附件：以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第3號）.doc

以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中
藥物定性、定量及體外釋放研究
注冊審查指導(dǎo)原則

目前，以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品（本指導(dǎo)原則簡稱為藥械組合醫(yī)療器械）中，藥物與醫(yī)療器械組合形式主要是將藥物與醫(yī)療器械進(jìn)行物理結(jié)合（如混合、涂覆等）或化學(xué)鍵合等。常見的藥械組合醫(yī)療器械有帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導(dǎo)管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等。

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人開展藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料中的藥物定性、定量及體外釋放研究，以滿足技術(shù)審評的基本要求，同時有助于審評機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門及該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對注冊申報資料的準(zhǔn)備。由于該類產(chǎn)品品種多樣，申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對資料進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展和提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時地調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則涉及的藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實(shí)體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品，其中以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品按照醫(yī)療器械有關(guān)要求申報注冊，簡稱藥械組合醫(yī)療器械。

本指導(dǎo)原則適用于藥械組合醫(yī)療器械的藥物定性、定量及體外釋放研究，可為此類產(chǎn)品的研發(fā)、注冊申報、技術(shù)審評等環(huán)節(jié)提供參考。

本指導(dǎo)原則不適用于以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品。

二、研究內(nèi)容

保證藥械組合醫(yī)療器械的安全、有效、質(zhì)量可控是研發(fā)和評價應(yīng)遵循的基本原則。藥械組合醫(yī)療器械中，所含藥物起輔助作用，需整體評估組合產(chǎn)品的新增風(fēng)險和風(fēng)險受益比，充分考慮藥物部分和器械部分的相互作用帶來的影響，考慮藥物部分較其單獨(dú)使用時給藥途徑、劑量、預(yù)期作用等可能發(fā)生變化及帶來的影響，因此建議基于藥物和醫(yī)療器械的組合形式及臨床預(yù)期用途，對該類產(chǎn)品進(jìn)行藥物相關(guān)性能的研究，如藥物的定性、定量及體外釋放等。

一般情況下，藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品需進(jìn)行藥物定性、定量研究。對于通過將藥物釋放到預(yù)期部位（如采用緩釋、控釋或其他釋放方式）而發(fā)揮效用的產(chǎn)品，如帶藥物涂層的支架、帶藥球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、含銀敷料等，需進(jìn)行藥物體外釋放研究。對于不通過將藥物釋放到預(yù)期部位而發(fā)揮效用的產(chǎn)品，如通過共價鍵結(jié)合添加肝素的人工血管等，則無需進(jìn)行藥物體外釋放研究，但可通過體外釋放研究評估產(chǎn)品的穩(wěn)定性、涂層牢固度等。

添加有生物活性物質(zhì)的產(chǎn)品，如含生物活性物質(zhì)的骨科器械和含肝素涂層的器械，需根據(jù)其作用機(jī)理開展相關(guān)研究，對主要成分進(jìn)行鑒定，可通過含量、活性、效價等形式的研究進(jìn)行定性、定量。

申請人可根據(jù)產(chǎn)品的組合形式、預(yù)期用途、藥物作用方式等參照此原則，選擇合適的研究內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則是對藥械組合醫(yī)療器械藥物定性、定量及體外釋放研究的一般要求，對于具體產(chǎn)品，若有專門的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)，建議參考相應(yīng)的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)的具體要求。申請人應(yīng)依據(jù)組合產(chǎn)品的具體特性和研究目的對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并對在研究過程中評價技術(shù)的設(shè)計、實(shí)施及結(jié)果應(yīng)用的科學(xué)性和合理性進(jìn)行充分的闡述。

三、藥物定性、定量、體外釋放及方法學(xué)驗(yàn)證

（一）藥物定性、定量

藥物定性的目的在于確定被分析物是目標(biāo)物，而非其它物質(zhì)。用于鑒別的分析方法應(yīng)具有較強(qiáng)的專屬性。藥物定量的目的在于準(zhǔn)確測定藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品中所載藥物的量。常用的分析方法包括理化方法及生物學(xué)方法等。

藥物定性、定量分析方法應(yīng)優(yōu)先選用標(biāo)準(zhǔn)方法，如國際標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)等，在使用上述方法之前，可參照中國藥典四部中9099《分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則》、9100《分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》和9101《分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則中規(guī)定的方法進(jìn)行方法確認(rèn)或轉(zhuǎn)移，以確保方法的適用性。如果無適用方法，可參照由知名技術(shù)組織或有關(guān)科技文獻(xiàn)或期刊中公布的方法，開發(fā)適宜的新方法并進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證。在某些情況下，如原材料的合成工藝改變、分析方法中某些參數(shù)發(fā)生改變?nèi)缟V柱型號、流動相、柱流速等，應(yīng)考慮是否需要對分析方法再次進(jìn)行全面的或部分的驗(yàn)證，以確保分析方法可行。

對于可以直接在器械上或采用產(chǎn)品原液進(jìn)行藥物定性和定量進(jìn)行試驗(yàn)的產(chǎn)品，可直接進(jìn)行產(chǎn)品的藥物定性、定量研究;需將藥物從醫(yī)療器械中浸提（洗脫或分離）出來或適當(dāng)稀釋后進(jìn)行試驗(yàn)的產(chǎn)品，提供浸提液/稀釋液制備及分析方法確定的依據(jù)。

建議申請人根據(jù)藥物性質(zhì)、組合形式、器械材質(zhì)等產(chǎn)品特性，選擇合適的處理方法并論述其適用性。對于需浸提后進(jìn)行分析的產(chǎn)品，浸提液制備及分析方法可參照以下內(nèi)容開展研究。

1.浸提液的制備

選擇終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)，浸提樣品宜盡可能選取所有含藥部位，如截取含藥組件的部分進(jìn)行浸提，需論述其合理性?？疾煲蛩赝ǔ０ǎ?/p>

（1）浸提溶劑：需考慮藥物的溶解性、穩(wěn)定性等，尤其是具有生物活性的物質(zhì)在浸提液制備過程中應(yīng)避免其活性的改變。

（2）浸提比例：宜使溶液中藥物濃度保持在適宜的范圍內(nèi)。

（3）浸提程度：適用的制備方法應(yīng)確保所含藥物洗脫完全，以達(dá)到極限浸提為原則。

（4）浸提方式：可采取靜置、振蕩、超聲、回流等方式。必要時，可根據(jù)不同分析儀器及方法的要求，對浸提液處理（如離心、過濾等）后進(jìn)行測定。

除此之外，基于分析手段的多樣性，也可先對藥物進(jìn)行衍生、酸解、酶解等處理后，進(jìn)行測定。

2.分析方法

根據(jù)產(chǎn)品中所含藥物的種類及分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、生物活性等，選擇適宜的定性、定量方法。藥物定性一般與定量同時進(jìn)行，常見的分析方法包括高效液相色譜法（HPLC）、紫外-可見分光光度法（UV-Vis）等。如含有紫杉醇、雷帕霉素、鹽酸利多卡因等藥物的醫(yī)療器械，可采用上述兩種方法進(jìn)行分析。

采用高效液相色譜法時，可以通過保留時間（tR）和/或光譜相似度定性。用于定量時，可通過測定峰面積，使用內(nèi)標(biāo)法或外標(biāo)法等進(jìn)行計算。

采用紫外-可見分光光度法時，可以通過特定波長范圍內(nèi)光譜圖、最大吸收波長（λmax）或兩個特定波長處的吸光度比值而定性。用于定量時，可在特定波長處測定吸光度，使用對照品比較法或吸收系數(shù)法等進(jìn)行計算。

除此之外，其他的分析方法也可用于藥物的定性、定量分析，如藥物官能團(tuán)的特異性反應(yīng)、原子吸收分光光度法（AAS）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、氣相色譜法（GC）、質(zhì)譜法（MS）等，如含銀的醫(yī)療器械，可采用原子吸收分光光度法、電感耦合等離子體發(fā)射光譜法或電感耦合等離子體發(fā)射光譜-質(zhì)譜法進(jìn)行分析。

（二）藥物體外釋放

藥物體外釋放是在適宜的條件下，對藥械組合醫(yī)療器械進(jìn)行的藥物體外釋放速率及釋放量的試驗(yàn)。其目的是考察藥械組合醫(yī)療器械中藥物在體外的釋放情況及其規(guī)律，對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行控制，同時也可為動物試驗(yàn)和臨床評價提供參考。

合理的藥物體外釋放行為是藥械組合醫(yī)療器械質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，對于保證產(chǎn)品臨床使用的安全性和有效性具有重要意義。體外釋放試驗(yàn)宜論證與體內(nèi)釋放試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性，考慮產(chǎn)品臨床使用情況，也可根據(jù)試驗(yàn)需求，進(jìn)行加速釋放試驗(yàn)。

一般情況下，藥物體外釋放試驗(yàn)通過測定藥械組合醫(yī)療器械在各時間點(diǎn)藥物的釋放率，來表征藥物的體外釋放行為。釋放率可通過釋放到介質(zhì)中藥物的含量和/或釋放試驗(yàn)后產(chǎn)品上剩余藥物含量計算而得。

在藥物體外釋放試驗(yàn)中，應(yīng)至少考慮以下因素：

1.試驗(yàn)樣品

選擇終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)，宜盡可能選取所有含藥部位，如截取含藥組件的部分進(jìn)行浸提應(yīng)論述其合理性。可適當(dāng)增加測試樣品數(shù)量以降低樣品差異性引起的數(shù)據(jù)偏差。

2.釋放溫度

根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期使用部位，參考各國藥典中相應(yīng)內(nèi)容，選擇合適的溫度。如無特殊要求，通常選擇 37℃ ±1℃模擬人體正常體溫，32℃±1℃模擬表皮溫度。

3.釋放介質(zhì)

根據(jù)藥械組合醫(yī)療器械預(yù)期使用部位的生理環(huán)境以及藥物理化性質(zhì)等因素確定釋放介質(zhì)，如生理鹽水、磷酸鹽緩沖液，或添加表面活性劑、有機(jī)溶劑、防腐劑、含相關(guān)生物酶的釋放介質(zhì)、血清等。

4.時間點(diǎn)設(shè)置

時間點(diǎn)的設(shè)置需充分考慮產(chǎn)品中藥物在臨床的釋放情況。對于需要在體內(nèi)快速釋放的藥物（如帶藥球囊擴(kuò)張導(dǎo)管等）可設(shè)置一個時間點(diǎn)考察體外釋放情況。對于需要緩釋的器械（如帶藥物涂層的支架等），建議至少涵蓋藥物釋放的初始階段、中間階段和最后階段。初始階段為藥物釋放的活躍期，用于考察是否存在突釋效應(yīng);中間階段用于確定釋藥特性;最后階段表現(xiàn)藥物釋放的穩(wěn)定期（又稱平臺期），用于考察藥物釋放是否完全，如冠狀動脈藥物洗脫支架一般要求至少釋放80%標(biāo)稱藥物含量時達(dá)到平臺期。如果體外釋放預(yù)期為非全部釋放，釋放時間宜考慮能覆蓋藥物洗脫量達(dá)到穩(wěn)定的時間點(diǎn)。

藥物體外釋放試驗(yàn)中，藥物的測定方法一般與定量方法一致，也可采用其他經(jīng)驗(yàn)證的方法。如果藥物為避光藥物，應(yīng)關(guān)注藥物的避光要求。

（三）方法學(xué)驗(yàn)證

方法學(xué)驗(yàn)證的目的是證明建立的方法適合于相應(yīng)檢測的要求，根據(jù)研究目的，可能需要的驗(yàn)證指標(biāo)有專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性等。對于含有生物活性物質(zhì)的生物學(xué)測定方法驗(yàn)證需參照相關(guān)指導(dǎo)原則開展方法學(xué)驗(yàn)證。

需要說明的是，在方法開發(fā)和驗(yàn)證過程中，需要考慮基質(zhì)效應(yīng)的影響?；|(zhì)效應(yīng)指的是在對分析物的濃度或質(zhì)量測定過程中，來自樣品中一種或幾種其他化合物的綜合影響。需驗(yàn)證在采用開發(fā)的方法對藥物進(jìn)行測定時，不會因其他成分的存在而對擬研究藥物造成干擾。

1.專屬性

專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、基質(zhì)等）可能存在下，采用的分析方法能正確鑒定、檢測出被測物的能力。宜采用適宜的方法對專屬性進(jìn)行驗(yàn)證，并排除其他成分的影響，如色譜方法中，應(yīng)附典型圖譜，標(biāo)明被測物的位置，且分離度符合相應(yīng)要求。

藥物定性、定量、體外釋放研究的測定方法，均應(yīng)考察其專屬性。如專屬性不強(qiáng)，應(yīng)采用一種或多種不同原理的方法予以補(bǔ)充。

2.準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度系指用所建立方法測定的結(jié)果與真實(shí)值或參比值接近的程度，通常用回收率來評價。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的線性范圍內(nèi)試驗(yàn)。

用于回收率試驗(yàn)的樣品宜采用不含待測成分的空白樣品，可以采用加標(biāo)回收率試驗(yàn)。根據(jù)分析目的和樣品的濃度范圍，在以下兩種方法中任選其一：（1）在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)于100%濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的測定結(jié)果進(jìn)行評價;（2）設(shè)計3種不同的濃度，覆蓋線性范圍的高、中、低濃度并考慮樣品的濃度范圍，每種濃度分別制備至少3份供試品溶液進(jìn)行測定，計算回收率。

不同分析水平的可接受回收率也不同。樣品中待測成分含量和回收率限度關(guān)系可參考表1。在基質(zhì)復(fù)雜、組分含量較低及多成分等分析中，回收率限度可適當(dāng)放寬。

表1 藥械組合醫(yī)療器械中藥物含量和回收率限度

3.精密度

精密度系指在規(guī)定的測定條件下，同一份均勻供試液，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。

藥物定量測定應(yīng)考察方法的精密度。根據(jù)分析目的和樣品的濃度范圍，在以下兩種方法中任選其一：

（1）在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)于100%濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的測定結(jié)果進(jìn)行評價。

（2）設(shè)計3種不同的濃度，覆蓋線性范圍的高、中、低濃度并考慮樣品的濃度范圍，每種濃度分別制備至少3份供試品溶液進(jìn)行測定。精密度的數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)報告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對標(biāo)準(zhǔn)偏差或置信區(qū)間。樣品中待測成分含量和精密度可接受范圍可參考表2。在基質(zhì)復(fù)雜、組分含量低于0.01%及多成分等分析中，精密度限度可適當(dāng)放寬。

表2 藥械組合醫(yī)療器械中藥物含量與精密度可接受范圍關(guān)系

4.檢測限

檢測限系指樣品中被測物能被檢測出的最低量。檢測限僅作為定性鑒別的依據(jù)，沒有定量意義。常用的方法如下：

（1）直觀法

用已知濃度的被測物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。

（2）信噪比法

適用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進(jìn)行比較，確定出能被可靠地檢測出的被測物質(zhì)最低濃度或量。一般以信噪比為3:1或2:1時相應(yīng)濃度確定為檢測限。

（3）基于響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率法

按照LOD=3.3δ/S公式計算，式中LOD為檢測限、δ為響應(yīng)值的偏差、S為標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率。δ可以通過下列方法測得：①測定空白值的標(biāo)準(zhǔn)偏差;②采用標(biāo)準(zhǔn)曲線的剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差或是截距的標(biāo)準(zhǔn)偏差。以上計算方法獲得的檢測限數(shù)據(jù)須用含量相近的樣品進(jìn)行驗(yàn)證。附測定圖譜，說明試驗(yàn)過程和檢測限結(jié)果。

5.定量限

定量限系指試樣中被測物能被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應(yīng)符合準(zhǔn)確度和精密度的要求。藥物含量測定方法，應(yīng)確定方法的定量限。常用的方法如下：

（1）直觀法

用已知濃度的被測物，試驗(yàn)出能被可靠地定量測定的最低濃度和量。

（2）信噪比法

適用于能顯示基線噪音的分析方法，即將已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進(jìn)行比較，確定出能被可靠地定量的被測物質(zhì)的最低濃度或量，一般以信噪比為10:1時相應(yīng)濃度確定為定量限。

（3）基于響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率法

按照LOQ=10δ/S公式計算，式中LOQ為定量限、δ為響應(yīng)值的偏差、S為標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率。δ可以通過下列方法測得：①測定空白值的標(biāo)準(zhǔn)偏差;②采用標(biāo)準(zhǔn)曲線的剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差或是截距的標(biāo)準(zhǔn)偏差。以上計算方法獲得的定量數(shù)據(jù)須用含量相近的樣品進(jìn)行驗(yàn)證。附測定圖譜，說明試驗(yàn)過程和定量結(jié)果，包括準(zhǔn)確度和精密度驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

6.線性

線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，線性試驗(yàn)結(jié)果與試驗(yàn)中被測物濃度直接呈比例關(guān)系的程度，是含量測定的基礎(chǔ)。線性試驗(yàn)應(yīng)至少包含5個不同濃度水平。以測得的響應(yīng)信號與被測物濃度/含量作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。必要時，響應(yīng)信號可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行線性回歸計算，或采用描述濃度/含量-響應(yīng)關(guān)系的非線性模型。線性數(shù)據(jù)應(yīng)至少列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)、線性圖（或其他數(shù)學(xué)模型）。

7.范圍

范圍系指分析方法能達(dá)到精密度、準(zhǔn)確度和線性要求時的高低限濃度或量的區(qū)間。范圍根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用及其線性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果和要求確定。

選擇的方法應(yīng)保證待測藥物濃度在其線性范圍內(nèi)，必要時可對浸提液進(jìn)行稀釋或濃縮。

8.耐用性

耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度。如果測試條件要求苛刻，則應(yīng)在方法中寫明，并注明可以接受變動的范圍。

9.系統(tǒng)適用性

適用時，還應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)適用性考察。如高效液相色譜法的適用性試驗(yàn)通常包括理論塔板數(shù)、分離度、靈敏度、拖尾因子、重復(fù)性等。

四、報告內(nèi)容

研究報告一般包括試驗(yàn)論述、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)報告。其中，試驗(yàn)論述應(yīng)說明產(chǎn)品基本信息（材料組成、人體接觸途徑及接觸時間等）及藥物基本信息、試驗(yàn)樣品選擇依據(jù);浸提條件描述及其選擇依據(jù)（如適用）;測定方法來源、適用性論述或測定方法驗(yàn)證報告。試驗(yàn)方案應(yīng)包括浸提液制備（如適用）及測試方法、數(shù)據(jù)分析方案。試驗(yàn)報告應(yīng)報告詳細(xì)的測試方法（包括設(shè)備及試劑來源、樣品制備步驟，必要時附圖）、測試結(jié)果、數(shù)據(jù)處理、結(jié)論及典型性圖譜等。

五、參考文獻(xiàn)

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六、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心