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　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）是一種對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)中某種療法或藥物的效果進(jìn)行檢測的手段，特別常用于醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)研究中。此外，RCT在司法、教育、社會(huì)科學(xué)等其他領(lǐng)域也有所應(yīng)用。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本方法是將研究對(duì)象隨機(jī)分組，對(duì)不同組實(shí)施不同的干預(yù)，以對(duì)照效果的不同。

　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則

　　設(shè)計(jì)原則隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)遵循三個(gè)基本原則，即對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)化分組，設(shè)置對(duì)照組，以及應(yīng)用盲法。隨機(jī)分組是雙盲設(shè)計(jì)的前提條件，雙盲設(shè)計(jì)導(dǎo)致研究者和受試者雙方均無法知曉分組結(jié)果，又保護(hù)了隨機(jī)化不被破壞。正因?yàn)橐陨系脑O(shè)計(jì)原則，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)被公認(rèn)為評(píng)價(jià)干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)。

　　1. 隨機(jī)化原則（randomization）

　　隨機(jī)化是臨床科研的重要方法和基本原則。對(duì)于隨機(jī)化最簡單的理解就是使所有的參與者（患者）有相同的機(jī)會(huì)被分配到干預(yù)組或是對(duì)照組。相比于與其他對(duì)照組的選擇方法，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有三個(gè)優(yōu)勢，而這些優(yōu)勢恰恰是由于隨機(jī)化而體現(xiàn)。首先，隨機(jī)化可以在分配治療方案時(shí)消除偏倚；第二，隨機(jī)化有利于對(duì)研究者、參加者和評(píng)價(jià)者進(jìn)行干預(yù)措施的設(shè)盲，包括可能使用安慰劑；第三，隨機(jī)化允許用概率來表示各組之間的結(jié)局差異僅僅是由機(jī)遇造成的可能性。

　　2. 對(duì)照原則（control）

　　對(duì)照組的選擇分為陽性對(duì)照（活性藥物或其他有效干預(yù)手段）和陰性對(duì)照（安慰劑）。需要注意的是，根據(jù)倫理學(xué)原則參與者必須知曉有關(guān)治療目的、方法、預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和療效的全面、精確的信息，并且參與者在任何時(shí)候都有權(quán)退出試驗(yàn)。如果設(shè)計(jì)陰性對(duì)照組，參與者勢必知曉安慰劑組的存在，而自己也有一定概率接受安慰劑的治療，因此設(shè)置陰性對(duì)照存在著較大的局限性。更為常用的對(duì)照方式是陽性對(duì)照，但陽性對(duì)照的選擇也有一定局限性，它必須是相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的對(duì)研究的適應(yīng)癥療效最為肯定并最安全的藥物。并且原則上必須與治療藥物的藥理作用類似，此外劑型、給藥途徑等因素也需保證較好的同質(zhì)性。

　　3. 盲法原則（blinding）

　　設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通常采用雙盲設(shè)計(jì)（double blind），意味著所有參與者——無論是患者還是研究者都不知道具體的干預(yù)措施，從而避免數(shù)據(jù)收集和評(píng)價(jià)過程中帶來的可能的偏倚。如果由于客觀條件限制（如手術(shù)、針灸等干預(yù)）無法采用雙盲設(shè)計(jì)，則采用單盲設(shè)計(jì)和其他方法降低偏倚的產(chǎn)生。

　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式

　　1. 兩組平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（parallel-）

　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是采用隨機(jī)分配的方法，將符合納排標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象分別分配到試驗(yàn)組與對(duì)照組，然后接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件環(huán)境中，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測量和評(píng)價(jià)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。正因?yàn)橛辛穗S機(jī)化的概念，所以這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)是臨床研究中避免選擇偏倚和混雜因素的唯一方法。

　　2. 非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（unequal-）

　　在臨床研究中，常常會(huì)遇到實(shí)際的情況是當(dāng)與“標(biāo)準(zhǔn)治療”作為對(duì)照時(shí)，參加試驗(yàn)組（新藥組）的研究對(duì)象不會(huì)很多，或者由于對(duì)照組設(shè)計(jì)為“安慰對(duì)照”，則參加對(duì)照組的人數(shù)也不會(huì)很多，并且可能會(huì)長期無人問津。出于加快試驗(yàn)完成進(jìn)度或節(jié)約經(jīng)費(fèi)的目的，可以考慮設(shè)計(jì)試驗(yàn)組或?qū)φ战M較少的納入對(duì)象比例，即非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。需要注意的是，通常接受組間療效差異的顯著水平為P＜0.05，所以隨著組間樣本量比例的差距增大，則檢驗(yàn)效能也隨之降低，因此應(yīng)當(dāng)選擇合適比例以保證統(tǒng)計(jì)學(xué)的檢驗(yàn)效能和正確的結(jié)論，通?？砂凑?：1或3：2的樣本量比例，隨機(jī)地分配于試驗(yàn)組和對(duì)照組，以保證非均衡比例對(duì)于檢驗(yàn)效能的影響可以接受。

　　3. 群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（cluster-）

　　在單個(gè)個(gè)體不適宜被作為試驗(yàn)的個(gè)體單位的情況時(shí)（如同病房內(nèi)或同社區(qū)內(nèi)的試驗(yàn)對(duì)象），群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是一種可以整個(gè)醫(yī)院或者社區(qū)作為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的一個(gè)對(duì)象單位，將其隨機(jī)地分配在試驗(yàn)組或?qū)φ战M，分別接受試驗(yàn)措施的研究。除了研究單位的不同，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)和要求基本一般隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，需要注意的是群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一般需要的樣本含量比普通隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)要大的多，此外，群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的準(zhǔn)備和組織實(shí)施也更為復(fù)雜。

　　4. 單個(gè)患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n of 1-）

　　與群組相反的是針對(duì)單個(gè)患者的研究，某些患者由于慢性疾病困擾，長期同時(shí)服用多種藥物。然而其所服用的全部藥物中可能有部分確實(shí)對(duì)控制疾病有效的藥物，也有部分是無效甚至具有嚴(yán)重毒副作用的藥物。此時(shí)作為臨床醫(yī)師可對(duì)于單個(gè)個(gè)體患者，開展多種藥物作隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，篩選出對(duì)該患者確有療效的藥物用于本身的治療，以便于做出正確的、高質(zhì)量的臨床決策。

　　5. 析因設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（factorial-）

　　析因設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得以在一個(gè)研究內(nèi)比較多種干預(yù)措施，整合兩個(gè)或數(shù)個(gè)研究為一個(gè)研究，與常規(guī)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相比，析因設(shè)計(jì)是一種更高效且經(jīng)濟(jì)的研究方法。最簡單的析因設(shè)計(jì)通常為2×2的形式，即如果在該試驗(yàn)中有A和B兩種干預(yù)措施，則1/4的研究對(duì)象分配至試驗(yàn)組A，1/4的研究對(duì)象分配至試驗(yàn)組B，1/4的研究對(duì)象分配至安慰對(duì)照組，1/4的研究對(duì)象分配至試驗(yàn)組A+B。這樣設(shè)計(jì)的好處是試驗(yàn)組A可以與非試驗(yàn)組A的組別如試驗(yàn)組B、試驗(yàn)組A+B以及安慰劑對(duì)照組進(jìn)行比較。同樣，試驗(yàn)B組也可以與非試驗(yàn)組B的組別如試驗(yàn)組A、試驗(yàn)組A+B以及安慰劑zhong對(duì)照組進(jìn)行比較。更為復(fù)雜的析因設(shè)計(jì)為2×3，3×3，2×2×2甚至2×2×2×2×2×2或2×2×2×2×3×2的形式。在I×J形式中，I和J均為劑量等級(jí)。而決定I和J數(shù)字的則是其各自所分的級(jí)數(shù)，如在AB兩種干預(yù)措施中，可根據(jù)是/否給予A干預(yù)措施而分為兩級(jí)，此時(shí)I=2，而根據(jù)是否給予B干預(yù)措施低/中/高劑量而被分為三級(jí)，此時(shí)J=3，則為2×3形式的析因設(shè)計(jì)。如果A干預(yù)措施也有低/中/高劑量，那么此時(shí)I=3，則為3×3形式的析因設(shè)計(jì)。如果現(xiàn)在有ABC三種干預(yù)措施，此時(shí)則為I×J×K的析因設(shè)計(jì)，若每種干預(yù)措施為固定劑量，即根據(jù)是/否給予A、B、C而分為兩級(jí)，此時(shí)I=2，J=2，K=2，為2×2×2析因設(shè)計(jì)。盡管析因設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)看上去很完美，但需要注意的是在析因設(shè)計(jì)中，通常預(yù)先假設(shè)干預(yù)措施之間彼此相互獨(dú)立，即假設(shè)干預(yù)措施間不存在交互效應(yīng)。而現(xiàn)實(shí)情況是，正如研究者無法識(shí)別出所有混雜因素一樣，研究者也很難檢測出所有的交互效應(yīng)。

　　6. 交叉設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（crossover-）

　　與普通隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不同的是，交叉設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包含兩個(gè)階段，第一階段中試驗(yàn)組和對(duì)照組的試驗(yàn)對(duì)象將會(huì)在第二階段中交換位置，并且兩個(gè)階段之間還設(shè)計(jì)洗脫期用以消除第一階段中的治療效果，也避免患者的心理效應(yīng)影響第二階段的結(jié)果。因?yàn)榇朔N設(shè)計(jì)是在同一個(gè)體內(nèi)進(jìn)行兩種干預(yù)方式的效果比較，所以可以消除個(gè)體差異，具有更好的一致性，并且在一定意義上增大了樣本含量。但需要注意的是由于交叉設(shè)計(jì)不僅包含兩個(gè)階段的干預(yù)時(shí)長且還需要設(shè)計(jì)結(jié)合藥物半衰期而制定洗脫期，所以研究時(shí)間較長，影響試驗(yàn)對(duì)象的依從性，增加脫落情況的發(fā)生率。

　　7. 實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（pragmatic controlled trial，PCT）

　　傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的目的是確證干預(yù)措施的生物學(xué)效應(yīng)，通常在理想條件下，對(duì)某一種或幾種精確定義的干預(yù)措施在嚴(yán)格篩選的研究人群中實(shí)施的效果。盡管來自設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果是臨床證據(jù)體系中的I級(jí)證據(jù)也是金標(biāo)準(zhǔn)，但正如前文所述，它在獲得結(jié)果的同時(shí)也因?yàn)閲?yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)，精確定義的干預(yù)措施和較為理想的研究環(huán)境下造成了其結(jié)果的外推性受限，而實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)著眼于指導(dǎo)現(xiàn)實(shí)中的臨床和衛(wèi)生服務(wù)決策，其納入的研究對(duì)象通常更為寬松，以臨床表現(xiàn)而不是確診實(shí)驗(yàn)為納排標(biāo)準(zhǔn)，通常比較的是臨床上可行的兩種或多種干預(yù)措施，對(duì)照組常選用常規(guī)治療而非安慰對(duì)照，且干預(yù)措施也可不完全一樣，根據(jù)實(shí)際情況及研究手冊(cè)進(jìn)行調(diào)整。結(jié)局指標(biāo)的選擇通常能夠反映患者真正關(guān)心的結(jié)局，包括整體健康狀況、預(yù)后及生活質(zhì)量而不僅著眼于實(shí)驗(yàn)室檢查或特定癥狀體征的改變。此外，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)也通常作為結(jié)局指標(biāo)。盡管PCT的優(yōu)勢彌補(bǔ)了RCT的部分不足，但需要注意的是PCT由于一般不對(duì)研究對(duì)象和試驗(yàn)人員實(shí)施盲法，會(huì)影響其內(nèi)部真實(shí)性。由于常展開多中心大樣本的研究，且伴隨長時(shí)間隨訪，需要更多資源支持完成。

　　8. Zelen設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Zelen design/prerandomized controlled trial）

　　在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的招募階段，受試者必須了解試驗(yàn)情況，在簽署知情同意書后方可參與研究。知情同意書的簽署至關(guān)重要。但知情同意本身也會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果，因其可影響臨床醫(yī)師及研究對(duì)象的參與積極性，其次影響研究對(duì)象的心理和行為（如霍桑效應(yīng)，失望偏倚）。為解決RCT中由于知情同意和隨機(jī)化帶來的一系列問題Zelen設(shè)計(jì)應(yīng)運(yùn)而生，即先進(jìn)行隨機(jī)化，后完成知情同意。它主要適合在當(dāng)受試者對(duì)某一組干預(yù)措施有明顯偏好或受試者病情危重且目前尚無成熟有效的治療方法的情況，此外Zelen設(shè)計(jì)可避免霍桑效應(yīng)。Zelen設(shè)計(jì)分為單組同意設(shè)計(jì)和雙組同意設(shè)計(jì)。其中，單組同意設(shè)計(jì)中，試驗(yàn)組試驗(yàn)對(duì)象在被征求意見后，如選擇同意則進(jìn)行試驗(yàn)組干預(yù)措施，如選擇不同意，則進(jìn)行常規(guī)處理。而對(duì)照組試驗(yàn)對(duì)象則不征求意見，進(jìn)行常規(guī)處理。在雙組同意設(shè)計(jì)中，試驗(yàn)組試驗(yàn)對(duì)象在被征求意見后如選擇同意則進(jìn)行試驗(yàn)組干預(yù)措施，如選擇不同意則進(jìn)行常規(guī)處理；對(duì)照組試驗(yàn)對(duì)象在被征求意見后如選擇同意則按常規(guī)處理，如選擇不同意則進(jìn)行試驗(yàn)組干預(yù)措施。這樣設(shè)計(jì)優(yōu)勢在于所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均可被納入研究，且不受到醫(yī)生傾向或受試者特征等因素的影響，研究樣本更具有代表性。且隨機(jī)分組在簽署知情同意之前，醫(yī)生無需解釋隨機(jī)對(duì)照研究的概念和流程，更接近現(xiàn)實(shí)。同時(shí)試驗(yàn)組的對(duì)象可以權(quán)衡利弊做出自己的選擇，而對(duì)照組的受試者也可接受常規(guī)治療。但需要注意的兩點(diǎn)是Zelen設(shè)計(jì)中存在換組率（拒絕率）數(shù)據(jù)，兩組換組率之和與稀釋效應(yīng)及樣本增量因子的大小成正比。此外，更為重要的是單組同意設(shè)計(jì)存在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題，盡管對(duì)照組的研究對(duì)象并不會(huì)因?yàn)閰⑴c研究而受到任何不公平對(duì)待，且因?yàn)閰⑴c研究反而可能受到更多便利。但對(duì)照組的研究對(duì)象甚至不知道自己成為研究對(duì)象，這與醫(yī)學(xué)研究中知情同意的原則相違背。而雙組同意設(shè)計(jì)面臨的倫理壓力則相對(duì)較小。

　　9. 階梯設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（stepped-wedge-）

　　階梯設(shè)計(jì)多用于群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),也可用于個(gè)體隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，該方法適用于評(píng)價(jià)“利大于弊”的干預(yù)措施，或者由于現(xiàn)實(shí)條件所限而無法全面開展研究的情況。階梯設(shè)計(jì)近年來開始受到研究者的關(guān)注和重視，其基本原理是根據(jù)研究目的將研究對(duì)象分為若干小組，并對(duì)其進(jìn)行編號(hào)，按照時(shí)間先后順序?qū)⒏深A(yù)過程劃分為不同階段（步長）。研究開始后按照事先確定的編號(hào)順序給予對(duì)應(yīng)小組干預(yù)，已納入的小組將在研究過程中持續(xù)接受干預(yù)，而未納入的小組將在研究過程中保持等待狀態(tài)可看做空白對(duì)照，隨著時(shí)間的推移，直至所有小組均接受完干預(yù)措施則宣告研究結(jié)束。在這種設(shè)計(jì)研究中，其隨機(jī)化與群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，但沒有專門的對(duì)照組，但隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，所有入組個(gè)體均會(huì)接受干預(yù)，這樣既符合衛(wèi)生決策者的目標(biāo)，也能在很大程度上減輕試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)負(fù)擔(dān)。這種設(shè)計(jì)可以最大限度地使受試者受到接受到有益的處理，在不違背醫(yī)學(xué)倫理的前提下又保證了研究中的隨機(jī)和對(duì)照兩個(gè)重要因素。需要注意的是階梯設(shè)計(jì)無法做到雙盲，只能對(duì)評(píng)價(jià)者設(shè)盲；存在階梯效應(yīng)，當(dāng)樣本量大小相同時(shí)，階梯設(shè)計(jì)的效能只能達(dá)到傳統(tǒng)RCT的70%左右，這會(huì)增加出現(xiàn)II類錯(cuò)誤的概率；此外，由于某一時(shí)段的干預(yù)措施所產(chǎn)生的效果可能在一個(gè)或幾個(gè)步長后才會(huì)完全顯示，這種延遲的治療效應(yīng)會(huì)造成統(tǒng)計(jì)效能的損失。需要在設(shè)計(jì)之初充分考慮干預(yù)措施的延遲效應(yīng)，相應(yīng)地設(shè)計(jì)合適的步長，但同時(shí)因此造成的試驗(yàn)周期顯著延長也應(yīng)當(dāng)被謹(jǐn)慎考慮。

　　10. 適應(yīng)性設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（adaptive）

　　具體定義是指在臨床試驗(yàn)中后，根據(jù)試驗(yàn)內(nèi)部及外部積累的信息，動(dòng)態(tài)地修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的某些方面，而不破壞試驗(yàn)的有效性、科學(xué)性和完整性的一種設(shè)計(jì)。它主要用于新藥研發(fā)及藥物劑量探索研究，目的是盡可能將受試者分配到療效較好的一組，盡早停止試驗(yàn)減少受試者總數(shù)，同時(shí)也可用于罕見疾病的臨床試驗(yàn)研究。目前適應(yīng)性設(shè)計(jì)的定義、方法和應(yīng)用尚未達(dá)成共識(shí)，除adaptive design及對(duì)應(yīng)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)翻譯外，也有文獻(xiàn)稱之為self-design（自適應(yīng)設(shè)計(jì)）、internal pilot design（內(nèi)部預(yù)實(shí)驗(yàn)）以及flexible design（可變性設(shè)計(jì)）。適應(yīng)性設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)依舊擁有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的隨機(jī)化原則，也需要提前根據(jù)參數(shù)和假設(shè)進(jìn)行樣本含量的估算，但不同的是其隨機(jī)化原則是使新加入的試驗(yàn)對(duì)象有更大幾率分配到療效較好的組別從而增加受試者的臨床獲益（如在腫瘤研究中的應(yīng)用），在樣本量方面可以根據(jù)期中分析的結(jié)果來確定下一階段各劑量組的樣本量。具體包括適應(yīng)性劑量探索研究、無縫II/III期設(shè)計(jì)、樣本量重新估計(jì)、適應(yīng)性隨機(jī)化和其他方面（如改變結(jié)局指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)方法，等效試驗(yàn)和不等效試驗(yàn)的轉(zhuǎn)換，增加或減少期中分析等）。盡管適應(yīng)性設(shè)計(jì)近年來也開始受到廣泛關(guān)注并得到發(fā)展，但其受到很多因素的制約，如實(shí)際操作過于復(fù)雜，可能增加潛在偏倚導(dǎo)致原假設(shè)和后期統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的矛盾以及增大發(fā)生I類錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)使得最終分析結(jié)果無法解釋最初的實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹４送?，隨機(jī)化的完整性在適應(yīng)性設(shè)計(jì)中可能被破壞造成組間不均衡以及研究對(duì)象特征的改變。在適應(yīng)性設(shè)計(jì)中，常規(guī)統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇也面臨挑戰(zhàn)，頻率學(xué)派統(tǒng)計(jì)可能無法對(duì)個(gè)體治療方案的調(diào)整進(jìn)行預(yù)測，面對(duì)此情況需引入貝葉斯統(tǒng)計(jì)利用先驗(yàn)信息對(duì)個(gè)體治療方案進(jìn)行預(yù)測，這可能造成研究結(jié)果不便于被多數(shù)研究者所理解。最重要的一點(diǎn)是，在研究過程中出現(xiàn)的研究方案的改變可能會(huì)產(chǎn)生新的倫理學(xué)問題，如何判別這些問題并且如何確立方案的變化標(biāo)準(zhǔn)也是適應(yīng)性設(shè)計(jì)所面臨一大挑戰(zhàn)。

　　小結(jié)：以上的10種類型并未涵蓋所有的RCT設(shè)計(jì)模式，RCT設(shè)計(jì)中最常見的是兩組平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，確定使用何種設(shè)計(jì)模式取決于具體的研究目的和實(shí)際情況。

　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi)容

　　設(shè)計(jì)一個(gè)好的臨床研究并不是一件容易的事情，對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來說，在試驗(yàn)開始之前需要進(jìn)行大量的準(zhǔn)備工作。設(shè)計(jì)臨床研究方案需要團(tuán)隊(duì)合作，不同背景的專家進(jìn)行討論，不斷完善才能最終啟動(dòng)一項(xiàng)研究。下面簡要介紹隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所涉及的設(shè)計(jì)內(nèi)容。具體細(xì)節(jié)請(qǐng)參見臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONsolidated Standards Of Reporting Trials，CONSORT），有空我會(huì)專門介紹一下CONSORT聲明，它是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，有助于醫(yī)務(wù)人員了解試驗(yàn)背景、原理、目的、研究人群、干預(yù)措施、隨機(jī)方法、統(tǒng)計(jì)分析，有助于相關(guān)醫(yī)務(wù)人員對(duì)試驗(yàn)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性進(jìn)行評(píng)估，有助于研究者提高臨床研究設(shè)計(jì)水平。CONSORT聲明的最終目的在于提高外部真實(shí)性、確保內(nèi)部真實(shí)性和設(shè)計(jì)正確的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法以保證隨機(jī)化。

　　CONSORT隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)流程圖（2010版）需要報(bào)告隨機(jī)分配到各組的受試者例數(shù)，接受已分配治療的例數(shù)，以及納入主要結(jié)局分析的例數(shù)；還需要報(bào)告隨機(jī)分組后，各組脫落和被剔除的例數(shù)，并說明原因

　　1. 研究目標(biāo)及研究假設(shè)

　　任何研究在開始之前都需要有明確的研究目標(biāo)和研究假設(shè)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也不例外。通常情況下隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究目標(biāo)是評(píng)價(jià)某種干預(yù)措施的有效性和安全性（如第二節(jié)的實(shí)例）。研究假設(shè)基于研究目標(biāo)，假設(shè)是研究者對(duì)于結(jié)果的一種嘗試性的猜測，但它的正確性猶未可知。要注意研究假設(shè)必須包含以下特征：單一性；可驗(yàn)證性；與已知知識(shí)有聯(lián)系；以及可操作性。下表以之前發(fā)布的研究為例，總結(jié)了研究目標(biāo)、研究假設(shè)和研究問題。

　　2. 隨機(jī)化方法

　　包括產(chǎn)生隨機(jī)分配序列的方法，分配隱藏的方法以及具體的實(shí)施過程。

　　3. 干預(yù)及對(duì)照的選擇

　　各個(gè)干預(yù)及對(duì)照組的詳細(xì)內(nèi)容以及何時(shí)、如何實(shí)施。

　　4. 樣本量計(jì)算

　　需要提供樣本量計(jì)算的具體方法。由于樣本量計(jì)算的公式復(fù)雜多樣，目前有各種軟件（如收費(fèi)軟件PASS、SAS中調(diào)用proc power語句等；免費(fèi)軟件WinPepi）可以方便準(zhǔn)確的完成這一任務(wù)。但值得注意的是，在計(jì)算前研究者需要準(zhǔn)備好所需的條件參數(shù)，包括預(yù)期療效（組間差異），統(tǒng)計(jì)參數(shù)（顯著性和把握度）。如使用了非劣效性設(shè)計(jì)、等效性設(shè)計(jì)、優(yōu)效性設(shè)計(jì)，相應(yīng)地還需提供計(jì)算樣本量所需的界值。

　　5. 結(jié)局指標(biāo)的選擇以及統(tǒng)計(jì)分析方法

　　明確定義主要和次要結(jié)局指標(biāo)以及其測量時(shí)間和方法，對(duì)具體的結(jié)局指標(biāo)選用的統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行說明。

　　小結(jié)：RCT作為一種行之有效的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在醫(yī)學(xué)研究中有著不可替代的重要作用。醫(yī)學(xué)的四大頂級(jí)雜志皆對(duì)大樣本RCT青睞有加，循證醫(yī)學(xué)也十分重視來自于高質(zhì)量RCT的結(jié)論，并大量參考。但要注意無法保證正確、可靠的隨機(jī)化和盲法的實(shí)施以及缺乏合適對(duì)照的低質(zhì)量RCT的泛濫問題。此外，開展大樣本RCT需要大量的人力、資金支持和長時(shí)間投入，研究者開展一項(xiàng)高質(zhì)量的RCT會(huì)面臨很多困難；RCT人群外推性常常受到限制也是它的局限性之一。

　　作者簡介

　　秦宗實(shí)，香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)專業(yè)在讀博士，研究方向?yàn)樘烊凰幬锱c神經(jīng)疾病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。曾參與“十二五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)等臨床研究，參與研究方案及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定。在J Urol、Am J Med、Mayo Clinic Proc、Brain Behav Immun等期刊發(fā)表論文20多篇。

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