附件：輔助生殖用胚胎移植導管注冊技術審查指導原則（2019年第78號）.doc

輔助生殖用胚胎移植導管注冊技術審查指導原則
（2019年第78號）

本指導原則旨在為注冊申請人進行輔助生殖用胚胎移植導管產品注冊申報提供參考，同時也為審評機構對注冊申報資料的技術審評提供技術指導。

本指導原則系對輔助生殖用胚胎移植導管產品的一般要求，注冊申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學依據。

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則所涉及的輔助生殖用胚胎移植導管，是指在體外受精-胚胎移植及其衍生技術操作過程中，用于將配子、合子和胚胎向子宮腔內或輸卵管內移植用的胚胎移植導管。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

描述申報產品的管理類別、分類編碼。該產品按第二類醫(yī)療器械管理，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）中18婦產科、輔助生殖和避孕器械目錄下的07輔助生殖器械項下的01輔助生殖導管。

2.產品描述

產品描述應全面、詳細，提供在胚胎移植過程中產品預期與人體、配子、合子及胚胎接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時間等。

產品描述應包括申報產品名稱、產品原材料、結構、預期用途、技術性能指標及其制定依據。必要時提供結構圖示及說明。通常情況下一套完整的胚胎移植導管包括：內管（移植管）、外管（導引管）、內圓錐接頭、插芯（可不帶）、不銹鋼管（可不帶）、護套，有的胚胎移植導管還帶有可移動的定位環(huán)。

3.規(guī)格型號

對于存在多種型號規(guī)格的產品，說明產品的規(guī)格型號及劃分依據、明確各規(guī)格型號的區(qū)別?？刹捎脤Ρ缺韺Σ煌?guī)格型號的結構組成、性能指標加以描述。

4.包裝說明

提供與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。

5.產品適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍：應當明確產品的適用范圍，明確產品適用的體外輔助生殖階段及其具體作用。

（2）禁忌癥：如適用，應當說明產品不適宜應用的某些情況或特定的人群。

6.參考的同類產品或前代產品

應當提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申請注冊產品的研發(fā)背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

注冊申請人應綜述該類產品國內外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明本次申報產品與已上市同類及前代產品（如有）的相同點和不同點，比較的項目應包括產品名稱、原材料、結構、性能指標、適用范圍、生產工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家等。

7.原材料控制

提供產品全部原材料的質量控制資料，包括各原材料來源、質量控制標準及驗證數(shù)據等。注冊申請人應選擇無致癌、致畸，無生殖毒性和遺傳毒性的原材料，提交材料安全性數(shù)據表、可瀝濾物分析、相關毒理學數(shù)據、臨床應用史等資料。

采用的產品初包裝材料應通過理化特性、毒理學特性評價，以證明在產品滅菌及貯存和運輸過程中包裝材料對產品性能和安全性不產生不利影響。應提供初包裝材料的來源、質量控制標準及驗證數(shù)據的資料。

（二）研究資料

至少應包含如下內容：

1.產品性能研究

胚胎移植導管的結構、尺寸、表面處理方式等對術中疼痛和出血、配子、合子及胚胎皆有影響。為達到預期性能的要求，設計開發(fā)時要考慮到產品使用時穿刺過程中對患者、配子、合子、及胚胎的損害，以及操作的便利性。

產品性能研究資料應當包括但不限于產品技術要求中的相關性能指標，應涵蓋有效性、安全性指標以及與質量控制相關指標的確定依據、所采用的標準/方法以及采用的理由等。

（1）詳述所有性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（2）應說明細菌內毒素限量及其設定依據，說明環(huán)氧乙烷及其他雜質的限量及其設定依據。

（3）特殊性能研究

對于注冊申請人采用新材料制造的產品或聲稱的更安全/操作更簡單等其他特殊性能，企業(yè)應根據產品特點制定相應的性能要求，設計驗證該項特殊性能的試驗方法，闡明試驗方法的來源或提供方法學驗證資料。

若申報產品組成結構與已在國內上市同類產品差別較大，則需提供產品對患者及配子、合子、胚胎影響的研究資料。

（4）說明產品是否需在超聲引導下使用。

2.生物相容性評價研究

需對成品中與患者、配子、合子、胚胎直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。

生物相容性評價研究資料需包括：

（1）生物相容性評價的依據和方法。

（2）產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。

（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

（4）對于現(xiàn)有數(shù)據或試驗結果的評價。

參考GB/T16886系列標準，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括熱原、細胞毒性試驗、致敏試驗、刺激試驗、急性全身毒性試驗、溶血試驗和鼠胚試驗。囊胚細胞數(shù)是一項評價胚胎發(fā)育狀況的敏感和定量指標，鼠胚試驗宜兼用囊胚細胞計數(shù)法對發(fā)育期的胚胎進行分析（試驗品處理組與陰性對照組相比囊胚細胞數(shù)應無明顯差異）。由于人精子存活試驗是用于判斷受試物對生殖細胞及胚胎潛在毒性廣為接受的指標，建議參考YY/T1535—2017《人類體外輔助生殖技術用醫(yī)療器械 生物學評價 人精子存活試驗》（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同），進行相關評價。

以上項目若不適用，應提供充分的理由和論證。

注冊申請人應避免選擇具有致癌、致畸及致突變性風險的原材料或成分。若申報產品的材料或成分具有上述風險或相關風險不明，注冊申請人應對其應用進行詳細的分析說明，并提供產品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評價資料。

可參照的國家標準及行業(yè)標準舉例（未標明年代號表示應參照最新版本）：

GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準
　　GB/T 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》
　　GB/T 14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》
　　GB/T 15812.1《非血管內導管 第1部分 一般性能試驗方法》
　　GB/T 18457《制造醫(yī)療器械用不銹鋼針管》
　　YY/T 0313《醫(yī)用高分子制產品 包裝和制造商提供信息的要求》
　　YY/T 0995《人類輔助生殖技術用醫(yī)療器械術語和定義》
　　YY/T 1434《人類體外輔助生殖技術用醫(yī)療器械體外鼠胚試驗》
　　YY/T 1535《人類體外輔助生殖技術用醫(yī)療器械生物學評價 人精子存活試驗》
　　《中華人民共和國藥典》

3.生物安全性研究

產品若含動物源性材料，應按照動物源產品提交相關材料的生物安全性研究資料。

4.滅菌工藝研究

（1）應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。產品的無菌保證水平（SAL）應達到1×10-6。

（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確采取的處理方法及限量要求。考慮到環(huán)氧乙烷具有致癌、致畸性，產品接觸配子、合子或胚胎，因此應盡可能降低環(huán)氧乙烷殘留。

5.產品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期

貨架有效期包括產品有效期和包裝有效期。產品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法，應遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681.1-2009 《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》和ASTM F1980 《Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices》。

對于包裝的有效期驗證，建議提交在選擇恰當?shù)牟牧虾桶b結構合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與與宣稱的運輸儲存條件真實下發(fā)生產品老化的機制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導致產品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應以實時老化方法測定和驗證。

（2）包裝及包裝完整性

在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。包裝設計及驗證應考慮導管彎折對管道通暢性及移植過程的影響。包裝驗證可參考標準包括GB/T 19633、YY/T0698系列標準、ISO 11607、ASTM D4169-16等。

6.其他資料

結合申報產品的特點，提交證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

（三）生產制造信息

應當明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點及控制參數(shù)。對生產工藝的可控性、穩(wěn)定性應進行確認。明確生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，并對殘留物對人體及配子、合子和胚胎的影響進行評價和分析。

有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

（四）產品的風險分析資料

按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》標準的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理。申請人在產品注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?綜合剩余風險是可接受的;已有適當方法獲得相關生產和生產后信息。評審結果應形成風險管理報告。風險管理資料應至少包括以下信息：

1.可能影響產品安全性的特征問題清單

應參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關特征的問題，但識別風險的來源并不局限于此。應對該類產品進行充分的風險識別，風險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產品的投訴/抱怨數(shù)據、醫(yī)學文獻、試驗室檢測、動物試驗數(shù)據、產品標簽標識、專家觀點等。對于風險識別信息的來源企業(yè)應具體說明，并提交有關支持文件或文獻。

2.產品有關危害的清單

注冊申請人應詳細列出與產品有關的已知和可預見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

注冊申請人應指出擬申報產品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。已識別的風險應至少包括但不局限于以下方面：

（1）原材料的生物學和化學危害：材料或材料來源變化;材料的生物相容性和對配子、合子及胚胎的影響。

（2）生產加工過程可能產生的危害：污染;微粒殘留;添加劑、助劑、輔劑的殘留;工藝用水;生產環(huán)境潔凈度;熱原;細菌內毒素。

（3）產品使用風險因素：選擇與使用不當;出血;疼痛;配子、合子、胚胎損傷;子宮損傷影響著床。

（4）滅菌過程可能產生的危害：滅菌方式對產品不適宜，滅菌不完全等。

（5）不正確使用產生的危害：未按照說明書中操作方法操作，使用過程中損傷母體組織、配子、合子及胚胎。

（6）產品包裝可能產生的危害：包裝破損、標識不清等。

注冊申請人應對所識別的風險提出具體的降低風險的措施。降低所申報產品的風險應依據YY/T 0316要求依次從設計、保護、說明書進行考慮。

注冊申請人應在產品生命全周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內?？赏ㄟ^產品設計控制、產品原材料選擇、產品技術性能指標的制定、動物試驗、臨床試驗、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風險至可接受水平，但不局限于上述內容。

產品風險分析資料應注意危害發(fā)生的對象包括患者、配子、合子、胚胎，應注意判定產品可能的潛在危害，以及危害發(fā)生的原因、危害水平以及采取的降低危害的措施。

（五）產品技術要求

注冊申請人應結合產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與檢驗方法。產品技術要求中應明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產品性能指標及試驗方法、產品描述一般信息（原材料、結構、涂層情況等）及產品包裝信息。產品技術要求中的內容引用國家標準、行業(yè)標準或中國藥典的，應保證其有效性，并注明相應標準的編號、年號及中國藥典的版本號。

具體指標包括但不限于以下內容：

1.物理性能：外觀（包括尖端構形）、尺寸及公差、距離指示標識、耐腐蝕性（若適用）、圓錐接頭、流量、密合性、連接強度、超聲顯影（若適用）等。

2.化學性能：還原物質、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（若適用）。

3.無菌。

4.細菌內毒素限值。

5.表面處理：如潤滑涂層成份及相關性能。

6.由于該產品直接接觸配子、合子、胚胎，產品技術要求中應包括鼠胚試驗性能指標。

對宣稱的所有其他技術參數(shù)和功能，均應在產品技術要求中予以規(guī)定。

（六）產品的注冊檢驗報告

注冊申請人應提供具有醫(yī)療器械檢驗資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告和預評價意見。此外，還應提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據。

所檢驗型號產品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。

（七）臨床評價

注冊申請人應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料。進口醫(yī)療器械還應提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準該產品上市時的臨床評價資料。

根據《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號），分類編碼為18-07-01的一次性使用胚胎移植導管免于進行臨床試驗。但若聲稱產品更安全、簡單或使用了新材料、活性成分、新技術、新設計等，應有相應的臨床數(shù)據支持。如開展臨床試驗，應符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）要求，如提交境外臨床試驗數(shù)據，應符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）相關要求。

（八）產品說明書和標簽

產品說明書和標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求，同時還應注意以下幾點（不限于此）：

1.產品說明書及標簽中應對產品中相關致癌、致畸及致突變性成分予以明確，提示相關的風險及應采取的安全預防措施。

2.明確胚胎移植前的準備事項及與其配合使用的注射裝置的要求。

3.禁忌癥：應列出禁忌癥，如對產品原材料或成分有過敏史者禁用。

4.警示信息：應列出適用于胚胎移植導管的警告。警告中包括器械相關的嚴重不良事件或潛在的安全危害，并且還應包含可能的后果。

5.注意事項：列出產品使用相關的注意事項，如：“在移植管吸入胚胎前用培養(yǎng)液沖洗移植管”，“移植管取出后，須在顯微鏡下仔細檢查移植管，確保無胚胎遺留”等。

6.應提交標簽、單包裝的印刷版示意圖。

7.說明書和標簽中明確鼠胚試驗結果及內毒素限量。

三、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

5.《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）

6.《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

7.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）

8.GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

9.YY/T 0995-2015《人類輔助生殖技術用醫(yī)療器械 術語和定義》

10.YY/T 1434-2016《人類體外輔助生殖技術用醫(yī)療器械體外鼠胚試驗》

11.European Commission，Guidelines for conformity assessment of In Vitro Fertilisation（IVF）and Assisted reproduction Technologies（ART）products[2012-01-01]

四、起草單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。