國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則的通告（2022年第28號）

發(fā)布時間：2022-06-28

為進(jìn)一步規(guī)范伴隨診斷試劑的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則.doc

國家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2022年6月28日

附件

與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷
試劑臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則

一、前言

隨著腫瘤生物學(xué)研究的進(jìn)展，一些新的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，同時，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)不同個體對同一藥物的反應(yīng)存在差異。宿主、腫瘤和外在因素會影響個體對抗腫瘤藥物的反應(yīng)。使用伴隨診斷試劑檢測腫瘤患者生物樣本中生物標(biāo)志物狀態(tài)，能夠?yàn)榭鼓[瘤藥物的安全和有效使用提供重要信息；在抗腫瘤藥物研發(fā)過程中，通過對疾病相關(guān)生物標(biāo)志物的檢測，有助于篩選出適合某類藥物治療的特定人群。部分抗腫瘤藥物的開發(fā)過程會同步開發(fā)伴隨診斷試劑，其臨床試驗(yàn)尤其是其關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)過程會使用伴隨診斷試劑?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)既可以支持藥物上市，亦可作為伴隨診斷試劑伴隨用途的確認(rèn)證據(jù)支持其上市。同步開發(fā)過程中抗腫瘤藥物及伴隨診斷試劑如何共同開展臨床試驗(yàn)是行業(yè)一直關(guān)注的問題。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)申請人開展與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)及相關(guān)臨床研究的注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是針對伴隨診斷試劑及抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。該文件為提供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本文件相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

二、適用范圍

以藥物臨床試驗(yàn)為時間節(jié)點(diǎn)可分為以下三種情況：

一是，在抗腫瘤藥物的開發(fā)過程中同步進(jìn)行伴隨診斷試劑的開發(fā)，在藥物臨床前及臨床研究過程中，通過與伴隨診斷試劑共同驗(yàn)證確認(rèn)，確定藥物可能安全有效的治療人群。抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同進(jìn)行研究的數(shù)據(jù)作為二者上市的支持性證據(jù)。

二是，抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中采用臨床試驗(yàn)分析方法（Clinical Trial Assay，以下簡稱“CTA”）進(jìn)行病例的生物標(biāo)志物分析，相應(yīng)的伴隨診斷試劑開發(fā)相對滯后?；贑TA的設(shè)計(jì)，相關(guān)研發(fā)人員可以將其作為后續(xù)伴隨診斷試劑開發(fā)的基礎(chǔ)或作為后續(xù)該藥物的候選伴隨診斷試劑。

三是，如抗腫瘤藥物在開發(fā)過程中，針對其伴隨診斷試劑的需求有已上市產(chǎn)品，在進(jìn)行充分的驗(yàn)證和確認(rèn)的基礎(chǔ)上，可選擇已上市產(chǎn)品作為該藥物的伴隨診斷試劑，參與藥物的研發(fā)過程?？鼓[瘤藥物及伴隨診斷試劑的臨床研究結(jié)果可作為藥物上市及伴隨診斷試劑變更的證據(jù)。

本指導(dǎo)原則適用于上述三種情況。如存在其他情況的，針對本指導(dǎo)原則的適用性，可與相關(guān)審評部門溝通。

三、伴隨診斷試劑/CTA相關(guān)要求

伴隨診斷試劑的性能直接影響抗腫瘤藥物的療效或相關(guān)不良反應(yīng)，因此在抗腫瘤藥物進(jìn)行關(guān)鍵性臨床研究時，應(yīng)使用臨床前性能已經(jīng)充分驗(yàn)證的試劑。整個藥物關(guān)鍵性臨床研究中各機(jī)構(gòu)應(yīng)使用相同的檢測試劑。在產(chǎn)品開發(fā)上，鼓勵抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開發(fā)同步申報(bào)，藥品審評部門與醫(yī)療器械技術(shù)審評部門針對同步開發(fā)的藥物和伴隨診斷試劑協(xié)同審評，在雙方對臨床試驗(yàn)均認(rèn)可的前提下，促使抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同期上市。

臨床試驗(yàn)中如使用CTA，應(yīng)保證該方法學(xué)的性能及穩(wěn)定性，一般而言，該方法的試劑組成、操作步驟、適用儀器、檢測實(shí)驗(yàn)室應(yīng)固定，且經(jīng)過性能評估。臨床試驗(yàn)過程中不建議使用多種分析方案、不同技術(shù)或缺乏跨實(shí)驗(yàn)室可再現(xiàn)的方法作為CTA，因?yàn)榇祟惙椒赡軐?dǎo)致檢測性能的變化以及檢測結(jié)果之間缺乏可比性。如果抗腫瘤藥物關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)用CTA，申請人應(yīng)有進(jìn)一步的伴隨診斷試劑的研發(fā)計(jì)劃，以確?？鼓[瘤藥物上市后能夠科學(xué)、合理的應(yīng)用于臨床。

四、伴隨診斷試劑臨床性能研究

伴隨診斷產(chǎn)品的臨床性能最終會影響藥物臨床試驗(yàn)的有效性研究，為了盡量減少試劑對于人群檢測的假陽性及假陰性，擬用于新藥關(guān)鍵臨床試驗(yàn)過程中的伴隨診斷試劑，應(yīng)在符合體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的條件下生產(chǎn)，且產(chǎn)品已經(jīng)定型，并已完成相關(guān)的產(chǎn)品性能研究。相關(guān)研究包括主要原材料研究、生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究、分析性能評估、能夠滿足臨床驗(yàn)證的穩(wěn)定性研究等。為了保證臨床試驗(yàn)中伴隨診斷試劑的質(zhì)量，試劑申請人應(yīng)在同步關(guān)鍵臨床試驗(yàn)之前完成三批產(chǎn)品的檢測報(bào)告。

（一）臨床陽性判斷值研究

伴隨診斷產(chǎn)品陽性判斷值是指臨床治療決策的界值（例如，檢測結(jié)果高于陽性判斷值的受試者可參加臨床試驗(yàn)并接受治療，而檢測結(jié)果低于陽性判斷值的受試者不能參加臨床試驗(yàn)）。該值可能是檢測限、定量限或具有臨床意義的陽性判斷值。

伴隨診斷試劑陽性判斷值的改變將影響臨床試驗(yàn)的有效性結(jié)果。因此，在藥物臨床試驗(yàn)前應(yīng)確定試劑的陽性判斷值，根據(jù)該陽性判斷值進(jìn)行臨床試驗(yàn)，不可隨意調(diào)整。如藥物臨床試驗(yàn)中因伴隨診斷試劑陽性判斷值設(shè)定缺乏合理性導(dǎo)致藥物臨床試驗(yàn)失敗則需要通過另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)來確認(rèn)新的陽性判斷值。

（二）試劑臨床性能研究

伴隨診斷試劑申請人應(yīng)對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行確認(rèn)。建議申請人按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，開展完整的臨床試驗(yàn)以確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參考《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則》中關(guān)于伴隨診斷試劑臨床性能研究的要求。

如產(chǎn)品在檢測過程中試驗(yàn)操作及結(jié)果判斷較為復(fù)雜，容易受到不同操作人員、不同研究機(jī)構(gòu)影響的情況下，建議申請人針對申報(bào)產(chǎn)品開展結(jié)果重現(xiàn)性研究，證明申報(bào)產(chǎn)品在不同檢測條件下檢測結(jié)果的一致性。

（三）使用已上市產(chǎn)品作為伴隨診斷試劑

抗腫瘤藥物可選擇境內(nèi)已上市的試劑作為新藥的伴隨診斷試劑開展臨床試驗(yàn)。其適用人群、腫瘤類型、樣本類型、檢測目標(biāo)物等應(yīng)能夠滿足同步研發(fā)臨床試驗(yàn)的要求。臨床試驗(yàn)采用境內(nèi)已上市的產(chǎn)品，在產(chǎn)品陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)等不發(fā)生變化的情況下，開展臨床試驗(yàn)之前可不再進(jìn)行產(chǎn)品性能研究、陽性判斷值研究、臨床性能等研究。已上市產(chǎn)品可通過變更注冊增加新的藥物伴隨診斷的預(yù)期用途。同步開展的臨床試驗(yàn)可以支持相關(guān)藥物上市申請及伴隨診斷試劑預(yù)期用途的變更申請。

五、同步研發(fā)臨床試驗(yàn)

伴隨診斷產(chǎn)品與抗腫瘤藥物同步開發(fā)的臨床試驗(yàn)，可為藥物安全有效及伴隨診斷產(chǎn)品的臨床意義提供核心證據(jù)。該研究應(yīng)為抗腫瘤藥物安全有效的確證研究，一般為藥物的III期或II期臨床試驗(yàn)。此類試驗(yàn)通常以抗腫瘤藥物有效性為主要目的，同時確認(rèn)伴隨診斷產(chǎn)品的伴隨用途。藥物臨床試驗(yàn)過程中伴隨診斷試劑的作用，包括作為藥物臨床試驗(yàn)過程中入組人群的篩選方法和作為藥物臨床試驗(yàn)過程中的生物標(biāo)志物分層分析等。

（一）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)首先需參考國家藥監(jiān)局發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可確認(rèn)具有伴隨診斷試劑的新藥的安全性與有效性，通常為隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，特殊情況下可進(jìn)行單臂設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，還有其他諸如籃式設(shè)計(jì)、傘式設(shè)計(jì)等新型研究設(shè)計(jì)。

1.隨機(jī)對照試驗(yàn)

1.1富集人群的隨機(jī)對照研究

在伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步開展的臨床試驗(yàn)中，依據(jù)伴隨診斷試劑進(jìn)行的富集設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)一般在受試者入組時，依賴于伴隨診斷試劑的檢測結(jié)果，符合某一生物標(biāo)志物狀態(tài)的人群入組至臨床試驗(yàn)中，針對此部分人群開展臨床研究。

富集設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，抗腫瘤藥物療效與伴隨診斷試劑的臨床意義直接相關(guān)，抗腫瘤藥物療效能夠滿足臨床要求，則伴隨診斷試劑臨床意義明確。

1.2非富集人群的隨機(jī)對照研究

在抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中，如同步開發(fā)的伴隨診斷試劑所檢測生物標(biāo)志物為前期已有充分的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)支持，但尚未經(jīng)臨床驗(yàn)證的生物標(biāo)志物，由于不能確定該生物標(biāo)志物與臨床結(jié)果的相關(guān)性，通常應(yīng)采用非標(biāo)志物富集人群的臨床試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)在進(jìn)行病例入組時，不依賴伴隨診斷試劑進(jìn)行病例的篩選，對于某一適應(yīng)證的人群全部入組，同時，在臨床試驗(yàn)中采用伴隨診斷試劑根據(jù)生物標(biāo)志物的狀態(tài)進(jìn)行分層分析。

在抗腫瘤藥物療效及伴隨診斷臨床意義評估時，應(yīng)考慮試驗(yàn)組與對照組藥效差異及試驗(yàn)組標(biāo)志物陽性人群與標(biāo)志物陰性人群藥效差異。如基于事先良好的設(shè)計(jì)，研究有足夠把握度證實(shí)目標(biāo)人群能夠從新藥治療中獲益顯著，則抗腫瘤藥物適應(yīng)證為此人群，同時，該臨床試驗(yàn)亦能夠確證伴隨診斷的臨床意義。

2.單臂試驗(yàn)（Single Arm Trial，SAT）

對于生物標(biāo)志物陽性且無標(biāo)準(zhǔn)治療或者罕見基因突變且相關(guān)藥物療效已經(jīng)明確的晚期腫瘤患者，只有新藥單藥顯示出了突破性的客觀緩解率（ORR）和持久的緩解持續(xù)時間（DOR），才可以考慮以SAT作為關(guān)鍵注冊臨床試驗(yàn)，此時應(yīng)選擇獨(dú)立評審委員會（IRC）評價的ORR作為主要研究終點(diǎn)并結(jié)合DOR、無進(jìn)展生存期（PFS）和1年總生存期（OS）率等綜合評價其臨床獲益。具體是否能夠以單臂試驗(yàn)開展關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，申請人應(yīng)參考已發(fā)布的《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》，充分評估前期研究數(shù)據(jù)，并且與技術(shù)審評部門積極溝通交流。

在單臂試驗(yàn)作為抗腫瘤藥物上市前關(guān)鍵性臨床研究的情況下，伴隨診斷試劑亦可考慮基于有限的病例數(shù)量基本認(rèn)可其臨床意義，進(jìn)行附條件批準(zhǔn)，待抗腫瘤藥物上市后依據(jù)產(chǎn)品注冊證中要求的確證性臨床試驗(yàn)完成后，伴隨診斷試劑注冊人將該部分上市后資料在產(chǎn)品延續(xù)注冊時遞交，進(jìn)一步確認(rèn)其臨床意義。如抗腫瘤藥物上市后確證性臨床試驗(yàn)涉及藥物適應(yīng)證變更的，伴隨診斷試劑注冊人應(yīng)適時提交變更申請，同時，提供支持該變更的臨床試驗(yàn)資料。

3.其他新型研究設(shè)計(jì)

隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究的深入，腫瘤的精準(zhǔn)診斷與靶向治療已成為腫瘤治療的重要手段。在腫瘤分子診斷過程中，一種腫瘤可能有多種分子分型或攜帶不同的突變基因，同時，不同的腫瘤可能攜帶相同的突變基因。在抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，出現(xiàn)了籃式試驗(yàn)與傘式試驗(yàn)等新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)理念。

籃式試驗(yàn)是將帶有相同靶點(diǎn)的不同腫瘤病例放進(jìn)一個臨床試驗(yàn)中進(jìn)行抗腫瘤藥物的研究，研究目的為某一個特定的靶向藥物是否在所有或某些帶有特定基因突變的腫瘤患者中有效。該設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)中研究多個瘤種，最終結(jié)果可能支持抗腫瘤藥物在一個或幾個瘤種中安全有效，伴隨診斷試劑在臨床試驗(yàn)過程中雖然檢測了多個瘤種，其預(yù)期用途應(yīng)為藥物明確安全有效的腫瘤人群。參與籃式試驗(yàn)的伴隨診斷試劑，其臨床性能研究應(yīng)能夠涵蓋該產(chǎn)品適用的不同腫瘤類型。

傘式試驗(yàn)是針對不同基因突變所致的同一腫瘤人群，將不同的靶點(diǎn)檢測在同一時間里完成，然后根據(jù)不同的靶基因分配不同的精準(zhǔn)靶藥物，其目的是針對不同的突變狀態(tài)的腫瘤患者，最終產(chǎn)生靶向治療確定的證據(jù)。此種設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，往往需要多個伴隨診斷試劑或多個標(biāo)志物聯(lián)檢的伴隨診斷試劑進(jìn)行病例的檢測，而臨床試驗(yàn)結(jié)果僅支持經(jīng)過臨床試驗(yàn)確認(rèn)的治療方式所對應(yīng)的標(biāo)志物檢測的臨床意義。參與傘式試驗(yàn)的伴隨診斷試劑，其臨床性能研究應(yīng)能夠涵蓋所有標(biāo)志物。

抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)涉及多個方面，關(guān)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中的其他要素，如主要終點(diǎn)選擇、是否允許交叉、統(tǒng)計(jì)假設(shè)等均應(yīng)遵循疾病發(fā)展過程的科學(xué)規(guī)律，并考慮藥物進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用的過程，在此不再贅述，開展確證性試驗(yàn)前，請與監(jiān)管部門溝通同步開發(fā)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

（二）伴隨試劑實(shí)施方案和要求

研究者應(yīng)當(dāng)在新藥的試驗(yàn)方案及報(bào)告中以適當(dāng)?shù)姆绞矫鞔_伴隨診斷試劑，伴隨診斷試劑應(yīng)明確從樣本采集至報(bào)告檢測結(jié)果全過程涉及的所有產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)中應(yīng)明確伴隨診斷試劑的作用。

（三）受試人群的選擇

抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開發(fā)的臨床試驗(yàn)入組人群主要依據(jù)抗腫瘤藥物臨床適應(yīng)證確定。篩選出的每個瘤種都需要確證其療效和安全性。每個瘤種樣本量應(yīng)依據(jù)抗腫瘤藥物療效指標(biāo)，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。

臨床試驗(yàn)應(yīng)能夠確證藥物在特定的目標(biāo)人群中的安全性和有效性，評價腫瘤患者的臨床獲益情況。臨床試驗(yàn)入組的人群應(yīng)在探索性研究中觀察到具有一定的療效，還應(yīng)考慮其他的影響因素：（1）腫瘤類型及分期；（2）疾病的分級、既往治療或其他標(biāo)準(zhǔn)化的患者狀況測量；（3）研究分層因素，如年齡、性別、種族、腫瘤大小、體力狀況等。

藥物臨床試驗(yàn)過程中，一般按照臨床試驗(yàn)方案要求對入組病例進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測，標(biāo)志物檢測所用樣本一般為前瞻性采集的樣本。如采用生物標(biāo)志物作為入組標(biāo)準(zhǔn)，可使用富集設(shè)計(jì)對標(biāo)志物特定狀態(tài)進(jìn)行富集，確保足夠數(shù)量的受試者入組，以滿足臨床評價的要求。

生物標(biāo)志物不作為入組標(biāo)準(zhǔn)時，人群入組除了應(yīng)滿足抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)受試者入組標(biāo)準(zhǔn)，還需考慮待分析人群中標(biāo)志物的陽性率，臨床試驗(yàn)需保證具有各標(biāo)志物狀態(tài)的人群能夠評價抗腫瘤藥物的有效性與安全性。對于能夠評估標(biāo)志物表達(dá)程度的伴隨診斷試劑，臨床試驗(yàn)入組病例時應(yīng)考慮表達(dá)不同標(biāo)志物的病例均有一定的樣本量。

在某些特殊的情況下，針對入組病例無法獲得前瞻性采集樣本時，也可采用病例的既往留存樣本，采用此種方式入組的人群應(yīng)避免因選擇病例留存樣本而產(chǎn)生偏倚。不能在設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)之外富集或缺失具有某一特征的病例。

（四）療效評價

同步研發(fā)的臨床研究主要是評價新藥的臨床獲益情況，依據(jù)藥物的獲益從而證實(shí)伴隨診斷試劑的作用。支持藥物批準(zhǔn)上市的療效終點(diǎn)指標(biāo)通常是顯示臨床獲益的證據(jù)，直接的生存證據(jù)如OS，或其他替代終點(diǎn)如PFS、ORR等。申請人應(yīng)根據(jù)所研究的藥物類別、腫瘤類型、當(dāng)前臨床治療狀況以及開發(fā)目標(biāo)等來綜合考慮，選擇適當(dāng)?shù)闹饕痛我熜е笜?biāo)。有關(guān)各終點(diǎn)指標(biāo)選擇的考慮請參見《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。

（五）統(tǒng)計(jì)分析

基于抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開發(fā)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一般而言，針對抗腫瘤藥物療效相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析同樣能夠確認(rèn)生物標(biāo)志物臨床意義。如臨床試驗(yàn)未采用標(biāo)志物富集入組的策略，臨床試驗(yàn)中為了確認(rèn)受試藥物對某一特定人群是否有效，應(yīng)進(jìn)一步依據(jù)病例樣本中標(biāo)志物的狀態(tài)對病例進(jìn)行分層分析，具體的分層方法需在試驗(yàn)方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中闡明。標(biāo)志物分層分析的結(jié)果應(yīng)能夠體現(xiàn)伴隨診斷試劑的臨床意義。

（六）臨床試驗(yàn)資料要求

同步開發(fā)的臨床試驗(yàn)資料主要包括臨床試驗(yàn)方案及臨床試驗(yàn)報(bào)告等，支持伴隨診斷試劑臨床意義的藥物臨床試驗(yàn)資料應(yīng)與藥品申請人遞交藥品審評部門的資料一致。該部分資料可由試劑申請人作為伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)資料進(jìn)行提交，或由藥物申請人按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于醫(yī)療器械主文檔登記事項(xiàng)的公告》（2021年第36號）進(jìn)行主文檔登記，試劑申請人在遞交申報(bào)資料時應(yīng)對該主文檔文件進(jìn)行關(guān)聯(lián)。

1.伴隨診斷試劑介紹

臨床試驗(yàn)告中應(yīng)明確伴隨診斷試劑的基本信息，根據(jù)方案中提供的伴隨診斷試劑信息應(yīng)能夠?qū)?yīng)至申報(bào)的伴隨診斷試劑。臨床試驗(yàn)應(yīng)明確適用樣本類型，適用樣本可為新鮮樣本或凍存樣本，樣本的保存條件應(yīng)滿足伴隨診斷試劑說明書的要求。

臨床試驗(yàn)應(yīng)明確樣本信息，包括但不限于以下幾個方面，（1）樣本類型，例如FFPE組織、新鮮組織、冰凍組織、血液等；（2）腫瘤樣本的腫瘤百分比/基質(zhì)/壞死比例；（3）潛在的抑制物或交叉反應(yīng)物的含量，例如黑色素；（4）收集樣本的解剖學(xué)部位；（5）腫瘤類型：原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性；（6）樣品采集方式：如手術(shù)取材或細(xì)針穿刺等；（7）樣本的保存及運(yùn)輸條件等。

2.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表

同步開發(fā)臨床試驗(yàn)建議以列表的形式對伴隨診斷試劑檢測結(jié)果進(jìn)行匯總，數(shù)據(jù)匯總表應(yīng)包括以下內(nèi)容：受試者編號、年齡、性別、樣本類型、病例臨床背景信息、伴隨診斷試劑檢測結(jié)果、臨床試驗(yàn)分組、抗腫瘤藥物療效，具體形式可參考附件。病例的背景信息應(yīng)明確患者腫瘤類型、分期、既往治療方案等內(nèi)容，病例臨床評價終點(diǎn)建議參考《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。采用標(biāo)志物富集設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，對于未入組至臨床試驗(yàn)的病例，數(shù)據(jù)匯總表可不體現(xiàn)臨床試驗(yàn)分組及病例臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的內(nèi)容。數(shù)據(jù)匯總表可由伴隨診斷試劑申請人進(jìn)行匯總。

3.臨床試驗(yàn)報(bào)告附件

抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開發(fā)的臨床試驗(yàn)資料中，伴隨診斷試劑申請人應(yīng)將相關(guān)伴隨診斷試劑和抗腫瘤藥物說明書作為附件提交。

4.伴隨診斷試劑臨床意義的支持性證據(jù)基于全部的抗腫瘤藥物關(guān)鍵性臨床研究。如抗腫瘤藥物在審評過程中藥品審評部門要求其進(jìn)一步補(bǔ)充相關(guān)資料，則伴隨診斷試劑申請人在提交藥物臨床試驗(yàn)資料時，應(yīng)將藥物臨床試驗(yàn)需要補(bǔ)充的資料一并提交。

5.資料簽章要求

藥物臨床試驗(yàn)資料相關(guān)簽字、簽章應(yīng)滿足藥品審評相關(guān)資料遞交要求。此外，藥品生產(chǎn)企業(yè)提交的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)資料應(yīng)有藥品生產(chǎn)企業(yè)簽章。

六、采用CTA進(jìn)行臨床試驗(yàn)相關(guān)要求

如藥物臨床臨床試驗(yàn)采用CTA進(jìn)行生物標(biāo)志物分析，應(yīng)充分考慮生物標(biāo)志物檢測的樣本類型、收集方法、處理和保存方式及保存時間、實(shí)驗(yàn)操作過程的規(guī)范化對生物標(biāo)志物檢測的影響。建立一個樣本采集、儲存和評估的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP），以保證生物標(biāo)志物檢測結(jié)果的穩(wěn)定性。

抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)病例采用CTA進(jìn)行生物標(biāo)志物分析，申請人應(yīng)明確后續(xù)伴隨診斷試劑的開發(fā)計(jì)劃。后續(xù)開發(fā)的伴隨診斷試劑應(yīng)進(jìn)行臨床性能研究及伴隨診斷臨床意義研究，臨床意義研究應(yīng)采用橋接試驗(yàn)的路徑。關(guān)于臨床性能研究及橋接試驗(yàn)的相關(guān)要求，建議參考《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。

七、產(chǎn)品說明書

抗腫瘤藥物及伴隨診斷試劑說明書中相關(guān)內(nèi)容應(yīng)與二者共同研發(fā)的臨床試驗(yàn)保持一致。

（一）伴隨診斷試劑說明書要求：

1.預(yù)期用途

伴隨診斷試劑預(yù)期用途應(yīng)依據(jù)抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開發(fā)的臨床試驗(yàn)確定，依據(jù)臨床試驗(yàn)中得出的藥物適應(yīng)證，確定相關(guān)伴隨診斷試劑的預(yù)期用途，應(yīng)明確檢測結(jié)果的臨床意義，即能夠指導(dǎo)某一治療類產(chǎn)品的應(yīng)用，預(yù)期用途應(yīng)包括：腫瘤類型、樣本類型、標(biāo)志物狀態(tài)、藥物名稱等內(nèi)容。伴隨診斷試劑的預(yù)期用途應(yīng)與相關(guān)抗腫瘤藥物適應(yīng)證相對應(yīng)。如：抗腫瘤藥物奧希替尼與人EGFR T790M檢測試劑同步開發(fā)的臨床試驗(yàn)證明奧希替尼適用證為：用于既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在 EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。對應(yīng)人EGFR T790M檢測試劑預(yù)期用途確定為該產(chǎn)品用于檢測非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）成人患者FFPE組織中EGFR T790M 突變，用于患者使用奧希替尼治療的伴隨診斷。如適應(yīng)癥發(fā)生變化，應(yīng)提供相應(yīng)的臨床試驗(yàn)證據(jù)進(jìn)行變更申請。

2.產(chǎn)品說明書中陽性判斷值應(yīng)與同步開發(fā)的臨床試驗(yàn)中伴隨診斷試劑所用陽性判斷值一致。

3.伴隨診斷試劑說明書中產(chǎn)品性能指標(biāo)部分應(yīng)有抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開發(fā)的臨床試驗(yàn)總結(jié)，包括：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、入組人群、樣本量、人口學(xué)分析、疾病特征分析、不同標(biāo)志物分層中的藥物藥效等。

（二）抗腫瘤藥物說明書要求

1.適應(yīng)證

抗腫瘤藥物說明書中僅在適應(yīng)證或用法用量項(xiàng)下描述為藥物的使用需結(jié)合由國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的伴隨診斷試劑的檢測結(jié)果。

如奧希替尼：一線使用本品治療前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽性的患者。對于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，使用本品治療前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。

帕博利珠單抗：帕博利珠單抗適用于由國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測評估為PD-L1腫瘤比例分?jǐn)?shù)（TPS）≥1%的表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線單藥治療。

2.臨床試驗(yàn)

建議申請人在產(chǎn)品說明書中臨床試驗(yàn)部分載明抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑的同步研發(fā)的臨床試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容，包括：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、入組人群、樣本量、人口學(xué)分析、疾病特征分析、不同標(biāo)志物分層中的藥物藥效、臨床試驗(yàn)過程中所用伴隨診斷試劑等。

八、接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

國家藥品監(jiān)督管理局針對藥品和醫(yī)療器械分別發(fā)布了《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》和《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》。伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)包括產(chǎn)品臨床性能研究及伴隨診斷臨床意義研究兩方面，本指導(dǎo)原則重點(diǎn)討論伴隨診斷臨床證據(jù)的接受境外臨床試驗(yàn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的考慮。

對于抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑在境外同步開發(fā)的臨床試驗(yàn)和包括中國在內(nèi)的國際多中心臨床試驗(yàn)，在滿足上述指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上可作為支持抗腫瘤藥物和伴隨診斷試劑境內(nèi)上市的臨床資料。以下分別介紹伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的考量。

（一）伴隨診斷試劑接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

1.同步開發(fā)臨床試驗(yàn)境內(nèi)外使用同一伴隨診斷試劑

針對全球多中心臨床試驗(yàn)中各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)使用同一伴隨診斷試劑及全球多中心臨床試驗(yàn)和中國境內(nèi)臨床試驗(yàn)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)使用同一伴隨診斷試劑的情況，針對伴隨診斷試劑臨床意義的證據(jù)為藥品審評部門認(rèn)可的支持該藥物上市的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

2.同步開發(fā)臨床試驗(yàn)境內(nèi)外使用不同的伴隨診斷試劑

針對全球多中心臨床試驗(yàn)中國境內(nèi)外使用伴隨診斷試劑不同及中國拓展臨床試驗(yàn)與全球多中心臨床試驗(yàn)使用伴隨診斷試劑不同的情況，對于申報(bào)中國境內(nèi)同步開發(fā)的伴隨診斷試劑，雖然抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)?zāi)軌驖M足藥物上市的條件下，但境內(nèi)伴隨診斷試劑的臨床規(guī)模可能不足以支持其上市。試劑申請人應(yīng)將該試劑與境外藥物臨床試驗(yàn)中所用的試劑進(jìn)行橋接試驗(yàn)，該部分試驗(yàn)可以在境外或境內(nèi)完成。橋接試驗(yàn)的結(jié)果可支持該試劑上市。

3.在藥效學(xué)數(shù)據(jù)能夠滿足評價產(chǎn)品臨床意義的前提下，針對進(jìn)口產(chǎn)品應(yīng)評估該類產(chǎn)品在境內(nèi)應(yīng)用是否存在臨床試驗(yàn)條件的差異，如醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療設(shè)施、研究者能力等。如存在差異，應(yīng)針對差異內(nèi)容在中國境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)（如PD-L1的結(jié)果重現(xiàn)性研究等）。

（二）抗腫瘤藥物接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于我國藥品注冊申請的，應(yīng)提供境外臨床試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合ICH 臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）的相關(guān)要求，并與我國GCP 規(guī)范要求相一致。同時需對有效性、安全性、種族敏感性進(jìn)行分析。具體條件請參考《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，并需與藥品審評中心就具體數(shù)據(jù)進(jìn)行溝通交流。

（三）其他

境外進(jìn)行的抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開發(fā)的臨床試驗(yàn)如能夠滿足本指導(dǎo)原則的要求，但臨床試驗(yàn)方案及報(bào)告中未明確伴隨診斷試劑相關(guān)信息，應(yīng)由出具臨床試驗(yàn)報(bào)告的相關(guān)機(jī)構(gòu)或主要研究者出具相應(yīng)的補(bǔ)充文件。

九、其他

抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開發(fā)的，申請人在產(chǎn)品開發(fā)及申報(bào)過程中應(yīng)考慮同步進(jìn)行，監(jiān)管部門在產(chǎn)品審評過程應(yīng)考慮協(xié)同審評，努力做到藥物與相關(guān)伴隨診斷試劑協(xié)同審批上市。

（一）建議抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑在產(chǎn)品開發(fā)階段同步進(jìn)行，伴隨診斷試劑在同步開發(fā)臨床試驗(yàn)開展之前，可根據(jù)產(chǎn)品臨床應(yīng)用進(jìn)行設(shè)計(jì)開發(fā)或更新，以滿足抗腫瘤藥物伴隨診斷的用途，最終以定型的產(chǎn)品與藥物同步進(jìn)行臨床確認(rèn)。

（二）如抗腫瘤藥物按照《藥品注冊管理辦法》，納入突破性藥物治療程序或優(yōu)先審批程序，與該藥物共同開發(fā)的伴隨診斷試劑在產(chǎn)品注冊過程中可申請按照《醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序》進(jìn)行優(yōu)先審批。

（三）抗腫瘤藥物在上市后其適應(yīng)證發(fā)生涉及生物標(biāo)志物的變更后，相關(guān)伴隨診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)變更情況向醫(yī)療器械技術(shù)審評部門申請?jiān)摦a(chǎn)品預(yù)期用途的變更。

十、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。

合作單位：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。

十一、參考文獻(xiàn)：

1.《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號），2021年8月26日。

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4.《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》 （原國家食品藥品監(jiān)督管理局公告2012年第122號），2012年5月15日。

5.《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（國家藥監(jiān)局藥審中心通告2020年第61號），2020年12月31日。

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7.《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥監(jiān)局藥審中心通告2020年第47號），2020年12月2日。

8.《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局2018年第52號），2018年7月10號。

9.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局2018年第13號），2018年1月11號。

10.《基因組生物標(biāo)志物、藥物基因組學(xué)、遺傳藥理學(xué)、基因組數(shù)據(jù)和樣本編碼分類的定義》（ICH指南E15）

11.《藥物或生物技術(shù)產(chǎn)品開發(fā)相關(guān)的生物標(biāo)記物：資格認(rèn)定申請的背景資料、結(jié)構(gòu)和格式》（ICH指南E16）。

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13.《Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic 2Device with a Therapeutic Product，Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff》（美國食品藥品監(jiān)督管理局），2016年7月15日。

14.斯蒂芬奈德爾.抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn) [M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2020。

附件：

伴隨診斷試劑檢測結(jié)果數(shù)據(jù)匯總表