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　　引言：眾多取得第二類醫(yī)療器械經(jīng)營備案憑證的客戶反饋，水凝膠產(chǎn)品在醫(yī)療器械行業(yè)的應用很廣，而且市場反饋較好。因此，整理一篇有關(guān)水凝膠在醫(yī)藥行業(yè)的應用文章，分享給大伙。

　　水凝膠的改性是水凝膠在多方面獲得應用的前提條件。本文介紹幾類水凝膠的改性及其應用進展，包括聚乙烯醇（PVA）和明膠復合水凝膠、蛋白質(zhì)水凝膠、新型智能水凝膠以及納米水凝膠。同時指出要密切關(guān)注改性水凝膠的生物相容性、成本價格、生物可降解性、適用范圍，使更多水凝膠能走向臨床，獲得更廣泛的應用。

　　1. 引言

　　水凝膠可分為合成高分子水凝膠和天然高分子水凝膠。化學合成水凝膠以丙烯酰胺（AAM）及其衍生物的均聚物和共聚物、丙烯酸（AA）及其衍生物的均聚物和共聚物居多。其次，還有聚乙烯醇（PPA）、聚磷腈（PPZ）等。天然高分子材料如殼聚糖（CS）、葡聚糖（dex）、瓜膠（GG）、膠原、蛋白質(zhì)等。由于傳統(tǒng)水凝膠存在響應速度、機械強度等性能問題，研究者展開了一系列的改性工作，希望所制備的水凝膠能在實際應用中按不同的目的和要求發(fā)揮相應的作用。

　　水凝膠改性是通過改變優(yōu)化水凝膠原有的性能或復合具備新的優(yōu)良性能。比如良好的生物相容性、可降解性、易于調(diào)控的物理化學性質(zhì)和結(jié)構(gòu)等，在生物醫(yī)學領(lǐng)域具有誘人的應用前景。具有敏感響應的智能水凝膠是人們最為感興趣的課題之一。為了提高水凝膠的響應速率，人們又研究發(fā)展了以下幾種新型智能水凝膠：大孔或超孔水凝膠、互穿網(wǎng)絡(luò)（IPN）水凝膠、納米水凝膠等。

　　2. 水凝膠的改性

　　不同水凝膠的物理化學性質(zhì)不同，改性方法也不完全相同，但不外乎化學接枝，物理共混，以及與其它特定物質(zhì)復合等方法。以下舉例說明。

　　2.1. 聚乙烯醇（PVA）類水凝膠改性

　　改性方法：1）化學改性法：通過接枝等化學方法，或把水凝膠接枝到具有一定強度的載體上。如將苯酐或琥珀酸酐與PVA 酯化，得到側(cè)鏈含羧基的PVA。2）物理共混法：利用高分子鏈間分子間作用力形成分子聚集體，制備性能優(yōu)良的復合體系。例如以丙三醇為增塑劑，加入淀粉改性。3）與無機填料或有機小分子復合：其中無機填料如磷酸三鈣，生物活性玻璃等。有機小分子作為復合潤滑劑。4）與生物活性分子的復合：通過共混，制得成型凝膠或讓生物活性分子擴散進去。如膠原，透明質(zhì)酸鹽、纖維素、殼聚糖，海藻酸鹽等。

　　2.2. 蛋白質(zhì)水凝膠改性

　　蛋白溶液在一定濃度、pH值下通過合適的加熱變性、冷卻，形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)凝膠。蛋白質(zhì)具有多種有反應活性的側(cè)基，包括氨基、羥基、巰基、酚基、胍基和羧基等。活性基可作為化學改性和交聯(lián)位點，產(chǎn)生新的聚合物結(jié)構(gòu)。

　　蛋白質(zhì)水凝膠的吸脹改性主要有四種：一是簡單將水溶性蛋白質(zhì)交聯(lián)；二是用丙烯類化合物進行接枝共聚；三是弱親水基團轉(zhuǎn)換為強親水基團；四是用多元酸酐進行?；男浴Ｆ渲卸嘣狒男缘鞍拙哂休^高的吸水性。

　　2.3. 新型智能水凝膠改性

　　2.3.1. 物理交聯(lián)改性

　　物理交聯(lián)水凝膠在一定條件下是高分子溶液，當條件（如溫度、pH值等）改變時則形成凝膠。對于這種物理交聯(lián)的水凝膠研究較多的是聚乙二醇（PEG）與聚乳酸（PLA）的嵌段、接枝共聚物，聚乙二醇與聚對苯二甲酸丁烯酯（PBT）的嵌段共聚物（PEG-BT）。這類水凝膠可以原位形成凝膠，具有低毒、易生物降解的優(yōu)點，特別適用于生物醫(yī)藥、藥學等領(lǐng)域。

　　2.3.2. 快速響應改性

　　方法有：1） 縮小凝膠的體積尺寸。凝膠的響應時間與其線性尺寸的平方成正比。2） 合成具有孔結(jié)構(gòu)的凝膠。有效擴散距離由相鄰孔間的距離平均值控制，所以含孔結(jié)構(gòu)的凝膠可加快體積的變化。3） 在凝膠基體中引人接枝鏈，增強凝膠收縮塌陷時網(wǎng)絡(luò)與水分子之間的排斥作用。此法可形成具有孔結(jié)構(gòu)的凝膠和接枝聚合物凝膠。

　　2.3.3. 規(guī)則構(gòu)造改性

　　合成具有規(guī)則構(gòu)造的水凝膠是智能型水凝膠改性的主要研究方向之一。改性方法一是引入能通過分子問相互作用形成有序結(jié)構(gòu)的分子，例如聚電解質(zhì)凝膠同帶相反電荷的表面活性劑之間復合物的形成列；二是通過化學鍵在水凝膠中引入能自組裝的側(cè)基，如含有晶體或液晶側(cè)基的疏水性單體和親水性單體的共聚就屬于這一類。最近幾年，在分子結(jié)構(gòu)中含有晶體或液晶結(jié)構(gòu)側(cè)基的水凝膠合成研究也有了一定的進展。

　　3. 水凝膠復合、制備改性

　　通過改變復合對象、制備工藝等途徑，賦予水凝膠多方面的優(yōu)良性能。以下舉例說明。

　　3.1.PVA水凝膠與明膠

　　復合明膠是膠原降解的產(chǎn)物。明膠具有良好的生物親和性，沒有抗原性，在體內(nèi)能完全吸收。明膠隨溫度升高或降低具有溶膠與凝膠的可逆轉(zhuǎn)化的優(yōu)良特性，但未交聯(lián)的明膠膜易溶于水、硬脆，力學性能差。嘉峪檢測網(wǎng)發(fā)現(xiàn)PVA 水凝膠與明膠復合的方法是將一定量的明膠加熱溶解，加入到一定濃度的PVA水溶液中，反復冷凍成型，解凍，制得性能更優(yōu)化的復合水凝膠，在生物醫(yī)藥方面具有巨大的實際意義。

　　3.2納米水凝膠的制備改性

　　3.2.1. 乳液聚合法

　　乳液聚合法是將聚合單體加入到含有乳化劑而無引發(fā)劑的水相中，在劇烈的攪拌下形成小液滴，再加人引發(fā)劑或通過高能輻射在水相中引發(fā)單體聚合形成納米粒子。由乳液聚合制備的納米凝膠的粒徑20-300 nm 之間。Vinogradov 等[14]制備了聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）與聚乙烯亞胺（PEI）共聚物水凝膠納米粒，可固定類維生素A 酸、消炎痛、寡核苷酸或疏水性分子等。

　　3.2.2. 輻射聚合法

　　輻射聚合法是利用γ 射線或電子射線輻射引發(fā)單體聚合來制備納米凝膠的方法，該法適合于制備數(shù)量小、純度高的生物醫(yī)用材料。Ulański等發(fā)現(xiàn)，許多水溶性聚合物，如聚乙烯醇（PVA）、聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）等，在輻射條件下都會得到內(nèi)部交聯(lián)的分子結(jié)構(gòu)。

　　3.2.3. 分散聚合法

　　分散聚合是反應前單體、分散劑和引發(fā)劑都溶解在介質(zhì)中形成均相體系，隨反應進行，聚合物鏈達到臨界鏈長，不溶解在介質(zhì)中的聚合物沉析出來，借助于分散劑穩(wěn)定地懸浮在介質(zhì)中，形成穩(wěn)定分散體系。Capek通過分散聚合制備出了梳型、星型、接枝共聚納米凝膠。Leobandung在聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯Poly （NIPA-co-polyethylene glycol methacrylate）水凝膠納米粒上載入等量胰島素后，納米粒在高溫、高剪切力條件下對胰島素起到保護作用。

　　3.2.4. 自組裝法

　　自組裝是指由不同分子之間相互作用自發(fā)形成超分子結(jié)構(gòu)的過程，對生物分子良好的識別性能為可逆網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的組裝提供了可靠保障。Kataoka等合成了聚乙二醇（PEG）-聚天冬氨酸嵌段共聚物，并制備了包裹阿霉素的納米膠束粒子，粒徑為幾十納米。在動物實驗中，膠束粒子攜帶藥物得以在腫瘤部位長期有效釋放，而對周圍的正常組織則無影響。

　　3.2.5. 互穿網(wǎng)絡(luò)（IPN）法

　　IPN 水凝膠納米粒是指由兩種共混的聚合物分子鏈相互貫穿并以化學鍵的方式各自交聯(lián)而形成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)納米凝膠，該技術(shù)也是制備水凝膠納米粒的方法之一。如Shin 等在N-異丙基丙烯酰胺（NIPAm）、N,N-亞甲基雙丙烯酰胺（N, N-methylene double acrylamide）形成的均相體系中加入四甲基正硅酸（Tetramethyl-d12 orthosilicate）鹽，加水分解形成納米多孔硅土，紫外照射下使NIPAm、N, N-methylene double acrylamide 反應形成IPN 凝膠，制備出了互穿結(jié)構(gòu)的復合水凝膠納米粒。當溫度升高時，聚合物水凝膠收縮，迫使藥物進入多孔的通道中。

　　4. 水凝膠改性在生物醫(yī)學中的應用

　　4.1. 傷口敷料及人工器官

　　高吸水凝膠又稱高吸水樹脂，能吸收自身重量10~5000 倍的水、鹽水、氨、尿液和血液。高吸水保水蛋白質(zhì)水凝膠也有廣泛的應用。PVA水凝膠可吸收大量滲液而不與傷口粘連，不易感染。在人工關(guān)節(jié)、人造肌肉、人工玻璃體、人工角膜、虹膜等方面也有應用。

　　4.2. 組織細胞培養(yǎng)

　　經(jīng)過改性的PEG 水凝膠中共價結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），提高生物支架材料上的種子細胞的初始種植效率；加入轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）可促進細胞外基質(zhì)（ECM）的產(chǎn)生。短肽精氨酸–甘氨酸–天冬氨酸（RGD）增強了細胞間和細胞材料間的黏附。異丙基丙烯酰胺（PNIPA）凝膠可成功進行軟骨、皮膚、角膜、肝臟方面的體內(nèi)外移植研究。

　　4.3. 分子檢測與分離

　　凝膠因可根據(jù)分離物質(zhì)設(shè)計凝膠的交聯(lián)密度或單體結(jié)構(gòu)，用于蛋白質(zhì)、酶、抗原和抗體的分離，和常規(guī)方法相比，該法快速、靈敏、準確。

　　4.4. 智能材料與生物傳感

　　智能型水凝膠對環(huán)境的細微變化或刺激能做出及時響應。受關(guān)注的形狀記憶材料，用PVA水凝膠可以制得。等采用液晶蛋白分析法，檢測濃度低的免疫球蛋白G（IgG）、牛血清蛋白（BSA）和異硫氰酸熒光素（FITC）等。

　　4.5. 藥物緩釋載體及微膠囊

　　脂質(zhì)體的半徑在10 nm~100 nm 之間，藥物被包裹在這些結(jié)構(gòu)中的內(nèi)水相和雙層結(jié)構(gòu)之間的疏水域中，通過修飾在脂質(zhì)體表面安裝識別物質(zhì)如抗體來識別病源細胞的結(jié)構(gòu)。將 PVA 水凝膠作為藥物載體，與小分子藥物以結(jié)合健的形式相聯(lián)，或者將凝膠做成微膠囊，將小分子藥物包埋，使藥物釋放時間得到較大的延長，減少了藥物的用量。

　　生物醫(yī)學領(lǐng)域是改性水凝膠得到廣泛應用的重要領(lǐng)域之一。水凝膠通過改性在藥物緩釋、物質(zhì)分離、器官移植、組織培養(yǎng)、酶的固定以及免疫分析等方面具有許多優(yōu)異的性能，正吸引著眾多研究者對其不斷進行研究，期待早日應用于臨床實際，服務(wù)于大眾。需要注意的問題是，一定要從生物學的角度出發(fā)，尋找可以模擬的人體凝膠類型體系，以材料學的技術(shù)和標準，去實現(xiàn)醫(yī)學目標。要密切關(guān)注改性水凝膠的生物相容性、成本價格、生物可降解性、適用范圍，不斷改進，推動水凝膠產(chǎn)品升級優(yōu)化。