3.1.研究試驗(yàn)用藥物不符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)不符合要求，藥檢報(bào)告不合格；

　　3.2.給與受試者提供的藥物不及時(shí)，導(dǎo)致受試者藥物供應(yīng)不及時(shí)；

　　3.3.申辦方對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制及監(jiān)查不及時(shí)。

　　3.4.方案設(shè)計(jì)時(shí)不周全

　　3.4.1.納入/排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的不合理或不切實(shí)際；

　　3.4.2.方案設(shè)計(jì)與試驗(yàn)機(jī)構(gòu)具體情況不匹配，導(dǎo)致執(zhí)行力下降；

　　3.4.3.訪視、檢查時(shí)間窗設(shè)計(jì)的嚴(yán)格苛刻，受試者未按訪視窗流程進(jìn)行隨訪，漏做檢查項(xiàng)頻率較高，需要檢查方案設(shè)計(jì)是否合理；

　　方案偏離的特點(diǎn)

　　客觀性
　?。ㄓ捎谠囼?yàn)各方相互配合溝通以及試驗(yàn)條件的復(fù)雜多變，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及操作流程不符的情況，進(jìn)而引發(fā)不依從設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)方案執(zhí)行的情況，從而導(dǎo)致方案偏離。）

　　風(fēng)險(xiǎn)性
　?。ㄔ囼?yàn)各方參與者都承擔(dān)著相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。）

　　危害性
　?。ǚ桨钙x的危害性首先體現(xiàn)在對(duì)于參研各方利益損害。）

　　倫理正當(dāng)性
　?。ㄌ厥馇闆r下基于個(gè)體受試者的方案偏離可能具有倫理正當(dāng)性。）

　　方案偏離的級(jí)別

　　一般臨床試驗(yàn)種方案偏離的標(biāo)準(zhǔn)和分類(lèi)申辦方或者醫(yī)學(xué)部門(mén)在設(shè)計(jì)方案時(shí)制定方案偏離評(píng)估計(jì)劃（里面基本含有：如何識(shí)別方案偏離；方案偏離的分級(jí)和分類(lèi)；一般方案偏離升級(jí)到重要方案偏離的判斷標(biāo)準(zhǔn)；主要項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)成員在識(shí)別方案偏離中的職責(zé)。），從中可以更仔細(xì)具體了解到項(xiàng)目中對(duì)于不同情況的分類(lèi)和判斷，通過(guò)倫理等相關(guān)方判斷評(píng)估而定出級(jí)別。

　　輕微（一般）方案偏離(minor protocol deviations)

　　輕微PD 一般沒(méi)有重大方案偏離的 3 大屬性。這類(lèi)方案偏離未被歸類(lèi)為嚴(yán)重方案偏離，其不會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)從分析集中剔除。但如果同類(lèi)輕度方案偏離反復(fù)出現(xiàn)則可能被歸為嚴(yán)重方案偏離。

　　重要（重大）方案偏離( major protocol deviations)

　　重要PD具有如下的一個(gè)或多個(gè)屬性和特點(diǎn):
　　1、影響受試者安全與權(quán)益;
　　2、影響受試者繼續(xù)參加試驗(yàn)的意愿;
　　3、影響數(shù)據(jù)質(zhì)量與完整性。

　　重要PD還可以進(jìn)一步分類(lèi)以采取相應(yīng)的行動(dòng)，如需要在試驗(yàn)實(shí)施的早期加以檢查和糾正的 PD，需要在發(fā)生后立即向倫理委員會(huì)報(bào)告的 PD 等。這類(lèi)方案偏離可能會(huì)影響到受試者權(quán)益、安全性或療效分析數(shù)據(jù)的有效性。這將被記述在臨床研究報(bào)告中，生物統(tǒng)計(jì)師和項(xiàng)目醫(yī)學(xué)專(zhuān)員會(huì)考慮從符合方案人群或其他分析數(shù)據(jù)人群中剔除，而輕微的PD可以不在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告。

　　常見(jiàn)的方案偏離

　　1.訪視時(shí)間點(diǎn)、生物樣本采血時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)時(shí)間、服藥具體時(shí)間、餐后試驗(yàn)進(jìn)餐時(shí)間等超窗；

　　2.受試者合并用藥、禁用藥物/治療的使用情況；

　　3.招募受試者不足便納入排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者、受試者主動(dòng)要求退出；

　　4.未按照倫理批準(zhǔn)的相關(guān)研究文件執(zhí)行，導(dǎo)致必要的實(shí)驗(yàn)室檢查、診療方案未按照要求執(zhí)行；

　　5.研究者未按照具體的給藥方案執(zhí)行，導(dǎo)致受試者服藥情況不符合規(guī)定的時(shí)間，出現(xiàn)漏服或少服、多服、甚至服用超窗等情況；

　　6.未按照試驗(yàn)方案隨訪期時(shí)間窗進(jìn)行安全性隨訪，導(dǎo)致訪視超窗、失訪、拒絕參加訪視；

　　7.遞交倫理審查文件審批時(shí)間晚于實(shí)際使用時(shí)間，如受試者簽署的第一版本知情未未見(jiàn)倫理審批，已執(zhí)行相關(guān)版本的知情，或知情版本升級(jí)，未進(jìn)行倫理審批，受試者簽署升級(jí)版本的知情同意；

　　8.非重要數(shù)據(jù)點(diǎn)、觀察指標(biāo)或?qū)嶒?yàn)室數(shù)據(jù)缺失等。

　　科研不端行為

　　方案偏離和違背是非主觀偏離，因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)方案執(zhí)行過(guò)程中不順利或出現(xiàn)一些過(guò)失。但是，如果方案偏離是故意的，就稱(chēng)之為臨床試驗(yàn)的誤導(dǎo)( misconduct)或欺騙(fraud)。

　　科研不端行為( scientific misconduct) 是指在臨 床研究中故意偽造、篡改或刪除研究數(shù)據(jù)或記錄。偏離方案與科研不端行為的相同點(diǎn)在于兩者都有可能損害研究的科學(xué)有效性，區(qū)別在于科研不端行為不僅僅背離了方案，還違背了科學(xué)準(zhǔn)則和職業(yè)道德。偏離方案可能是研究人員的問(wèn)題，也可能是申辦者或 受試者等其他方面的因素所致，而科研不端行為的責(zé)任主體是實(shí)施不端行為本人。大多數(shù)情況下偏離方案是可諒解的，但科研不端行為是絕不可接受的。

　　例14.4.1 Poisson( NSABP)案例

　　1991年5月在加拿大魁北克省蒙特利爾大學(xué)L' Hopital Saint-Luc醫(yī)院，參與國(guó)家乳腺與腸道外科輔助治疔研究項(xiàng)目( NSABP)的一名研究者 Roger Poisson醫(yī)生被發(fā)現(xiàn)偽造數(shù)據(jù)或篡改數(shù)據(jù)。Poisson醫(yī)生參加了22項(xiàng) NSABP試驗(yàn)，總共招募了1500名患者，對(duì)99名合格患者共偽造或篡改了115項(xiàng)數(shù)據(jù)，如偽造雌激素受體值和更改手術(shù)及活檢日期。雖然這不端行為只是改變了入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的日期變化以加快研究受試者入組速度，并沒(méi)有偽造或篡改試驗(yàn)結(jié)果，但 Poisson醫(yī)生還是被美國(guó)FDA指控為學(xué)術(shù)誤導(dǎo)，并且終生喪失了作為一名臨床研究者為任何受試藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)的資格。

　　例14.4.2 Demiroglu案例

　　另一案例是欺詐和偽造證據(jù)的文章，內(nèi)容是關(guān)于干擾素治療白塞病的有效性，發(fā)表在Lancet，作者是 Demiroglu等(2000年)。文章發(fā)表后，馬上有幾個(gè)作者分別給 Lancet的編輯 Robert Horton博士寫(xiě)信，指出他們根本沒(méi)有參與研究并且沒(méi)有簽署任何著作協(xié)議，Hor-ton博土隨后要求土耳其 Hacettepe大學(xué)醫(yī)學(xué)院的校長(zhǎng)調(diào)查該案件。調(diào)查發(fā)現(xiàn)：① 著作協(xié)議上的簽名是偽造的；② 沒(méi)有獲得倫理委員會(huì)的同意；③ 患者在所謂的試驗(yàn)中沒(méi)有簽署知情同意書(shū)；④ 一些數(shù)據(jù)是虛構(gòu)和偽造的。Lancet( Horto，2000年)在文章發(fā)表8個(gè)月之后撤銷(xiāo)了該文章。

　　方案偏離的記錄與報(bào)告

　　一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中沒(méi)有任何的偏離方案的情況是很少見(jiàn)的。既然偏離方案是難以避免的，發(fā)生了偏離方案后的記錄與報(bào)告就至關(guān)重要。

　　1、研究者或研究者委派的人，應(yīng)記錄和解釋發(fā)生的任何偏離方案的情況。研究者為了立即消除對(duì)受試者的傷害，可能在沒(méi)有事先得到倫理委員會(huì)同意前有偏離方案的行為。研究者應(yīng)盡早地將已發(fā)生的偏離方案的行為，其原因和修正方案的提議( 如適用) 報(bào)告給 如下方面:報(bào)倫理委員會(huì)審查，取得同意；報(bào)申辦者同意;報(bào)政府藥品監(jiān)管部門(mén) ( 如有要求) 。—ICH

　　2、如果通過(guò)監(jiān)查和/或稽查發(fā)現(xiàn)研究者/研究機(jī)構(gòu)有重大的和/或持續(xù)的不依從行為，申辦者應(yīng)中止研究者/研究機(jī)構(gòu)參與試驗(yàn)，并向政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告。——ICH

　　有些國(guó)家或地區(qū)的藥品監(jiān)管部門(mén)要求向其定期報(bào)告偏離方案的情況，有些沒(méi)有明確的規(guī)定，但大多數(shù)國(guó)家都認(rèn)同 ICH 規(guī)定的在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告偏離方案的情況。ICH E3《臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容》中規(guī)定:

　　1、 應(yīng)列出所有與納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、方案實(shí)施、患者管理或評(píng)價(jià)有關(guān)的重要的方案偏離。

　　2、在總結(jié)報(bào)告中，方案偏離應(yīng)適當(dāng)?shù)匕粗行暮皖?lèi)型歸納，如:不符合納入標(biāo)準(zhǔn)但進(jìn)入試驗(yàn)，符合退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)但未退出，接受了錯(cuò)誤的治療或劑量，合并用藥中有禁止服用的藥物。

　　3、應(yīng)在總結(jié)報(bào)告附件 16.2.2中列出有偏離方案情況的受試者，如為多中心研究，應(yīng)按中心分類(lèi)。

　　ICHE9《臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)原則》中規(guī)定:對(duì)于重要的偏離方案情況，最好要明確發(fā)生的時(shí)間，原因及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。嚴(yán)重偏離方案情況，缺失值及其他問(wèn)題的發(fā)生頻率和類(lèi)型應(yīng)在研究總結(jié)報(bào)告中描述，并說(shuō)明對(duì)研究結(jié)果潛在的影響.

　　根據(jù)我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》，倫理委員會(huì)應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說(shuō)明。向倫理委員會(huì)報(bào)告 PD，一般為定期報(bào)告，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重偏離方案時(shí)才要求立即報(bào)告。此外，不同倫理委員會(huì)的要求會(huì)有所差別，如有的倫理委員會(huì)要求報(bào)告本機(jī)構(gòu)發(fā)生的所有偏離方案的情況，也有許多倫理委員會(huì)僅要求報(bào)告影響受試者的健康和權(quán)益或影響研究的科學(xué)有效性的偏離方案情況。

　　A與C之間工作

　　CRC：

　　1、協(xié)助研究者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，及時(shí)發(fā)現(xiàn)方案偏離

　　（研究者要書(shū)面記錄方案偏離的全過(guò)程，并根據(jù)發(fā)生偏離得情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括該偏離對(duì)受試者的安全與權(quán)益的是否有影響和影響成都、受試者是否可以繼續(xù)試驗(yàn)或者退出試驗(yàn)。這個(gè)方案偏離對(duì)后續(xù)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集和評(píng)價(jià)是否又影響。也同時(shí)配合中心方案方案偏離上報(bào)的SOP進(jìn)行報(bào)告。）

　　2、協(xié)助研究者、CRA完成方案偏離文件等相關(guān)工作

　?。ㄑ芯吭趫?bào)告方案偏離時(shí)，CRC可以留意時(shí)候足夠詳細(xì)，例如具體體現(xiàn)出方案偏離的真實(shí)，方案偏離的過(guò)程和處理措施，并對(duì)于受試者安全和權(quán)益的影響是否真實(shí)。這樣有助于我們協(xié)助遞交倫理委員會(huì)。）

　　3、協(xié)助遞交和回收對(duì)應(yīng)報(bào)告表和回收對(duì)應(yīng)反饋

　?。C(jī)構(gòu)和倫理一般將一般的方案偏離定期匯報(bào)和審閱，不會(huì)額外采取措施（除非級(jí)別上升））

　?。▏?yán)重的方案偏離應(yīng)該及時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)，倫理委員會(huì)會(huì)按需進(jìn)行審查）

　　4、保存好方案偏離報(bào)告表（研究者文件夾）

　　CRA：

　　1、及時(shí)獲知方案偏離以及相關(guān)信息，采取收集整理上報(bào)等措施。

　　2、及時(shí)完成“方案偏離報(bào)告表”，正式方式上報(bào)PM審核并討論對(duì)應(yīng)措施

　　3、相關(guān)方團(tuán)隊(duì)與研究者溝通確認(rèn)對(duì)應(yīng)方案后，根據(jù)各中心倫理要求填寫(xiě)相應(yīng)的“方案偏離/方案違背報(bào)告表“

　　4、經(jīng)由相關(guān)方審查確定后“方案偏離/方案違背報(bào)告表”，及時(shí)遞交給倫理委員會(huì)，并跟蹤對(duì)應(yīng)反饋和處理方式

　?。ㄗ⒁馑袡z出的PD應(yīng)該被記錄在PD報(bào)告中，詳細(xì)記錄發(fā)現(xiàn)的時(shí)間、事件發(fā)生的時(shí)間及過(guò)程、原因及相應(yīng)的處理措施。對(duì)于嚴(yán)重的PD應(yīng)該報(bào)告給藥監(jiān)局和倫理委員會(huì)，所以在計(jì)劃書(shū)中應(yīng)該就有關(guān)PD給藥監(jiān)局和倫理委員會(huì)的報(bào)告流程加以詳細(xì)描述。）

　　（方案偏離的處理計(jì)劃中還需對(duì)盲態(tài)研究的PD管理進(jìn)行詳細(xì)描述。當(dāng)項(xiàng)目有非盲態(tài)團(tuán)隊(duì)時(shí)，盲態(tài)和非盲態(tài)的PD清單應(yīng)該分別被產(chǎn)生保存，而非盲態(tài)清單不應(yīng)該和盲態(tài)清單在一起被送給所有項(xiàng)目組成員審核，由非盲態(tài)組人員專(zhuān)門(mén)審核PD的非盲態(tài)清單。）

　　5、根據(jù)中心對(duì)應(yīng)的反饋進(jìn)行后續(xù)的跟進(jìn)

　　輕微方案偏離可在獲知后一周內(nèi)完成倫理委員會(huì)遞交工作，方案違背則需在獲知后3個(gè)工作日內(nèi)完成倫理委員會(huì)遞交工作

　　方案偏離的預(yù)防

　　1、 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)

　　研究者應(yīng)在試驗(yàn)前評(píng)估方案在本機(jī)構(gòu)的可操作性，并和申辦者充分討論方案的具體內(nèi)容。方案內(nèi)容使用清晰專(zhuān)業(yè)的語(yǔ)言描述，使可能發(fā)生的方案偏離能被簡(jiǎn)單、清楚地發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)。

　　2、 建立方案偏離的管理制度和SOP

　　申辦者應(yīng)預(yù)先設(shè)定方案偏離的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，并在數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定和揭盲之前完成分類(lèi)。研究者要及時(shí)報(bào)告方案偏離，并與申辦者一起分析方案偏離發(fā)生的原因，以定期分類(lèi)匯總，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題趨勢(shì)，監(jiān)督改進(jìn)。必要時(shí)可在試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行方案修訂。

　　3、 強(qiáng)化臨床試驗(yàn)相關(guān)人員培訓(xùn)（包括研究團(tuán)隊(duì)、監(jiān)查員和受試者），保證試驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)格遵循法規(guī)和方案要求

　?。?）多數(shù)方案偏離發(fā)生在試驗(yàn)開(kāi)始階段，主要原因是研究團(tuán)隊(duì)對(duì)方案的理解不足，因此申辦者在每個(gè)研究中心的啟動(dòng)會(huì)/研究者會(huì)上都要加強(qiáng)方案的培訓(xùn)，及時(shí)答疑。研究者在臨床試驗(yàn)期間確保所有參加試驗(yàn)的人員充分了解試驗(yàn)方案及試驗(yàn)用藥品，明確各自在試驗(yàn)中的職責(zé)。

　?。?）監(jiān)查員需熟悉臨床試驗(yàn)方案以及項(xiàng)目中關(guān)于方案偏離的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和處理程序，并向各中心分享方案偏離的案例，避免類(lèi)似情況再次發(fā)生。

　?。?）受試者的知情同意過(guò)程是保障其依從性的關(guān)鍵，研究者應(yīng)該從簽署知情同意書(shū)開(kāi)始，就對(duì)受試者詳細(xì)解釋方案要求，并在研究護(hù)士或者CRC的協(xié)助下加強(qiáng)對(duì)受試者服藥和訪視要求的宣教，提高受試者的依從性。

　　4、 有效利用信息化手段，建立質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)體系

　　研究過(guò)程中通過(guò)EDC、CTMS等信息化、智能化工具對(duì)研究數(shù)據(jù)和文件進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，來(lái)確認(rèn)方案的依從性和GCP監(jiān)管要求。使用風(fēng)險(xiǎn)管理和信息監(jiān)測(cè)輔助手段，實(shí)時(shí)審查、監(jiān)測(cè)和跟蹤關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)和方案偏離，努力將方案偏離的發(fā)生和影響面最小化。

　　美國(guó)FDA每年大約要對(duì)1050個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行視察。這些視察中，包括約700個(gè)研究者、250個(gè)IRB和100個(gè)研究機(jī)構(gòu)( Steinbock，2002a)。表14.4.1列出了視察中所發(fā)現(xiàn)的最常見(jiàn)缺陷。其中之一是方案偏離，據(jù)Lisook(1990)報(bào)告，發(fā)生的情形在1977-1990年期間所進(jìn)行的視察中占26%。這一情形在目前的試驗(yàn)中沒(méi)有得到改進(jìn)。Woollen(2000b)報(bào)告，1999年所視察的試驗(yàn)方案偏離發(fā)生率為27%。因此，臨床試驗(yàn)的實(shí)施和操作過(guò)程中出現(xiàn)方案偏離是一個(gè)共同的問(wèn)題，20世紀(jì)后25年中被視察的試驗(yàn)偏離率大約為25%。

　　必須承認(rèn)，偏離方案在臨床試驗(yàn)中是難以避免的。這就意味著政府藥品監(jiān)管部門(mén)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的方案的執(zhí)行存在不同程度的偏差。申辦者和研究者應(yīng)牢記很多時(shí)候偏離方案很可能導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)的失敗。如果同一偏離方案的行為反復(fù)出現(xiàn)，是對(duì)GCP 的漠視，并可能潛在影響受試者的安全和權(quán)益， 還可能破壞研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和研究的重現(xiàn)性。同一偏離方案的情況經(jīng)常、反復(fù)地出現(xiàn)是不可接受的。

　　部分參考文獻(xiàn)：
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　　《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》
　　《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2020）
　　《臨床試驗(yàn)中偏離方案的管理》——中國(guó)新藥雜志,卜擎燕,謝立群,熊寧寧.2012,21(1 8):2121-2125.
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　　《臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容》——ICH E3
　　作者：A與C之間