方案偏離&方案違背

方案偏離（Protocoldeviation，PD）
　　在研究者控制下的、未經(jīng)IRB批準(zhǔn)的研究方案的試驗(yàn)設(shè)計(jì)或程序的任何變化、分歧或者背離。

方案違背（Protocolviolation，PV）
　　方案違背是違反IRB批準(zhǔn)的方案，它可影響到受試者的權(quán)益、安全性和獲益，或研究數(shù)據(jù)的完整性、精確性和可靠性。

二者又存在什么樣的關(guān)系呢？

在實(shí)踐中，我們通常將輕微的方案偏離稱之為方案偏離，即受試者尚無(wú)實(shí)質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)，且不影響到試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)估。而嚴(yán)重的方案偏離，則稱之為方案違背。方案違背是方案偏離的一種，PV比PD嚴(yán)重，就像SAE和AE一樣的關(guān)系。PV一般需要在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告，而輕微的PD可以不在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告。

通過(guò)判斷有沒(méi)有嚴(yán)重影響到受試者權(quán)益、安全、獲益、或研究數(shù)據(jù)完整性、精確性、可靠性程度來(lái)確定方案偏離是否屬于方案違背。

1、在實(shí)際操作中常見的方案偏離

（1）訪視/觀察/檢查在時(shí)間窗外，但不影響受試者按方案繼續(xù)使用研究藥物，或不影響對(duì)主要療效和關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)評(píng)價(jià)的有效性。

（2）方案規(guī)定觀察的數(shù)據(jù)點(diǎn)或?qū)嶒?yàn)室參數(shù)缺失而導(dǎo)致數(shù)據(jù)的缺失，但不影響主要療效或關(guān)鍵的次要療效或安全性指標(biāo)結(jié)果。如方案中規(guī)定收集的指標(biāo)沒(méi)有設(shè)計(jì)在病例報(bào)告表中，某研究機(jī)構(gòu)不具備某實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢查條件等。

（3）觀察/評(píng)價(jià)不全，但不影響主要或次要關(guān)鍵療效或安全結(jié)果，如在非高血壓的臨床試驗(yàn)中，忘記測(cè)量血壓。

總結(jié)，常見方案偏離可歸類為7項(xiàng)：

1）不符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；2）知情同意簽署不規(guī)范；3）觀察/評(píng)價(jià)記錄不全；4）藥物管理存在疏漏；5）不良事件及合并用藥不當(dāng)；6）檢查漏項(xiàng)/超窗；7）其他。

2、以下情況不屬于PD

（1）因?yàn)樘崆爸兄乖囼?yàn)（患者撤銷同意，或因其他原因決定中止患者參加試驗(yàn)），中止后的檢查未做。

（2）由于不良事件而中止研究藥物。

（3）按照方案規(guī)定，因?yàn)椴涣际录鴷和Ｑ芯坑盟?，隨后又重新開始服藥。

3、在實(shí)際操作中常見的方案違背

因受試者依從性、研究者操作、方案設(shè)計(jì)缺陷、社會(huì)公共事件或節(jié)日、不可抗力等，均可能導(dǎo)致方案違背。

Ⅰ.有傷害到受試者的實(shí)質(zhì)性的風(fēng)險(xiǎn)

（1）受試者接受了不正確的治療或劑量，達(dá)到了影響受試者安全或統(tǒng)計(jì)分析的程度。包括：①明顯的不依從研究藥物劑量要求，包括方案規(guī)定的劑量水平和服藥時(shí)間和/或漏服研究藥物。②方案規(guī)定符合某些標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要暫停用藥，患者符合了暫停用藥標(biāo)準(zhǔn)卻在繼續(xù)服藥。③服錯(cuò)藥物，如隨機(jī)化或配藥環(huán)節(jié)出錯(cuò)，患者得到錯(cuò)誤的（研究或?qū)φ眨┲委?。④超劑量用藥影響了受試者的安全或統(tǒng)計(jì)分析。

（2）方案規(guī)定要暫停用藥的情況下，患者仍在繼續(xù)用藥，和/或暫停用藥后，方案規(guī)定的重新開始服藥的標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)到時(shí)就讓患者又開始用藥。

（3）在試驗(yàn)過(guò)程中，受試者發(fā)生了符合中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的情況或達(dá)到了退出標(biāo)準(zhǔn)而沒(méi)被退出試驗(yàn)。

（4）受試者服用了方案規(guī)定的“禁止的合并用藥”。

Ⅱ.方案偏離影響到試驗(yàn)收集數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性

重大方案違背

（1）沒(méi)有符合入、排選標(biāo)準(zhǔn)而被納入試驗(yàn)。

（2）不遵循方案操作規(guī)程而錯(cuò)誤治療受試者。

（3）沒(méi)有得到IRB批準(zhǔn)改變方案。

（4）未能按照方案要求進(jìn)行安全性指標(biāo)、主要療效指標(biāo)或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)的檢查。

例如：①在方案規(guī)定的時(shí)間窗外做上述的檢查，導(dǎo)致了不能按方案繼續(xù)用藥，主要或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)變得不適宜進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析。②不符合方案對(duì)檢查操作的具體要求，如方案測(cè)量血壓是在休息10min后右臂測(cè)量，患者沒(méi)有休息到10min或左臂測(cè)量。③沒(méi)做安全性指標(biāo)的檢查，使患者面臨安全風(fēng)險(xiǎn)，如在服用有潛在心臟風(fēng)險(xiǎn)的研究藥物未做心電圖，在有潛在肝損害風(fēng)險(xiǎn)的研究藥物的試驗(yàn)中，沒(méi)有監(jiān)測(cè)肝功能等。

（5）丟失樣本或數(shù)據(jù)。

以下內(nèi)容根據(jù)嚴(yán)重程度評(píng)估輕重PD

Ⅲ.方案偏高屬于違反受試者保護(hù)法律，管理法規(guī)及相關(guān)政策或?qū)儆谘芯空卟糠值牟僮?/h4>

（1）開始了試驗(yàn)相關(guān)流程才簽知情同意書。

（2）偽造研究和藥物記錄。

（3）沒(méi)有相應(yīng)的專業(yè)資質(zhì)和授權(quán)但做了相關(guān)的檢查或操作流程。

Ⅳ.涉及嚴(yán)重或不服從當(dāng)?shù)卣驒C(jī)構(gòu)的受試者保護(hù)管理法規(guī)或規(guī)程

（1）專業(yè)許可證或證書過(guò)期而繼續(xù)工作。

（2）重復(fù)輕微的方案偏離。

（3）獲取知情同意的過(guò)程不適當(dāng)，如由非授權(quán)的研究人員取得知情同意。知情同意版本更新后沒(méi)有再次獲得患者的知情同意或再次獲得知情同意的時(shí)間嚴(yán)重滯后。知情同意書填寫/簽署不規(guī)范（如簽名/日期不全，對(duì)提問(wèn)回答的勾選不是由受試者本人完成的，簽署不真實(shí)的日期等）,有證據(jù)表明獲得的同意不符合完全告知，充分理解，自主選擇的原則。

涉及受試者安全的事件都是重大方案違背

（1）試驗(yàn)藥物管理不當(dāng)，如藥物的運(yùn)輸、接收、分發(fā)、使用/計(jì)數(shù)沒(méi)有記錄；過(guò)期藥物仍發(fā)給患者服用；把研究藥物給非合格的受試者服用；不具備相應(yīng)資格的人員開試驗(yàn)藥處方給受試者；研究藥物存儲(chǔ)不安全等。

（2）不遵循嚴(yán)重不良事件報(bào)告的規(guī)定，如不良事件達(dá)到嚴(yán)重的等級(jí)卻未按嚴(yán)重不良事件報(bào)告；沒(méi)有在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)向有關(guān)方面報(bào)告；研究者經(jīng)常不對(duì)嚴(yán)重不良事件與研究藥物的因果關(guān)系做出判斷。

V.涉及違法倫理原則

（1）違反保密。

（2）不足或不合適的知情同意流程。

總結(jié)，已知的方案違背類型：

1）知情同意、2）入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、3）試驗(yàn)操作流程、4）不良反應(yīng)/嚴(yán)重不良反應(yīng)、5）隨機(jī)、6）訪視窗、7）用藥依從性、8）合并用藥、9）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、10）終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)、11）受試者退出、12）安全性監(jiān)管、13）研究資質(zhì)證書、14）原始文件、15）法規(guī)/倫理批準(zhǔn)、16）行政管理、17）重復(fù)違背、18）其他。

結(jié)合GCP，談?wù)勱P(guān)于方案偏離和方案違背的記錄和上報(bào)要求？比如說(shuō)，在發(fā)生PV和PD時(shí)，哪種應(yīng)立即上報(bào)？

偏離方案的記錄與報(bào)告

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（2020年更新）》和ICHGCP等均規(guī)定了倫理委員需明確要求研究者及時(shí)報(bào)告試驗(yàn)方案的偏離，且要求研究者或者其他指定的研究人員應(yīng)當(dāng)對(duì)偏離試驗(yàn)方案予以記錄和解釋。

根據(jù)我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》，倫理委員會(huì)應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說(shuō)明。向倫理委員會(huì)報(bào)告PD，一般為定期報(bào)告，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重偏離方案時(shí)才要求立即報(bào)告。

監(jiān)查員在監(jiān)查時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)偏離方案時(shí)應(yīng)做好記錄。針對(duì)違反方案填寫“違反方案記錄表"，詳細(xì)記錄發(fā)現(xiàn)的時(shí)間、事件發(fā)生的時(shí)間及過(guò)程、原因及相應(yīng)的處理措施，并通報(bào)倫理委員會(huì)及申辦者?！斑`反方案記錄表"由研究者或監(jiān)查員填寫，并用郵件形式發(fā)給項(xiàng)目經(jīng)理審查，提出建議，并由申辦者批準(zhǔn)該受試者是否能進(jìn)行試驗(yàn)。

應(yīng)認(rèn)真而慎重對(duì)待每個(gè)方案的事件，而且一旦在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)，就即時(shí)進(jìn)行通報(bào)，從而使違反方案第一時(shí)間即得到糾正：①受試者該退出試驗(yàn)，就退出試驗(yàn)，不至于對(duì)受試者造成損害，從而保障受試者的權(quán)益；②其次，對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量而言，避免問(wèn)題擴(kuò)大化，出現(xiàn)大量違反方案的情況，避免對(duì)整個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)造成大范圍的影響；③使研究者重新審視違反方案的事件，從而引起重視，避免類似情況再次發(fā)生。

總結(jié)，1.定期倫理上報(bào)PD，嚴(yán)重偏離達(dá)到方案違背程度需立即上報(bào)倫理；2.一般偏離CRA監(jiān)查做好記錄，CRC自查發(fā)現(xiàn)時(shí)也隨時(shí)告知并記錄提醒CRA。

方案偏離定期或者及時(shí)上報(bào)倫理的目的

（1）及時(shí)糾正，避免或防止發(fā)生嚴(yán)重違反方案，保障受試者安全性；

（2）倫理起到一定的督促作用，各方角色重新審視違反事件，從而保障受試者的安全與權(quán)益；

（3）保障試驗(yàn)的整體試驗(yàn)質(zhì)量。

在試驗(yàn)中做哪些準(zhǔn)備可以避免方案偏離？比如：篩選前、篩選期、隨機(jī)取藥、藥物管理、血樣管理、文件管理、EDC管理幾個(gè)角度注意。

（1）篩選前
　　核對(duì)好批件上方案和知情同意書版本號(hào)；
　　查看授權(quán)表、熟悉方案和中心流程；
　　試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存條件合規(guī)、設(shè)備物資齊全并可以正常使用。

（2）篩選期
　　錯(cuò)誤或者無(wú)效的知情
　　收集AE（不良反應(yīng)）&CM（合并用藥）不完整
　　漏做或者錯(cuò)誤的檢查項(xiàng)目（包括沒(méi)按照要求做檢查（時(shí)間&部位））
　　沒(méi)有合理安排好檢查順序，患者多采集一次血或多做一項(xiàng)檢查
　　參考方案中篩選期檢查流程，圖字結(jié)合，不確定部分和項(xiàng)目組確認(rèn)

（3）隨機(jī)發(fā)藥
　　對(duì)入排重視度不夠
　　隨機(jī)分層因素不理解，和研究者口頭確認(rèn)信息
　　隨機(jī)前后檢查順序方案中不確定
　　涉及入排核對(duì)表,發(fā)給申辦方，沒(méi)有收到申辦方明確回復(fù)后就隨機(jī)
　　隨機(jī)前病史還沒(méi)有收集完整
　　隨機(jī)前沒(méi)有核對(duì)his系統(tǒng)
　　未和研究者多次確定IWRS/EDC中隨機(jī)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性
　　涉及藥物劑量計(jì)算公式,直接輸入信息,不檢查準(zhǔn)確性（數(shù)據(jù)/指標(biāo)計(jì)算公式）
　　女性患者妊娠檢查未做就隨機(jī)
　　未完全確定入排是否合格就通知患者隨機(jī)訪視

（4）藥物管理
　　沒(méi)有先查看運(yùn)輸溫度記錄,先收藥
　　藥物接收未完整核對(duì)藥物編號(hào)
　　冰箱、溫度計(jì)沒(méi)測(cè)試直接投入使用
　　沒(méi)有斷電應(yīng)急措施
　　不熟悉中心藥物管理流程
　　每次取藥前都不核對(duì)溫度記錄
　　取藥發(fā)藥的沒(méi)有雙核對(duì).核對(duì)信息不完整
　　發(fā)現(xiàn)藥物超溫，未及時(shí)處理或處理不當(dāng)
　　冰箱溫度計(jì)處理不當(dāng),出現(xiàn)故障或記錄缺失
　　回收藥物非常溫運(yùn)輸?shù)?，常溫運(yùn)輸了
　　藥物表格不及時(shí)填寫，寫回憶錄,出現(xiàn)很多邏輯錯(cuò)誤

（5）血樣管理
　　沒(méi)有按照方案要求，給患者多或少采集一管血
　　出現(xiàn)溶血，直接郵寄
　　沒(méi)有按照處理手冊(cè)處理（結(jié)果不準(zhǔn)確或檢測(cè)不出來(lái)）
　　冷凍和常溫血樣郵寄反了，backup和primary血樣郵寄反了等
　　用了過(guò)期的采血試劑盒
　　多個(gè)患者血樣處理,裝袋混淆
　　血樣郵寄快遞單未保存
　　沒(méi)有及時(shí)更新血樣采集處理記錄表

（6）文件、物資管理
　　科室本身設(shè)備,校準(zhǔn)證書/合格證過(guò)期,但已使用盲態(tài)和非盲物資管理末分開
　　首次篩選前，沒(méi)有按照說(shuō)明書測(cè)試儀器，當(dāng)天使用過(guò)程中出現(xiàn)故障
　　原始文件丟失
　　不熟悉原始文件定義

（7）EDC管理
　　沒(méi)有完全按照原始數(shù)據(jù)錄入EDC
　　EDC修正后,原始數(shù)據(jù)沒(méi)有修改
　　AE&CM記錄不完整、不準(zhǔn)確

常見的糾正或預(yù)防措施

（1）經(jīng)與PI、PM和MA等溝通無(wú)需進(jìn)一步處理；

（2）組織研究者（或/及CRC）、CRA進(jìn)行再培訓(xùn)；

（3）研究者應(yīng)加強(qiáng)受試者的觀察隨訪；

（4）研究者應(yīng)加強(qiáng)受試者教育；

（5）修正研究方案；

（6）修正知情同意書；

（7）修正項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）質(zhì)量管理方法；

（8）穩(wěn)定研究隊(duì)伍，完善交接制度。

總結(jié)

PD和PV的區(qū)別是嚴(yán)重程度或是否影響受試者的權(quán)益，安全性和權(quán)益，或研究數(shù)據(jù)的完整性，精確性和可靠性。

方案違背病例會(huì)嚴(yán)重影響完全符合方案集（PPS）的病例數(shù)，當(dāng)偏離方案數(shù)據(jù)較多時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致研究的失敗。所以PD相關(guān)質(zhì)量控制應(yīng)在試驗(yàn)早期設(shè)計(jì)和執(zhí)行。臨床試驗(yàn)流程更新周期短，各種各樣的新情況都會(huì)陸續(xù)出現(xiàn)，我們要記住定義和區(qū)分的原則，獨(dú)立思考的原則很重要。

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