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　　在臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)過程中，大家都會(huì)盡可能的考慮到各種可能影響試驗(yàn)的因素，并制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，盡量避免和減少在試驗(yàn)中可能出現(xiàn)違背及偏離方案的情況發(fā)生，但在試驗(yàn)的執(zhí)行過程中，偏離試驗(yàn)方案的情況往往不可避免。

　　2015年7月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床研究數(shù)據(jù)自查核查工作報(bào)告》，截止2017年7月，CFDA發(fā)布了數(shù)據(jù)核查階段性報(bào)告，報(bào)告顯示：臨床研究數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題復(fù)雜多樣，方案違背在臨床常見問題中排第二位，占比12.0%。

　　可知，盡管在臨床研究開始前，申辦方/研究者對(duì)研究方案進(jìn)行了精心設(shè)計(jì)，但在實(shí)施過程中，還是會(huì)出現(xiàn)偏離方案的情況，所以方案偏離問題不容忽視。

　　什么是方案偏離呢？臨床試驗(yàn)中哪些現(xiàn)象屬于方案偏離？如何上報(bào)？

　　1、方案偏離的定義

　　對(duì)于不依從/違背方案報(bào)告中出現(xiàn)的方案違背或方案偏離概念，國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)對(duì)其沒有明確進(jìn)行區(qū)分，僅2016年1月29日國家藥品審評(píng)中心下發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中對(duì)兩者進(jìn)行了如下定義：

　　方案偏離（Protocoldeviation）是指任何有意或無意偏離或不遵循未經(jīng)IRB批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案規(guī)定的治療規(guī)程，檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為。

　　一般來說，這種偏離只是邏輯的或管理性的偏離試驗(yàn)方案，不會(huì)對(duì)受試者的安全和福祉產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的作用，也不會(huì)影響所收集數(shù)據(jù)的價(jià)值。

　　方案違背（Protocolviolation）是指嚴(yán)重違反GCP原則、國家監(jiān)管法規(guī)、申辦者或研究機(jī)構(gòu)SOP標(biāo)準(zhǔn)以及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案規(guī)定的治療、檢查或數(shù)據(jù)收集程序。

　　這種違規(guī)危害研究的科學(xué)性和受試者的權(quán)益、安全性或福祉，改變風(fēng)險(xiǎn)/效益比或倫理原則，并且對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可信性有嚴(yán)重影響。

　　可以看出，方案PV是PD的一種，PV比PD嚴(yán)重，就像SAE和AE一樣的關(guān)系。（一般習(xí)慣稱之為PD,下文我們稱輕微PD或重大PD）

　　2、方案偏離的分類

　　2.1常見的方案偏離有以下幾種：訪視/觀察/檢查在時(shí)間窗外，但不影響受試者按方案繼續(xù)使用研究藥物，或不影響對(duì)主要療效和關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)評(píng)價(jià)的有效性；

　　方案規(guī)定觀察的數(shù)據(jù)點(diǎn)或?qū)嶒?yàn)室參數(shù)缺失而導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失，但不影響主要療效或關(guān)鍵的次要療效或安全性指標(biāo)結(jié)果。

　　如方案中規(guī)定收集的指標(biāo)沒有設(shè)計(jì)在病例報(bào)告表中，某研究機(jī)構(gòu)不具備某實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢查條件等；

　　觀察/評(píng)價(jià)不全，但不影響主要或次要關(guān)鍵療效或安全結(jié)果，如在非高血壓的臨床試驗(yàn)中，忘記測量血壓。

　　2.2一般認(rèn)為符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一即為嚴(yán)重方案偏離：

　?。?）納入不符合入組條件的受試者或應(yīng)終止研究而未終止；
　?。?）未按要求進(jìn)行安全性、主要療效或關(guān)鍵次要療效指標(biāo)的檢查并影響研究的科學(xué)性或受試者的安全；
　?。?）受試者接受了錯(cuò)誤治療并影響其安全或研究結(jié)果；
　　（4）受試者使用禁用藥物；嚴(yán)重違反GCP原則；同一類型違背方案反復(fù)多次發(fā)生。

　　在試驗(yàn)的執(zhí)行過程中，盡管有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），有質(zhì)量監(jiān)控及嚴(yán)格的稽核系統(tǒng)，但是偏離及違背方案時(shí)有發(fā)生，既然偏離方案是難以避免的，發(fā)生了偏離后的記錄與報(bào)告就至關(guān)重要。

　　3、偏離方案的記錄

　　與報(bào)告根據(jù)我國食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》，倫理委員會(huì)應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明。

　　向倫理委員會(huì)報(bào)告PD，一般為定期報(bào)告，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重違背方案時(shí)才要求立即報(bào)告。

　　方案偏離的報(bào)告有以下3個(gè)層次：

　?。?）研究者向申辦者報(bào)告；
　?。?）研究者/申辦者向倫理委員會(huì)報(bào)告；
　?。?）向政府藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告；申辦者在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告；

　　申辦者將重大/持續(xù)PD發(fā)生后中止了研究者/研究機(jī)構(gòu)參與試驗(yàn)的情況上報(bào)；研究者上報(bào)嚴(yán)重PD。

　　4、偏離方案的危害

　　一般來說，如果是輕微PD，CRA要做好記錄，和PI溝通和培訓(xùn)，并在監(jiān)查報(bào)告上體現(xiàn)，上報(bào)給上級(jí)，這是監(jiān)查員的職責(zé)，即①；申辦方匯總，定期向倫理報(bào)告，即②；重大PD，處理需要向申辦方匯報(bào)，申辦方如判定這是嚴(yán)重PD的話，需要通報(bào)PI和通報(bào)倫理；視嚴(yán)重程度，選擇進(jìn)行步驟③偏離方案的情況千差萬別，因此產(chǎn)生的后果各有不一。

　　有的偶然發(fā)生的偏離方案僅影響了個(gè)別非主要觀察指標(biāo)的數(shù)據(jù)，不足以影響研究的分析結(jié)果與結(jié)論；有的偏離方案情況雖然程度嚴(yán)重，但僅發(fā)生一、兩次，及時(shí)避免重復(fù)發(fā)生后，危害性也是可控的。

　　如果一項(xiàng)研究發(fā)生過多的偏離方案，或同一偏離方案的情況反復(fù)發(fā)生，特別是發(fā)生嚴(yán)重的PD，就極有可能違背醫(yī)學(xué)研究倫理道德或破壞研究的科學(xué)性和研究結(jié)論的可信度與可靠性。

　　5、偏離方案情況舉例

　?。?）受試者不符合任一條納入標(biāo)準(zhǔn)，或符合任一條排除標(biāo)準(zhǔn)但被納入試驗(yàn)；

　?。?）受試者在試驗(yàn)過程中發(fā)生了符合中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的情況，但沒有退出試驗(yàn)。應(yīng)提前中止試驗(yàn)的情況，如:化驗(yàn)指標(biāo)變得顯著異常；患者撤銷了知情同意；患者懷孕；患者發(fā)生了終點(diǎn)事件或患者不符合進(jìn)入下一階段研究的標(biāo)準(zhǔn)等；

　?。?）未能按照方案要求進(jìn)行安全性指標(biāo)、主要療效指標(biāo)或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)的檢查，從而對(duì)研究的科學(xué)性產(chǎn)生影響；包括：在方案規(guī)定的時(shí)間窗外做上述的檢查，導(dǎo)致了不能按方案繼續(xù)用藥，主要或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)變得不適宜進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，構(gòu)成重要PD。

　?。?）不符合方案對(duì)檢查操作的具體要求，如方案測量血壓是在休息10min后右臂測量，患者沒有休息到10min或左臂測量。

　　沒做安全性指標(biāo)的檢查，使患者面臨安全風(fēng)險(xiǎn)，如在服用有潛在心臟風(fēng)險(xiǎn)的研究藥物未做心電圖，在有潛在肝損害風(fēng)險(xiǎn)的研究藥物的試驗(yàn)中，沒有監(jiān)測肝功能等。

　　如果因?yàn)樘崆爸兄乖囼?yàn)（患者撤銷同意，或因其他原因決定中止患者參加試驗(yàn)），中止后的檢查未做不構(gòu)成PD。受試者接受了不正確的治療或劑量，達(dá)到了影響受試者安全或統(tǒng)計(jì)分析的程度。

　　6、偏離方案原因分析

　　（1）方案設(shè)計(jì)方面納入/排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的不合理或不切實(shí)際。經(jīng)常發(fā)生受試者錯(cuò)過訪視窗或遺漏方案要求的檢查，需要檢查方案設(shè)計(jì)是否存在問題，如方案設(shè)計(jì)過于復(fù)雜導(dǎo)致執(zhí)行困難。

　　（2）研究者/研究機(jī)構(gòu)方面未能很好的理解研究方案。知情同意時(shí)未能向受試者解釋清楚方案的要求或?qū)κ茉囌叩囊缽男灶A(yù)判不足。研究機(jī)構(gòu)可能不具備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，如某項(xiàng)檢查需要到另一醫(yī)療機(jī)構(gòu)去做，給受試者增添困難。

　?。?）申辦者方面申辦者方面的原因造成的偏離方案往往是重大的系統(tǒng)錯(cuò)誤，如關(guān)鍵療效指標(biāo)的檢測標(biāo)準(zhǔn)不符合方案要求，研究藥物供應(yīng)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，致受試者的藥物供應(yīng)中斷等。

　　在試驗(yàn)項(xiàng)目的研究者會(huì)議和監(jiān)查員培訓(xùn)上，對(duì)方案的實(shí)施細(xì)節(jié)及偏離方案的報(bào)告和監(jiān)查進(jìn)行重點(diǎn)培訓(xùn)。

　　如因研究者/研究機(jī)構(gòu)的重大或持續(xù)不依從方案而中止其參與試驗(yàn)時(shí)，要向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。

　　臨床總結(jié)報(bào)告中應(yīng)列表說明各類型偏離方案的發(fā)生頻率及其對(duì)研究結(jié)果的影響。

　　有專門的偏離方案控制小組，定期審閱PD匯總表，以發(fā)現(xiàn)潛在的趨勢和系統(tǒng)錯(cuò)誤；

　　落實(shí)已發(fā)生PD的整改情況，如需要立即修正方案或研究計(jì)劃，應(yīng)及時(shí)暫停試驗(yàn)項(xiàng)目，待方案修正，再培訓(xùn)完成后方可繼續(xù)試驗(yàn)。

　　參考文獻(xiàn)：

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