威機(jī)構(gòu)（如NordiQC等）年度評分成績較好的已上市同類產(chǎn)品，作為對比試劑。采用試驗(yàn)體外診斷試劑與之進(jìn)行比較研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

3.2產(chǎn)品設(shè)計(jì)包括多種適用情形時，如適用于不同的樣本類型（如：冰凍樣本）、不同檢測體系（如：配合適用的第二抗體、顯色劑）、或包括不同的抗體試劑類型（如：濃縮型與即用型）等，臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)以一種適用情形為主，同時對其他適用情形進(jìn)行一定數(shù)量與對比方法的對比試驗(yàn)或同源對比試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

3.3對于預(yù)期用途中已明確配合具體治療藥物名稱的ER、PR檢測試劑，應(yīng)當(dāng)采用聯(lián)合藥物評價(jià)臨床試驗(yàn)的形式，同時評價(jià)檢測結(jié)果與接受治療后臨床預(yù)后的相關(guān)性和試驗(yàn)體外診斷試劑與對比試劑檢測的一致性。

4.臨床評價(jià)指標(biāo)和樣本量考慮

4.1臨床評價(jià)指標(biāo)

對于半定量產(chǎn)品的臨床評價(jià)指標(biāo)包括：各等級符合率、陰/陽性符合率及Kappa值等。此外，用試驗(yàn)體外診斷試劑及對比試劑陽性細(xì)胞百分比做散點(diǎn)圖的方法，配合適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法，如Pearson相關(guān)分析等，計(jì)算相關(guān)系數(shù)，評價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑在陽性細(xì)胞百分比上的檢測一致性。

此外，應(yīng)當(dāng)評價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑與對比試劑染色強(qiáng)度的一致性。

4.2樣本量考慮

臨床試驗(yàn)入組樣本應(yīng)當(dāng)覆蓋產(chǎn)品檢測范圍，各個等級均應(yīng)當(dāng)有一定例數(shù)，特別對于陽性百分比1%-10%弱陽性樣本，應(yīng)當(dāng)入組一定例數(shù)的樣本。陽性符合率和陰性符合率計(jì)算時P0建議分別不低于90%和95%。

臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)當(dāng)以臨床性能得到充分評價(jià)為目標(biāo)，保證目標(biāo)人群的各種特征均有充分?jǐn)?shù)量的代表性受試者入組，應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品的具體特點(diǎn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析模型等因素選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖抗浪惴椒?，并在方案中明確樣本量確定的依據(jù)。同時應(yīng)當(dāng)充分考慮可能的脫落剔除率等情況，合理設(shè)定樣本量要求。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)當(dāng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，對于本類檢測試劑比較研究試驗(yàn)的一致性研究，常選擇R×C表的形式總結(jié)兩種試劑的半定量檢測結(jié)果，計(jì)算各等級符合率、陰性符合率、總符合率和Kappa值等指標(biāo)，并選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算95%置信區(qū)間。

用試驗(yàn)體外診斷試劑及對比試劑陽性細(xì)胞百分比做散點(diǎn)圖的方法，配合適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法，如Pearson相關(guān)分析等，計(jì)算相關(guān)系數(shù)，評價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑在陽性細(xì)胞百分比上的檢測一致性。

對于本類檢測試劑與對比試劑染色強(qiáng)度的一致性研究，結(jié)果應(yīng)當(dāng)采用R×C列聯(lián)表的形式給出，并計(jì)算不同染色強(qiáng)度的符合率、總符合率、Kappa值等指標(biāo)，并選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算95%可信區(qū)間。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

在數(shù)據(jù)收集過程中，對兩種試劑檢測結(jié)果不一致的樣本，建議采用其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，同時對切片的染色特點(diǎn)及差異產(chǎn)生原因進(jìn)行分析。

7.質(zhì)量控制

由于免疫組化試驗(yàn)前處理步驟較多，導(dǎo)致判讀結(jié)果可能會在試驗(yàn)人員間、實(shí)驗(yàn)室間產(chǎn)生差異。為了客觀單一評價(jià)試劑性能，盡量減少這種人為差異對最終結(jié)果造成的影響，臨床試驗(yàn)開始前，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行判讀一致性試驗(yàn)及統(tǒng)一的質(zhì)量控制，統(tǒng)一操作步驟，確保同樣的染色片在不同醫(yī)院的判讀結(jié)果保持一致。該預(yù)評估內(nèi)容、實(shí)現(xiàn)方法、結(jié)果等應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)報(bào)告中體現(xiàn)。

8.原始數(shù)據(jù)

8.1提交病例報(bào)告表（Case Report Form, CRF），內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括：性別、年齡、病理診斷結(jié)果、試驗(yàn)體外診斷試劑檢測陽性細(xì)胞百分比和染色強(qiáng)度、對比試劑檢測陽性細(xì)胞百分比和染色強(qiáng)度。陽性細(xì)胞百分比可取整到每10%為一個等級，<10%的應(yīng)當(dāng)盡量細(xì)化。

8.2提交入選樣本染色代表性彩色圖片，并對染色特點(diǎn)包括組織形態(tài)、染色強(qiáng)度和背景染色特點(diǎn)進(jìn)行簡要評述。

9.臨床試驗(yàn)方案

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照同一臨床試驗(yàn)方案在多家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展，且保證在整個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案，不可隨意改動。整個試驗(yàn)過程應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由該實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉試驗(yàn)進(jìn)程。

試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)確定嚴(yán)格的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已入選的樣本被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)當(dāng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程和結(jié)果判定時，應(yīng)當(dāng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對比方法應(yīng)當(dāng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

應(yīng)當(dāng)以圖表的形式對試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及工作流程進(jìn)行描述。圖表中應(yīng)當(dāng)包括連續(xù)切片的數(shù)量及用途分配等。

試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)明確閱片者、操作者的選擇標(biāo)準(zhǔn)。閱片者應(yīng)當(dāng)選擇在免疫組織化學(xué)和乳腺癌病理診斷中有豐富經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)生。

臨床試驗(yàn)前申請人應(yīng)當(dāng)對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與人員進(jìn)行相關(guān)技術(shù)培訓(xùn)，并采用統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)等手段，保持各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的判讀一致性。

在整個試驗(yàn)中，試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑都應(yīng)當(dāng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。臨床試驗(yàn)研究方案中應(yīng)當(dāng)明確內(nèi)部質(zhì)控的方法及配合用陰性質(zhì)控試劑的詳細(xì)信息。

10.臨床試驗(yàn)小結(jié)和報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)當(dāng)對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)當(dāng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書中相關(guān)技術(shù)內(nèi)容應(yīng)與注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測試劑盒（免疫組織化學(xué)法）說明書編寫應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。

1．【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

1.1試劑盒用于體外半定量和/或定性檢測經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋和/或冰凍組織切片中雌激素受體/孕激素受體。

1.2用于乳腺癌的預(yù)后判斷與指導(dǎo)用藥（注：建議采用陽性細(xì)胞百分比數(shù)和染色強(qiáng)度的半定量形式出具報(bào)告。）

1.3ER/PR陽性表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi)。

1.4介紹特異性結(jié)合位點(diǎn)。

1.5簡單介紹ER/PR的生物學(xué)特征，如基本結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

1.6簡單介紹ER/PR在乳腺癌預(yù)后判斷、用藥指導(dǎo)中的作用。

1.7如未進(jìn)行與藥物聯(lián)合評價(jià)臨床試驗(yàn)，則不應(yīng)涉及具體藥物產(chǎn)品（商品）名稱、生產(chǎn)企業(yè)信息等，并注明該產(chǎn)品未與具體藥物聯(lián)合進(jìn)行臨床評價(jià)。

1.8明確說明對任何陽性或陰性結(jié)果的解讀，應(yīng)由病理科醫(yī)生結(jié)合病理形態(tài)學(xué)、臨床表現(xiàn)及其它檢測方法進(jìn)行，不作為單獨(dú)的診斷指標(biāo)。

2.【檢測原理】

簡述免疫組織化學(xué)的基本原理，并對申報(bào)試劑的抗原修復(fù)方法、第一抗體、放大系統(tǒng)、顯色系統(tǒng)及結(jié)果觀察等進(jìn)行簡要介紹。

3.【主要組成成分】

3.1說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、裝量、比例或濃度等信息；質(zhì)控片（如有）的組織名稱。

3.2對檢測中使用的抗體信息進(jìn)行簡單介紹，包括抗體的克隆性質(zhì)（單克隆或多克?。⒖贵w的類型（如IgG1)、抗體的種屬性、克隆號、抗體制備形式（如細(xì)胞培養(yǎng)上清液）、免疫原。

3.3試劑盒中不包含但對該項(xiàng)檢測必需的組份，如單獨(dú)注冊的質(zhì)控片、放大系統(tǒng)、顯色系統(tǒng)等，企業(yè)應(yīng)列出相關(guān)試劑的產(chǎn)品名稱、注冊人（備案人）、貨號及其注冊證編號（備案編號）等其他相關(guān)信息。

3.4需要但未提供的軟件

若有配合使用的單獨(dú)注冊的軟件，列明軟件名稱、發(fā)布版本號、注冊人、注冊證號等信息。如配合使用試劑或軟件正在進(jìn)行注冊（備案），注冊證編號（備案編號）可先留空，在完成注冊（備案）后由注冊人（備案人）自行添加相應(yīng)文號。

4.【儲存條件及有效期】

對試劑的儲存條件、有效期、開封穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性和凍融次數(shù)限制（如適用）等信息做詳細(xì)介紹。

5.【適用儀器】

說明適用的儀器及其型號，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

6.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

6.1應(yīng)明確對適用樣本的取材、固定、包埋的具體要求。此部分內(nèi)容可參考《美國臨床腫瘤學(xué)會和美國病理學(xué)家學(xué)會乳腺癌雌激素/ 孕激素受體免疫組化檢測指南》或國內(nèi)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作性文件內(nèi)容進(jìn)行編寫或引用。

6.2明確樣本的穩(wěn)定性。

7.【檢測方法】

詳細(xì)說明操作的各個步驟：

7.1明確檢測需要的儀器、設(shè)備。如預(yù)處理儀、染色儀等。注明貨號及生產(chǎn)商。

7.2試劑配制方法、注意事項(xiàng)，試劑開封、配制后使用方法及注意事項(xiàng)等。

7.3手工操作應(yīng)詳述脫蠟和水化、組織抗原修復(fù)、第一抗體孵育、顯色等各操作步驟。描述應(yīng)盡量細(xì)化，需明確各步驟處理時間及pH值等內(nèi)容。如第一抗體為濃縮型抗體，還需明確抗體工作液的濃度及稀釋液的詳細(xì)信息。

7.4質(zhì)量控制：明確每一批次檢測樣本均應(yīng)同時進(jìn)行內(nèi)、外陽性/陰性質(zhì)控染色及陰性對照試劑染色的要求。質(zhì)控應(yīng)包含從強(qiáng)陽性到陰性不同ER/PR濃度水平的細(xì)胞系細(xì)胞或不同ER/PR表達(dá)水平（染色強(qiáng)度）的乳腺癌組織切片，其中應(yīng)包括至少一個中等陽性強(qiáng)度質(zhì)控或弱陽性乳腺癌組織切片。為用戶提供可作為陽性和陰性，內(nèi)、外對照的細(xì)胞/組織名稱。詳述質(zhì)控片制備的要求及質(zhì)控結(jié)果的要求（試驗(yàn)有效性的判斷），以及質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。

8.【陽性判斷值】（如適用）

根據(jù)相關(guān)指南及規(guī)范性文件，以陽性百分比的形式明確判讀參考值并附典型免疫組化圖。

明確需要重復(fù)檢測的情況及參考指南。

9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

配合彩色圖片對結(jié)果判讀進(jìn)行說明，彩色圖片應(yīng)至少包含不同級別陽性及陰性質(zhì)控片（如適用）的結(jié)果圖例。

明確陽性為細(xì)胞核著色，其它部位著色為非特異染色。明確顯色劑名稱及顯示顏色。

對可能出現(xiàn)的假陰性、假陽性情況進(jìn)行說明，并明確提出出現(xiàn)該情況后的處理方法。

對無法判讀的情形進(jìn)行詳細(xì)說明。

10.【檢驗(yàn)方法的局限性】

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測方法及適用范圍等信息，對可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說明，主要包括以下描述，請申請人選擇適用的條款在產(chǎn)品說明書中予以闡述。

10.1免疫組織化學(xué)檢測是一種需通過多個檢測步驟完成的診斷過程。在試劑的選擇、取材、固定、處理、切片的制備和染色結(jié)果的解釋上需要進(jìn)行專門的培訓(xùn)。

10.2任何陽性或陰性結(jié)果的解讀，應(yīng)由病理科醫(yī)生結(jié)合病理形態(tài)學(xué)、臨床表現(xiàn)及其它檢測方法進(jìn)行，不作為單獨(dú)的診斷指標(biāo)。

10.3復(fù)染過度或不足都可能影響結(jié)果的判讀。

10.4不恰當(dāng)?shù)娜旧敖M織的處理過程直接影響染色效果，造成假陽性、抗體定位不準(zhǔn)確或假陰性結(jié)果。結(jié)果不一致可能是由樣本固定和包埋方法不同或組織樣本內(nèi)固有差異造成的。

10.5陰性結(jié)果表示未檢出抗原，不一定表示樣本中無該抗原存在。待測抗原編碼基因變異、抗原低表達(dá)或抗原修復(fù)不當(dāng)?shù)龋紩斐煽乖瓱o法檢出。

10.6本試劑僅對經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋的組織進(jìn)行了驗(yàn)證（如適用），不得用于其它樣本類型或流式細(xì)胞檢測等其它用途。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

詳述免疫反應(yīng)性、精密度、特異性、靈敏度等各項(xiàng)性能指標(biāo)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)，列明研究方法和研究結(jié)果。詳述以下性能指標(biāo)：

11.1免疫反應(yīng)性：詳述正常組織，相關(guān)良、惡性病變組織中的免疫反應(yīng)性。包括染色位置及染色特點(diǎn)。

11.2精密度：詳述檢測內(nèi)精密度及不同批次間（不少于3批次）、不同儀器間、日間、操作者間和閱片者間的檢測間精密度。簡述不同機(jī)型、不同樣本類型的精密度評價(jià)方法和結(jié)果。(包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性評價(jià)結(jié)果)

11.3特異性:詳述特異性結(jié)果。

11.4靈敏度:詳述染色強(qiáng)度及陽性腫瘤細(xì)胞百分比靈敏度結(jié)果。

11.5臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)。

12.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

12.1有關(guān)試劑盒內(nèi)人源組份（如有）生物安全性的警告。

12.2有關(guān)試驗(yàn)操作中涉及試劑的安全性提示，包括對有毒有害物質(zhì)的防護(hù)及危險(xiǎn)物品的處理方法等。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求及說明》提交相應(yīng)的質(zhì)量管理體文件，列出申報(bào)產(chǎn)品關(guān)鍵成分或原材料的生產(chǎn)、關(guān)鍵工藝過程、滅菌等資料的要求。

三、參考文獻(xiàn)

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