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　　原創(chuàng)：小藥丸

　　9月18日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通告，出臺(tái)了《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，旨在規(guī)范和指導(dǎo)我國(guó)治療晚期非小細(xì)胞肺癌藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇，提供可參考的技術(shù)規(guī)范?！对瓌t》所涉及的觀點(diǎn)代表了當(dāng)前NMPA對(duì)晚期NSCLC臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇的審評(píng)認(rèn)識(shí)，適用于支持晚期NSCLC適應(yīng)癥注冊(cè)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及終點(diǎn)選擇，NMPA鼓勵(lì)研發(fā)從業(yè)人員探索科學(xué)創(chuàng)新的終點(diǎn)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并及時(shí)與NMPA的審評(píng)部門溝通和交流。

　　晚期非小細(xì)胞肺癌診療歷程

　　肺癌是中國(guó)和世界范圍發(fā)病率最高的癌癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年中國(guó)新發(fā)肺癌病例約78.7萬(wàn)人，死亡63.1萬(wàn)人。其中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總體的85%。

　　早期肺癌患者預(yù)后較好，但由于肺癌確診時(shí)多數(shù)患者分期較晚，肺癌患者整體的五年生存率僅20%左右，生存率亟待提升，整個(gè)肺癌領(lǐng)域尚存在較大的臨床需求未被滿足。

　　從1997年EGFR抑制劑進(jìn)入臨床到目前多個(gè)藥物一線治療地位的確立，經(jīng)歷了20多年的時(shí)間。

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開資料整理

　　2018年國(guó)內(nèi)非小細(xì)胞肺癌新增臨床試驗(yàn)兩項(xiàng)指標(biāo)突出

　　2018年，國(guó)內(nèi)新增了320項(xiàng)腫瘤臨床試驗(yàn)，同比增長(zhǎng)56%，其中新增I期臨床試驗(yàn)數(shù)量149個(gè)、新增II期臨床試驗(yàn)數(shù)量69個(gè)、新增III期臨床試驗(yàn)數(shù)量98個(gè)。新增試驗(yàn)共招募患者規(guī)模達(dá)到49517人，涉及到293個(gè)藥物。

　　按照腫瘤種類分類，非小細(xì)胞肺癌的新增臨床試驗(yàn)數(shù)量最多，達(dá)到47項(xiàng)，招募患者人數(shù)9116，試驗(yàn)人數(shù)最多，遙遙領(lǐng)先于其他瘤種。

　　現(xiàn)階段晚期NSCLC的治療目標(biāo)及主要標(biāo)準(zhǔn)

　　就整體的臨床治療而言，現(xiàn)階段晚期NSCLC的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)患者生命，提高生活質(zhì)量。

　　總生存期(OS)是反映NSCLC患者生存獲益的直接終點(diǎn)，其臨床意義重于無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)等替代終點(diǎn)。在后續(xù)治療均衡的情況下，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外專家考慮認(rèn)為，在轉(zhuǎn)移性肺鱗癌中，2.5個(gè)月以上OS獲益被認(rèn)為具有顯著的臨床價(jià)值，非鱗癌中3.25個(gè)月以上的OS獲益被認(rèn)為具有顯著的臨床價(jià)值，目標(biāo)HR的點(diǎn)估計(jì)值通常不高于0.80。通常將風(fēng)險(xiǎn)比和中位獲益結(jié)合評(píng)價(jià)，認(rèn)為兩者均達(dá)到具有更穩(wěn)健的OS獲益。

　　現(xiàn)有主要三大類型治療藥物的發(fā)展方向

　　近年來(lái)，小分子酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用已顯著提高了NSCLC患者的生存，是現(xiàn)階段主要的三大類型治療藥物。

　　EGFR-TKI是目前治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的最有效藥物，截止目前EGFR-TKI已開發(fā)至第三代。代表性藥物為2015年上市的三代 EGFR-TKI奧希替尼，憑借優(yōu)異的臨床療效目前已經(jīng)成為EGFR突變NSCLC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)，EGFR-TKI通過(guò)與化療藥物聯(lián)合使用，進(jìn)一步延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存期是這類藥物發(fā)展的主要方向之一。

　　目前，用于NSCLC患者治療常見(jiàn)的抗血管生成藥物為貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗及安羅替尼。2018年5月，正大天晴安羅替尼經(jīng)國(guó)家藥品管理局批準(zhǔn)上市，用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療，成為全球首個(gè)用于肺癌治療的抗血管生成藥物。

　　除了單藥用于非小細(xì)胞肺癌的治療之外，臨床研究顯示，抗血管生成小分子靶向藥與PD-1/PD-L1單抗具有很好的協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)合使用可進(jìn)一步延長(zhǎng)這類小分子靶向藥的生命周期。

　　肺癌是免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1單抗的重要適應(yīng)癥之一，這類藥物最早用于肺癌的二線治療，海外Checkmate-017、Keynote-010、OAK及中國(guó)Checkmate-078等臨床研究相繼證明了PD-1/PD-L1單抗用于NSCLC二線治療的臨床獲益。

　　從總體上來(lái)看，PD-1/PD-L1單抗單藥治療的有效率較低，短期療效不顯著，但患者的長(zhǎng)期療效獲益顯著。與其他藥物聯(lián)合使用，并尋找合適的生物標(biāo)記物甄選目標(biāo)治療人群、提升療效是這類藥物未來(lái)發(fā)展的重要方向。

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