附件：藥用輔料登記資料要求（試行）（2019年第56號）.doc

藥用輔料登記資料要求（試行）
（2019年第56號）

品種名稱：XXXXX
登 記 人：XXXXX

輔料分類：

境內(nèi)外上市藥品中未有使用歷史的，包括
　　○1.1 新的分子結(jié)構(gòu)的輔料以及不屬于第1.2、1.3的輔料；
　　○1.2 由已有使用歷史的輔料經(jīng)簡單化學結(jié)構(gòu)改變（如鹽基，水合物等）；
　　○1.3 兩者及兩者以上已有使用歷史的輔料經(jīng)共處理得到的輔料；
　　○1.4 已有使用歷史但改變給藥途徑的輔料。

境內(nèi)外上市藥品中已有使用歷史的，且
　　○2.1 中國藥典/USP/EP/BP/JP均未收載的輔料；
　　○2.2 USP/EP/BP/JP之一已收載，但未在境內(nèi)上市藥品中使用的輔料；
　　○2.3 USP/EP/BP/JP之一已收載，中國藥典未收載的輔料；
　　○2.4 中國藥典已收載的輔料。

在食品或化妝品中已有使用歷史的，且
　　○3.1 具有食品安全國家標準的用于口服制劑的輔料；
　　○3.2具有化妝品國家或行業(yè)標準的用于外用制劑的輔料。

○其他
　　擬用制劑給藥途徑：○注射 ○吸入 ○眼用 ○局部及舌下 ○透皮 ○口服

○其他
　　來源：○動物或人 ○礦物 ○植物 ○化學合成 ○微生物發(fā)酵或生物工程

○其他

一、登記資料項目

1 登記人基本信息

1.1 登記人名稱、地址、生產(chǎn)地址

1.2 證明性文件

1.3 研究資料保存地址

2 輔料基本信息

2.1 名稱

2.2 結(jié)構(gòu)與組成

2.3 理化性質(zhì)及基本特性

2.4 境內(nèi)外批準上市及使用信息

2.5 國內(nèi)外藥典收載情況

3 生產(chǎn)信息

3.1 生產(chǎn)工藝和過程控制

3.2 物料控制

3.3 關(guān)鍵步驟和中間體的控制

3.4 工藝驗證和評價

3.5 生產(chǎn)工藝的開發(fā)

4 特性鑒定

4.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究

4.2 雜質(zhì)研究

4.3 功能特性

5 質(zhì)量控制

5.1 質(zhì)量標準

5.2 分析方法的驗證

5.3 質(zhì)量標準制定依據(jù)

6 批檢驗報告

7 穩(wěn)定性研究

7.1 穩(wěn)定性總結(jié)

7.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

7.3 輔料的包裝

8 藥理毒理研究

二、登記資料正文及撰寫要求

1 登記人基本信息

1.1 登記人名稱、登記地址、生產(chǎn)地址

提供登記人的名稱、登記地址、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址。

生產(chǎn)地址應(yīng)精確至生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線。

1.2 證明性文件

境內(nèi)藥用輔料登記人需提交以下證明文件：

（1）登記人營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。對登記人委托第三方進行生產(chǎn)的，應(yīng)同時提交委托書等相關(guān)文件、生產(chǎn)者相關(guān)信息及營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。

（2）對于申請藥用明膠空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠的境內(nèi)登記人，需另提供：①申請藥用空心膠囊的，應(yīng)提供明膠的合法來源證明文件，包括藥用明膠的批準證明文件、標準、檢驗報告、藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件；②申請膠囊用明膠、藥用明膠的，應(yīng)提供明膠制備原料的來源、種類、標準等相關(guān)資料和證明。

境外藥用輔料登記人應(yīng)授權(quán)中國代表機構(gòu)提交以下證明文件：

（1）登記人合法生產(chǎn)資格證明文件、公證文件及其中文譯文。對登記人委托第三方進行生產(chǎn)的，應(yīng)同時提交委托書等相關(guān)文件及生產(chǎn)者相關(guān)信息及證明文件（如有）。

（2）登記人委托中國境內(nèi)代理機構(gòu)注冊的授權(quán)文書、公證文件及其中文譯文。中國境內(nèi)代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照或者登記人常駐中國境內(nèi)辦事機構(gòu)的《外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證》。

（3）登記藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性藥用輔料進口的，須提供制備膠囊的主要原材料——明膠的制備原料的來源、種類等相關(guān)資料和證明，并提供制備原料來源于沒有發(fā)生瘋牛病疫情國家的政府證明文件。

境外藥用輔料建議提供人源或動物源性輔料的相關(guān)證明文件。

1.3 研究資料保存地址

提供藥用輔料研究資料的保存地址，應(yīng)精確至門牌號。如研究資料有多個保存地址的，均需提交。

2 輔料基本信息

2.1 名稱

提供輔料的中文通用名（如適用，以中國藥典名為準）、英文名、漢語拼音、化學名、曾用名、化學文摘（CAS）號等。如有UNII號及其他名稱（包括國內(nèi)外藥典收載的名稱）建議一并提供。

預(yù)混輔料[注1]和共處理輔料[注2]應(yīng)明確所使用的單一輔料并進行定性和定量的描述，可提交典型配方用于說明，實際應(yīng)用的具體配方應(yīng)根據(jù)使用情況作為附件包括在登記資料中或在藥品注冊時進行提供。

注1：預(yù)混輔料（pre-mixed excipient）是指兩種或兩種以上輔料通過低至中等剪切力進行混合，這是一種簡單的物理混合物。各組分混合后仍保持為獨立的化學實體，各成分的化學特性并未變化。預(yù)混輔料可以是固態(tài)或液態(tài)，單純的物理混合時間較短。

注2：共處理輔料（co-processed excipient）是兩種或兩種以上輔料的結(jié)合物，該結(jié)合物的物理特性發(fā)生了改變但化學特性無明顯變化。這種物理特性的改變無法通過單純的物理混合而獲得，在某些情況下，有可能以成鹽形式存在。

2.2 結(jié)構(gòu)與組成

提供輔料的結(jié)構(gòu)與組成信息，如結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，高分子藥用輔料應(yīng)明確型號、分子量范圍、聚合度、取代度等。有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。

預(yù)混輔料和共處理輔料應(yīng)提交每一組分的結(jié)構(gòu)信息。

2.3 理化性質(zhì)及基本特性

提供輔料已知的物理和化學性質(zhì)，如：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點或沸點、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度、密度（堆密度、振實密度等）以及功能相關(guān)性指標等。

預(yù)混輔料應(yīng)提交產(chǎn)品性狀等基本特性信息。

2.4 境內(nèi)外批準登記等相關(guān)信息及用途

2.4.1 境內(nèi)歷史批準信息

提供境內(nèi)歷史批準的相關(guān)信息（如有）。

2.4.2 其他國家的相關(guān)信息

提供擬登記產(chǎn)品在境外作為藥用輔料的相關(guān)信息（如適用）。

2.4.3 用途信息

提供該輔料的給藥途徑信息以及最大每日參考劑量及參考依據(jù)。使用該輔料的藥品已在境內(nèi)外獲準上市的，提供相關(guān)藥品的劑型、給藥途徑等；尚未有使用該輔料的藥品獲準上市的，應(yīng)提供該藥用輔料的預(yù)期給藥途徑以及正在使用該輔料進行注冊的藥品信息。如有生產(chǎn)商已知的不建議的給藥途徑或限定的使用劑量，也應(yīng)予以明確并提供相關(guān)參考說明。以上信息應(yīng)盡可能提供。

2.5 國內(nèi)外藥典收載情況

提供該藥用輔料被國內(nèi)外藥典及我國國家標準收載的信息。

3 生產(chǎn)信息

3.1 生產(chǎn)工藝和過程控制

（1）工藝綜述：按工藝步驟提供工藝流程圖，并進行生產(chǎn)工藝綜述。

（2）工藝詳述：按工藝流程標明工藝參數(shù)和所用溶劑等。如為化學合成的藥用輔料，還應(yīng)提供反應(yīng)條件（如溫度、壓力、時間、催化劑等）及其化學反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學結(jié)構(gòu)式。

以商業(yè)批為代表，列明主要工藝步驟、各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標。

對于人或動物來源的輔料，該輔料的生產(chǎn)工藝中應(yīng)有明確的病毒滅活與清除的工藝步驟，并須對其進行驗證。

（3）說明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據(jù)。

（4）設(shè)備：提供主要和特殊的生產(chǎn)設(shè)備。

生產(chǎn)設(shè)備資料可以按照下述表格形式提交：

生產(chǎn)設(shè)備一覽表

3.2 物料控制

3.2.1 關(guān)鍵物料控制信息

對關(guān)鍵物料的控制按下表提供信息。

關(guān)鍵物料控制信息

注：如動物來源、植物來源、化學合成等。

3.2.2 物料控制信息詳述

按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。

物料控制信息

注：如動物來源、植物來源、化學合成等。

提供以上物料的來源、明確引用標準，或提供內(nèi)控標準（包括項目、檢測方法和限度），必要時提供方法學驗證資料。

3.3 關(guān)鍵步驟和中間體的控制

列出關(guān)鍵步驟（如：終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟，人或動物來源輔料的病毒滅活/去除步驟）。適用時，提供關(guān)鍵過程控制及參數(shù)，提供具體的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論），支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。存在分離的中間體時，應(yīng)列出其質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。

3.4 工藝驗證和評價

3.4.1工藝穩(wěn)定性評估

提供輔料工藝穩(wěn)定的相關(guān)評估資料，如5批以上的產(chǎn)品質(zhì)量回顧性報告等。

3.4.2工藝驗證

提供工藝驗證方案、驗證報告等資料，必要時提供批生產(chǎn)記錄樣稿。

3.5 生產(chǎn)工藝的開發(fā)

提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。

提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。

詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括工藝路線、工藝參數(shù)、批量以及設(shè)備等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：

工藝研究數(shù)據(jù)匯總表

注1：說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究。

注2：說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與3.1項下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點。

4 特性鑒定

4.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究

4.1.1 結(jié)構(gòu)確證研究

（1）結(jié)構(gòu)確證信息

提供可用于對藥用輔料的結(jié)構(gòu)進行確證或表征的相關(guān)信息。

（2）結(jié)構(gòu)確證研究

應(yīng)結(jié)合制備工藝路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明，對于高分子藥用輔料，還需關(guān)注分子量及分子量分布、聚合度、取代度、紅外光譜等結(jié)構(gòu)確證信息。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進行解析。

為了確保生物制品來源的藥用輔料質(zhì)量的一致性，需要建立標準品/對照品或?qū)⑤o料與其天然類似物進行比較。對于生物制品類輔料具體見ICH關(guān)于生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的指南。

對來源于化學合成體或來源于動/植物的預(yù)混輔料，需要用不同的方法描述其特性，并進行定量和定性的描述，包括所有特殊信息。

4.1.2理化性質(zhì)

提供輔料理化性質(zhì)研究資料，如：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點或沸點、比旋度、溶解性、吸濕性、溶液pH、分配系數(shù)、解離常數(shù)、將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物）、粒度、來源等。

4.2 雜質(zhì)研究

4.2.1雜質(zhì)信息

結(jié)合輔料生產(chǎn)工藝，描述雜質(zhì)情況。

4.2.2 雜質(zhì)研究

應(yīng)根據(jù)藥用輔料的分子特性、來源、制備工藝等進行雜質(zhì)研究，如對于高分子輔料，應(yīng)重點研究殘留單體、催化劑以及生產(chǎn)工藝帶來的雜質(zhì)。評估雜質(zhì)對藥用輔料安全性、功能性等的影響，并進行相應(yīng)的控制。

4.3 功能特性

4.3.1功能特性信息

結(jié)合輔料在制劑中的用途及給藥途徑，提供輔料有關(guān)功能性指標信息（如適用）。

4.3.2 功能特性研究

結(jié)合輔料在制劑中的用途及給藥途徑，詳細說明該藥用輔料的主要功能特性并提供相應(yīng)的研究資料。

如：粘合劑可提供表面張力、粒度及粒度分布、溶解性、粘度、比表面積、堆積度等適用的特性指標。

5 質(zhì)量控制

5.1 質(zhì)量標準

提供藥用輔料的質(zhì)量標準。質(zhì)量標準應(yīng)當符合《中華人民共和國藥典》現(xiàn)行版的通用技術(shù)要求和格式，并使用其術(shù)語和計量單位。

5.2 分析方法的驗證

提供質(zhì)量標準中有關(guān)項目的方法學驗證資料。對于現(xiàn)行版中國藥典/美國藥典/歐洲藥典/英國藥典/日本藥典已收載的品種，如采用藥典標準方法，可視情況開展方法學確認。

5.3 質(zhì)量標準制定依據(jù)

說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。質(zhì)量標準起草說明應(yīng)當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。

6 批檢驗報告

提供不少于三批生產(chǎn)樣品的檢驗報告。如果有委托外單位檢驗的項目需說明。委托檢驗的受托方需具備相關(guān)資質(zhì)。

7 穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩(wěn)定性試驗。如適用，描述針對所選用包材進行的相容性和支持性研究。

7.1 穩(wěn)定性總結(jié)

總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果，對各項指標變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期。

7.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。

7.3 輔料的包裝

說明輔料的包裝及選擇依據(jù)，提供包裝標簽樣稿。

8 藥理毒理研究

一般需提供的藥理毒理研究資料和/或文獻資料包括：

（1）藥理毒理研究資料綜述。

（2）對擬應(yīng)用藥物的藥效學影響試驗資料和/或文獻資料。

（3）非臨床藥代動力學試驗資料和/或文獻資料。

（4）安全藥理學的試驗資料和/或文獻資料。

（5）單次給藥毒理性的試驗資料和/或文獻資料。

（6）重復(fù)給藥毒理性的試驗資料和/或文獻資料。

（7）過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和/或文獻資料。

（8）遺傳毒性試驗資料和/或文獻資料。

（9）生殖毒性試驗資料和/或文獻資料。

（10）致癌試驗資料和/或文獻資料。

（11）其他安全性試驗資料和/或文獻資料。

根據(jù)藥用輔料的上市狀態(tài)、應(yīng)用情況、風險程度等確定需提交的研究資料和/或文獻資料，如不需要某項研究資料時，應(yīng)在相應(yīng)的研究項目下予以說明。藥用輔料的藥理毒理研究可單獨進行也可通過合理設(shè)計與關(guān)聯(lián)制劑的藥理毒理研究合并進行。

三、登記資料說明

1基于輔料（在制劑中）的使用歷史及藥典收載情況，附表1列出了不同類別輔料所需提供的資料文件。

2 登記資料應(yīng)列出全部資料項目，對按附表1規(guī)定無需提供的資料，應(yīng)在該項資料項目下進行說明。

3對于之前按注冊程序已獲批準證明文件的藥用輔料，如登記可按附表1第2.4類資料要求提供資料。審評過程中可根據(jù)需要補充資料。

4輔料已有使用歷史的定義：該輔料已在境內(nèi)外批準制劑中使用且給藥途徑相同。

5境外批準制劑的范圍：僅限在美國、歐盟、日本批準上市的制劑。

6 對于分類未涵蓋的藥用輔料，請選擇“其他”，其登記資料的要求根據(jù)使用歷史和藥典收載情況提交相關(guān)的登記資料。

7 境內(nèi)外上市藥品中已有使用歷史的，對于中國藥典已收載，USP/EP/BP/JP均未收載的藥用輔料參照2.2類提交登記資料。

8 對于同一輔料同時屬于不同分類的情況，應(yīng)按照風險等級高的分類進行登記提交相關(guān)技術(shù)資料。

附表1

藥用輔料登記資料表

注：+ 需提供相關(guān)資料的項目
　　　　- 無需提供相關(guān)資料的項目
　　　　± 根據(jù)需要提供相關(guān)資料的項目

備注：*

境內(nèi)外上市藥品中未有使用歷史的，包括
　　1.1 新的分子結(jié)構(gòu)的輔料以及不屬于第1.2、1.3的輔料；
　　1.2 由已有使用歷史的輔料經(jīng)簡單化學結(jié)構(gòu)改變（如鹽基，水合物等）；
　　1.3 兩者及兩者以上已有使用歷史的輔料經(jīng)共處理得到的輔料；
　　1.4 已有使用歷史但改變給藥途徑的輔料。

境內(nèi)外上市藥品中已有使用歷史的，且
　　2.1 中國藥典/USP/EP/BP/JP均未收載的輔料；
　　2.2 USP/EP/BP/JP之一已收載，但未在境內(nèi)上市藥品中使用的輔料；
　　2.3 USP/EP/BP/JP之一已收載，中國藥典未收載的輔料；
　　2.4 中國藥典已收載的輔料。

在食品或化妝品中已有使用歷史的，且
　　3.1 具有食品安全國家標準的用于口服制劑的輔料；
　　3.2 具有化妝品國家或行業(yè)標準的用于外用制劑的輔料。

注：

（1）高風險藥用輔料一般包括：動物源或人源的藥用輔料；用于注射劑、眼用制劑、吸入制劑等的藥用輔料。對于高風險輔料的登記資料要求，可根據(jù)輔料在特定制劑中的應(yīng)用以及相應(yīng)的技術(shù)要求，按需提供，或在審評過程中根據(jù)特定制劑及輔料在制劑中的應(yīng)用情況根據(jù)需要補充資料。

（2）對于已有使用歷史的輔料，若該輔料超出相應(yīng)給藥途徑的歷史最大使用量，應(yīng)提供相關(guān)安全性數(shù)據(jù)等資料。

（3）對預(yù)混輔料，應(yīng)根據(jù)其在制劑中的應(yīng)用及配方組成中各輔料成分情況，選擇合適的資料要求進行登記。

（4）以上登記資料分類要求作為登記人資料準備的指導(dǎo)，藥品審評中心可根據(jù)制劑的技術(shù)審評需要提出資料補充要求。

（5）根據(jù)輔料分類不同，登記資料3.2.1與3.2.2，3.4.1與3.4.2，4.1.1（1）與（2）中提供一組研究資料即可。