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　　自2014年10月1日，新的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)令650號(hào)）施行以來(lái)，醫(yī)療器械監(jiān)督管理的法規(guī)建設(shè)就進(jìn)入了快車道，新的法規(guī)幾乎以超過(guò)每周一項(xiàng)的頻率快速推出，尤其是2016年6月1日施行的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)），將對(duì)醫(yī)療器械申報(bào)前臨床試驗(yàn)的關(guān)注推到了一個(gè)新的高度。NMPA總局以及北京、江蘇、上海等地方NMPA開(kāi)展了一輪又一輪臨床試驗(yàn)核查，退審了一批又一批因?yàn)榕R床試驗(yàn)真實(shí)性存疑的醫(yī)療器械申報(bào)項(xiàng)目。部分醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)也迫于壓力，主動(dòng)撤銷了已申報(bào)的醫(yī)療器械項(xiàng)目。

　　新的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查實(shí)踐圍繞“真實(shí)、規(guī)范”的核心，考慮醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)特點(diǎn)的同時(shí)，對(duì)臨床試驗(yàn)的通用技術(shù)與新藥臨床試驗(yàn)要求保持一致。至此，藥物臨床試驗(yàn)所要求的醫(yī)學(xué)、CRA、DM和statistician，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)統(tǒng)統(tǒng)都要求。顛覆了對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)，生產(chǎn)企業(yè)很難在企業(yè)內(nèi)部去維持這樣一個(gè)龐大而專業(yè)的隊(duì)伍來(lái)從事醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)工作，這將大大增加生產(chǎn)企業(yè)的人力負(fù)擔(dān)；以往從企業(yè)內(nèi)部抽調(diào)人員充實(shí)到臨床試驗(yàn)一線的做法，在短時(shí)間內(nèi)也難以奏效，甚至面臨巨大的風(fēng)險(xiǎn)。即使像美敦力這樣的醫(yī)療器械國(guó)際巨頭也選擇了臨床試驗(yàn)外包，那么如何選擇一家適合自己的臨床試驗(yàn)CRO公司呢？

　　如何選擇臨床試驗(yàn)CRO公司？有哪些評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)？

　　在一個(gè)醫(yī)療器械研發(fā)申報(bào)過(guò)程中，通常70%的費(fèi)用和2/3的時(shí)間用于臨床試驗(yàn)。因此，如何減少可以避免的失誤，在盡短的時(shí)間內(nèi)獲得高質(zhì)量的研究結(jié)果，這是醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需要審慎決策的問(wèn)題。如何正確選擇CRO公司進(jìn)行合作顯得至關(guān)重要，因?yàn)檫@能為申辦者帶來(lái)成本控制，縮短上市時(shí)間，降低風(fēng)險(xiǎn)。那么，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)如何評(píng)估選擇CRO公司呢？

　?。ㄒ唬┛垂疽?guī)模

　　CRO規(guī)模對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量至關(guān)重要！至關(guān)重要！至關(guān)重要！

　　臨床試驗(yàn)是人才密集型行業(yè)，從專業(yè)角度，需要醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、工程、數(shù)據(jù)或統(tǒng)計(jì)等各個(gè)專業(yè)人才；從流程角度，需要與NMPA、申辦方、與醫(yī)院機(jī)構(gòu)、倫理、研究者溝通；從法規(guī)角度，醫(yī)療器械多中心臨床試驗(yàn)普遍要求3家及以上臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)；從質(zhì)控角度看，需要有人設(shè)計(jì)、有人執(zhí)行以及有人核查，即QC和QA。

　　另外，由于各種原因，目前臨床試驗(yàn)CRO屬于人員高高高流動(dòng)行業(yè)，臨床高管帶著團(tuán)隊(duì)另立門戶的報(bào)道也時(shí)有發(fā)生。人員流動(dòng)對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量影響是巨大的，如果CRO沒(méi)有堅(jiān)定的核心隊(duì)伍、沒(méi)有足夠的后備力量，CRO承接的臨床試驗(yàn)只有被耽擱、擱淺甚至爛尾的命運(yùn)。

　　因此無(wú)論從哪角度看，不都是需要人??？沒(méi)有規(guī)模能行嗎？人！從！眾?。?！

　　那多少人才是合理的CRO規(guī)模呢？因?yàn)橘Y源集約化的需要才產(chǎn)生了CRO這個(gè)行業(yè)，按照正規(guī)流程，一般承接10個(gè)項(xiàng)目以上，CRO才能達(dá)到盈虧平衡點(diǎn)，按照平均每個(gè)項(xiàng)目0.3FTE估算，CRO公司至少需要24人以上的專業(yè)隊(duì)伍。

　　即使CRO公司只承接一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，完善的流程至少需要1名醫(yī)學(xué)、1名PM 、3名CRA、1名數(shù)據(jù)、1名統(tǒng)計(jì)和1名QC8個(gè)人。由于醫(yī)療器械行業(yè)的歷史特點(diǎn)，很少有真正的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)CRO，大都是注冊(cè)或體系代理公司兼臨床試驗(yàn)CRO，總的業(yè)務(wù)人員在1-12人左右。宣傳做的很好，實(shí)際從事臨床的工作人員也就0-3人，還談不上分工和流程，更談不上質(zhì)量和質(zhì)控，為醫(yī)療器械注冊(cè)留下了巨大的隱患。

　　與規(guī)模相適應(yīng)的，就要看CRO內(nèi)部管理是不是規(guī)范，CRO的工作人員是不是積極向上，充滿正能量；CRO有沒(méi)有完整的SOP，有沒(méi)有常規(guī)培訓(xùn)路徑；該CRO的人員流動(dòng)性與行業(yè)流動(dòng)性相比是偏高還是偏低，這從側(cè)面也能看到CRO的穩(wěn)定性。所有這些才組成了一個(gè)健康的可持續(xù)發(fā)展的CRO組織。

　?。ǘ┛捶?wù)項(xiàng)目

　　細(xì)分臨床試驗(yàn)流程，包括醫(yī)學(xué)方案撰寫、醫(yī)學(xué)文件撰寫、臨床試驗(yàn)監(jiān)察和數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析，每個(gè)流程既相互獨(dú)立又緊密聯(lián)系，是有機(jī)整體。特別是醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)所占臨床試驗(yàn)份額不大，卻是臨床試驗(yàn)的靈魂。若CRO公司沒(méi)有能力開(kāi)展全流程服務(wù)，通常把醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)外包給其他CRO公司或XX師范大學(xué)，因?yàn)獒t(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)相對(duì)臨床監(jiān)察等成本較高，嚴(yán)重增加了溝通成本，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)進(jìn)度和質(zhì)量無(wú)法控制。

　?。ㄈ┛纯诒u(píng)價(jià)

　　醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)CRO與醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)不同，需要在行業(yè)長(zhǎng)久生存必須與醫(yī)院和申辦方以及NMPA保持良好的關(guān)系。CRO的口碑從哪來(lái)?

　　1. 來(lái)自CFDA
　　目前NMPA每次臨床試驗(yàn)核查都會(huì)公布核查結(jié)果，牽涉到CRO的問(wèn)題也會(huì)一并通報(bào)。在藥品722核查中，就披露了一些藥品CRO存在的問(wèn)題；醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)核查，北京NMPA也披露了某北京CRO公司嚴(yán)重造假的事實(shí)。

　　2. 來(lái)自醫(yī)院
　　可以從該CRO合作的醫(yī)院，包括機(jī)構(gòu)和科室了解該CRO的專業(yè)程度，對(duì)某項(xiàng)目的投入程度，以及對(duì)GCP原則的敬畏和遵守程度。

　　3. 來(lái)自申辦方
　　可以從與該CRO合作的企業(yè)客觀了解，CRO技術(shù)服務(wù)的價(jià)格、投入和專業(yè)程度。

　?。ㄋ模┛错?xiàng)目經(jīng)驗(yàn)

　　講了這么多，是不是直接選一個(gè)藥品CRO就萬(wàn)事大吉了呢？No！No！No！醫(yī)療器械最大的特點(diǎn)就是品種繁多，原理多樣，有一二三類之分，有有源和無(wú)源之分，又有長(zhǎng)期植入和短暫使用之分，有源又有聲光電之分，可能還沒(méi)有說(shuō)全。不同的產(chǎn)品原理不一樣、使用方法不一樣、臨床評(píng)價(jià)不一樣，甚至是天壤之別。具有要看該CRO是否具備同類產(chǎn)品的操作經(jīng)驗(yàn)。

　?。ㄎ澹┛磧r(jià)格預(yù)算

　　把價(jià)格放到最后，因?yàn)橹挥袧M足前三條之后，才能看價(jià)格，如果前三條不滿足，價(jià)格再低又有什么價(jià)值呢？但價(jià)格怎么看，又有講究。

　　1. 價(jià)格所包含的項(xiàng)目
　　一般來(lái)說(shuō)，臨床試驗(yàn)發(fā)生費(fèi)用的地方包括三大塊：醫(yī)院費(fèi)用、CRO費(fèi)用和Pass-Through，首先要看是否包含這三塊費(fèi)用，然后具體再看這三塊費(fèi)用里是不是全面。醫(yī)院費(fèi)用至少要包括倫理審查費(fèi)、病例觀察費(fèi)、檢查費(fèi)、質(zhì)控費(fèi)、牽頭費(fèi)，少數(shù)醫(yī)院還有其他費(fèi)用；CRO的費(fèi)用至少包括臨床前中后各個(gè)部門各個(gè)部分的人工費(fèi)、差旅費(fèi)；Pass-Through費(fèi)用至少包括專業(yè)打印、臨床前中后會(huì)議以及SMO費(fèi)用。
　　目前醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)CRO不正之風(fēng)較盛，比較常見(jiàn)的是先報(bào)一份項(xiàng)目不全但很低的價(jià)格，企業(yè)簽署合同后，對(duì)申辦方加價(jià)，加價(jià)理由通常是，報(bào)價(jià)里不含醫(yī)院的檢查費(fèi)、CRO的差旅費(fèi)以及Pass-Through的SMO費(fèi)。加價(jià)幅度少則40萬(wàn)，多則上百萬(wàn)。此時(shí)企業(yè)再去改換CRO成本太高、為時(shí)已晚。

　　2. 價(jià)格預(yù)算的依據(jù)
　　人之常情，企業(yè)會(huì)先預(yù)計(jì)項(xiàng)目總價(jià)，其實(shí)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的預(yù)算看完價(jià)格之后，更要看臨床方案或者摘要以及CRO的操作方案。對(duì)價(jià)格有比較重要的影響項(xiàng)目：
　　1） 病例數(shù)，病例數(shù)一方面關(guān)系到臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性，同樣關(guān)系到臨床試驗(yàn)的價(jià)格。病例數(shù)是根據(jù)方案主要療效指標(biāo)依據(jù)樣本量估計(jì)公式計(jì)算而得。一些小CRO公司根本不查文獻(xiàn)、也沒(méi)有自己統(tǒng)計(jì)人員，拍腦袋隨便定了一個(gè)病例數(shù)，為了拿下項(xiàng)目，更多的是偏低。
　　2） 隨訪次數(shù)和時(shí)間，這直接決定了臨床試驗(yàn)的價(jià)格。這必須建立充分的醫(yī)學(xué)調(diào)研之上，時(shí)間太長(zhǎng)，成本太高，脫落率風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加；時(shí)間太多，沒(méi)有體現(xiàn)產(chǎn)品的特點(diǎn)，審評(píng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，臨床也相當(dāng)于白做。
　　3） 臨床試驗(yàn)所投入的人員，一是為這個(gè)項(xiàng)目投入人員的數(shù)量，二是為這個(gè)項(xiàng)目投入的人員的質(zhì)量。二者都很關(guān)鍵。正如前文所述，一些公司大部分精力在注冊(cè)和體系上，本身就只有0-3人從事臨床，1個(gè)臨床項(xiàng)目也是這3人，10個(gè)項(xiàng)目也是這3人，完全靠天吃飯。質(zhì)量主要看1年經(jīng)驗(yàn)還是2-3年經(jīng)驗(yàn)。不同的人員和不同的質(zhì)量，價(jià)格自然相差很大。
　　4） 臨床試驗(yàn)周期。CRO預(yù)計(jì)多長(zhǎng)時(shí)間能完成該項(xiàng)目，時(shí)間要求越高，所需的費(fèi)用就會(huì)越大，對(duì)CRO的要求也會(huì)越高。而且，這也是企業(yè)的重要關(guān)注點(diǎn)，但是，這里必須強(qiáng)調(diào)的是，希望企業(yè)不要對(duì)周期有太理想化的要求，CRO也不要做放衛(wèi)星式的空的承諾。這是對(duì)雙方負(fù)責(zé)的一種方式了。通常的臨床試驗(yàn)的周期是由入選時(shí)間+隨訪時(shí)間+前期準(zhǔn)備和后期結(jié)題時(shí)間組成，如何加快，取決于產(chǎn)品的成熟度，風(fēng)險(xiǎn)大小以及多方共同配合，企業(yè)切忌不要有交給CRO就完事了這樣的想法，多方配合是決定性的因素。如果是高風(fēng)險(xiǎn)新產(chǎn)品，還應(yīng)該考慮FIH試驗(yàn)以及可行性試驗(yàn)部分的需求，否則，會(huì)存在較大的審評(píng)駁回的可能性。

　　綜上，在相同病例數(shù)、隨訪時(shí)間、人員質(zhì)量以及臨床周期下，才能客觀的對(duì)價(jià)格進(jìn)行比較。當(dāng)然也要考慮企業(yè)自己的預(yù)算以及對(duì)時(shí)間的要求，最終選擇合適的CRO。

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